CN108658929B - 一种高纯度2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法 - Google Patents

一种高纯度2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高纯度2‑（4‑氟苯基）噻吩的制备方法，所述方法为：格氏试剂4‑氟苯基溴化镁在催化剂1,2‑双（二苯基膦）乙烷氯化镍的作用下与2‑溴噻吩进行kumada偶联反应制得高纯度2‑（4‑氟苯基）噻吩。本发明的优点在于调整催化剂DPPE.NICl2的粒度和外观形态，特定粒径范围下的DPPE.NICl2具备更优的催化效果，使催化剂的使用量大大减少，且反应效率得到适当提高，产物中镍残留也得到了很好地控制；同时对体系中的2,2’‑联二噻吩杂质进行很好地抑制。大大的提高产品的质量，同时降低了成本。更适合工业化规模生产。

Description

一种高纯度2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种高纯度2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法。
背景技术
坎格列净是第一个被FDA批准的SGLT-2抑制药物，能通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，用于治疗成人2型糖尿病，具有广阔的前景。除了良好的血糖控制，坎格列净的减肥作用更显著，而于格列美脲相比，坎格列净引发的低血糖事件远少得多。
2-(4-氟苯基)噻吩是坎格列净中的重要中间体，因此研究其适合工业化生产的制备方法具有重要意义。
文献报道其合成路线，主要有两种：
(一)Suzuki偶联反应：
Figure BDA0001709023030000011
主要文献有：WO2012019496、Chemical Communications,(47),6318-6320；2008、WO2002026706等。在零价钯碳配合物催化下，芳基硼酸于氯、溴、碘代芳烃发生交叉偶联。该过程中使用的原料对氟苯硼酸和催化剂零价钯碳配合物价格昂贵，对氟苯硼酸主要有两条合成路线，第一：在零下60摄氏度的条件下，对氟溴苯在叔丁基锂的作用下反应生成对氟苯硼酸，该过程中的叔丁基锂较危险，大大的增加了生产的危险性和难度；第二：对氟溴苯做成格氏试剂，于三甲氧基硼烷反应，生成对氟苯硼酸，该过程经过两步，增加了后处理的难度，过程繁琐，同时大大增加了生产成本。
(二)Kumada偶联反应：
Figure BDA0001709023030000012
主要文献有：WO2010043682、Organic Letters,14(24),6186-6189；2012、原料对氟溴苯在镁屑的作用下制备成格氏试剂，与2-溴噻吩在镍或钯配合物的催化下，发生偶联反应。该过程中使用的镍催化剂相对经济，但在用量上加大，间接的增加了成本，且合成过程中易产生杂质2,2'-联二噻吩，会导致产品颜色变深。
发明专利申请201610223793.2公开了一种合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法，其包括以下步骤：1)4-氟苯硼酸的制备：将作为物料1的4-氟苯基溴化镁溶液和作为物料2的硼酸酯溶液分别预保温至反应温度后进行混合反应，之后再进行淬灭和后处理得到4-氟苯硼酸；2)2-(4-氟苯基)噻吩的制备：将4-氟苯硼酸和2-溴噻吩、Pd催化剂加入有机溶剂中溶解，得到物料3，将物料3和作为物料4的无机碱水溶液分别进行预保温至反应温度后混合反应，然后进行后处理得到2-(4-氟苯基)噻吩。其中就是以钯为催化剂，即存在上述指出的问题。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供高纯度2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，该方法绿色环保、大大降低生产成本、提高安全性和适用于大规模工业生产。
本发明提供了如下的技术方案：
一种高纯度2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，所述方法为：格氏试剂4-氟苯基溴化镁在催化剂1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍的作用下与2-溴噻吩进行kumada偶联反应制得高纯度2-(4-氟苯基)噻吩。
上述方案中优选的是，所述1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍的粒径为10～200μm。
上述任一方案中优选的是，所述催化剂的摩尔用量与2-溴噻吩的摩尔用量之比为0.0001～0.1:1。
上述任一方案中优选的是，所述反应温度为20～80℃。
上述任一方案中优选的是，所述4-氟苯基溴化镁的制备方法为:对氟溴苯在有机溶剂中与镁屑作用生成格氏试剂4-氟苯基溴化镁。
上述任一方案中优选的是，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和二甲苯中的一种或几种。
上述任一方案中优选的是，所述对氟溴苯和2-溴噻吩的投料物质的量比为1:1。
上述任一方案中优选的是，所述的反应温度为20～80℃。
上述任一方案中优选的是，所有反应时间为2～8h。
与现有技术相比，本发明以粉碎后特定粒径的1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍(DPPE.NICl2)来催化Kumada偶联反应，制备高纯度2-(4-氟苯基)噻吩。其优点在于调整催化剂DPPE.NICl2的粒度和外观形态，特定粒径下的DPPE.NICl2具备更优的催化效果，使催化剂的使用量大大减少，且反应效率得到适当提高，镍残留也得到了很好地控制；同时对体系中的2,2’-联二噻吩杂质进行很好地抑制；反应收率可达90％以上，HPLC纯度大于99％，2,2'-联二噻吩杂质小于0.2％。大大的提高产品的质量，同时降低了成本。更适合工业化规模生产。
附图说明
图1是本发明一种高纯度2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法中催化剂磨粉后测试粒径分布图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明的技术特征，下面结合具体实施例对本发明进行详细地阐述。实施例只对本发明具有示例性的作用，而不具有任何限制性的作用，本领域的技术人员在本发明的基础上做出的任何非实质性的修改，都应属于本发明的保护范围。
本发明中的催化剂优选采用晨雕机械的CF-630B超细粉碎机粉碎催化剂DPPE.NICl2，磨粉后测试粒径分布，按不同粒径过筛后使用。
实施例1
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(0.48g,0.0009mol)(磨粉后未过筛，粒径0-250μm)，控温20-25℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：70.6g，反应收率86.8％，HPLC纯度99.1％。
实施例2
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(0.48g,0.0009mol)(磨粉后在120目和260目筛网之间，粒径57-125μm)，控温20-25℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：74.2g，反应收率91.3％，HPLC纯度99.5％。
实施例3
