CN104610067A - 一种金刚乙胺的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种金刚乙胺的合成方法，其特征在于：首先以金刚烷和液溴反应，获得1-溴金刚烷；然后以1-溴金刚烷与镁及无水乙醚反应后再酸化获得金刚烷甲酸；再以金刚烷甲酸和二氯亚砜回流反应获得金刚烷甲酰氯；再以金刚烷甲酰氯和(CH₃)₂CdCu反应获得金刚烷甲基酮；最后将金刚烷甲基酮在硼氢化钠条件下氢化、与盐酸反应、与氨水反应即得金刚乙胺。本发明的合成方法条件温和，后续处理简单，产率高，原料廉价，合成成本低。

Description

一种金刚乙胺的合成方法

技术领域

本发明涉一种金刚乙胺的合成方法，临床用于预防和治疗A型流感病毒感染，也可用于治疗突然的剧痛和麻疹。

背景技术

盐酸金刚乙胺(rimantadine hydrochloride)，是饱和三环癸烷的氨基衍生物，化学名为α-甲基三环[3.3.1.1]癸烷-1-甲胺盐酸盐，美国Bristol.Myers Squibb公司研发，1987年首次在法国上市，1993年美国FDA批准用于预防和治疗A型流感病毒感染，临床疗效优于金刚烷胺(amantadine)。此类化合物具有抗病毒作用。金刚乙胺作用机制是改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，使病毒的增殖受到抑制。金刚乙胺也可用于治疗突然的剧痛和麻疹，吸收快且完全、不良反应少。近几年人们对金刚乙胺的合成方法都有进一步的研究。

Sakski T，Kell DR等以金刚烷为原料，先制得1-溴代金刚烷，再在浓硫酸存在的条件下与乙炔气体反应，然后水解制得1-金刚烷甲基酮，接着与甲酰胺在168℃-180℃反应后催化氢化得到产物金刚乙胺。这种方法用到了低沸点的乙炔，工业回收难以回收并且具有危险性，产物的总收率低(Synthesis of 1-acetyladamantane form bromoadamatane,chemcomm.,1968:780&Synthesis and reaction study of 1-acetyladamantane chen soc perkinttans,1972,16:2100-2103)

蔡小华等以金刚烷为起始原料，经溴化后再在浓硫酸和甲酸的条件下制得金刚烷甲酸，然后和二氯亚砜反应制得金刚烷甲酰氯，再和丙二酸二乙酯反应后水解得到金刚烷甲基酮，继而在盐酸羟胺生产肟，最后在Pd/C下催化氢化得金刚乙胺。这种方法在反应中使用了昂贵的Pd/C催化剂，成本过高(金刚乙