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(0.48g,0.0009mol)(磨粉后在60目和120目筛网之间，粒径125-250μm)，控温20-25℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：70.6g，反应收率86.8％，HPLC纯度99.0％。
实施例4
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(0.48g,0.0009mol)(磨粉后过260目筛网，粒径0-57μm)，控温20-25℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：72.5g，反应收率87.5％，HPLC纯度99.3％。
表1实施例1-4中催化剂粒径不同，制备的2-(4-氟苯基)噻吩的情况对比
Figure BDA0001709023030000051
实施例5
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.057mol)、溶剂四氢呋喃(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(0.48g,0.0009mol)(粒径57-125μm)，控温50-55℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：70.8g，反应收率87.1％，HPLC纯度99.2％。
实施例6
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(0.48g,0.0009mol)(粒径57-125μm)，控温75-80℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：69.2g，反应收率85.1％，HPLC纯度99.0％。
表2实施例2,5,6中温度不同，制备的2-(4-氟苯基)噻吩的情况对比
Figure BDA0001709023030000061
实施例7
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(2.42g,0.045mol)(粒径57-125μm)，控温20-25℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：74.1g，反应收率91.1％，HPLC纯度99.4％。
实施例8
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(0.05g,0.00009mol)(粒径57-125μm)，控温20-25℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：70.2g，反应收率86.3％，HPLC纯度99.1％。
表3实施例2,7,8中催化剂的摩尔用量与的2-溴噻吩摩尔用量之比不同，制备的2-(4-氟苯基)噻吩的情况对比
Figure BDA0001709023030000071
实施例9
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.457mol)、溶剂甲苯(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(0.48g,0.0009mol)(粒径57-125μm)，控温20-25℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：66.1g，反应收率81.3％，HPLC纯度99.1％。
实施例10
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.457mol)、溶剂2-甲基四氢呋喃(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(0.48g,0.0009mol)(粒径57-125μm)，控温20-25℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：73.1g，反应收率89.9％，HPLC纯度99.0％。
实施例11
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.457mol)、溶剂二甲苯(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(0.48g,0.0009mol)(粒径57-125μm)，控温20-25℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：61.5g，反应收率75.6％，HPLC纯度99.0％。
表4实施例2,9-11中溶剂不同，制备的2-(4-氟苯基)噻吩的情况对比
Figure BDA0001709023030000081
比较例12
氮气条件下，在500ml反应瓶中加入镁屑(11.1g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(140ml)、少量对氟溴苯(10g,0.057mol)，加入引发剂碘(0.1g)，搅拌，至颜色褪去，当确定引发后，控温36-40℃，在4h内滴加对溴氟苯(69.9g,0.4mol)，GC中控，反应完全后，40℃保温，停止搅拌。
取1000ml反应瓶，氮气保护下加入2-溴噻吩(74.5g,0.457mol)、溶剂四氢呋喃(150ml)，氮气置换三次，加入催化剂DPPE.NICl2(0.48g,0.0009mol)(未研磨过筛，粒径200-700μm)，控温20-25℃，滴加上述制备的格氏试剂，5h滴加完全，GC中控。反应完全后，在0℃条件下用5％的稀盐酸(45ml)淬灭，甲苯萃取，合并有机层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。60℃以下，减压蒸干，在用甲醇：水＝2:1重结晶。干燥后得白色固体：48.2g，反应收率59.3％，HPLC纯度97.3％，2,2’-联二噻吩含量0.69％。

Claims (6)

1.一种2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，所述方法为：格氏试剂4-氟苯基溴化镁在催化剂1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍的作用下与2-溴噻吩进行kumada偶联反应制得高纯度2-(4-氟苯基)噻吩；所述1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍的粒径为10～200μm；所述催化剂的摩尔用量与2-溴噻吩的摩尔用量之比为0.0001～0.1:1；所述反应温度为20～80℃。
2.根据权利要求1所述的2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，其特征在于：所述4-氟苯基溴化镁的制备方法为:对氟溴苯在有机溶剂中与镁屑作用生成格氏试剂4-氟苯基溴化镁。
3.根据权利要求2所述的2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和二甲苯中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，其特征在于：所述对氟溴苯和2-溴噻吩的投料物质的量比为1:1。
5.根据权利要求2所述的2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为20～80℃。
6.根据权利要求2所述的2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，其特征在于：所有反应时间为2～8h。
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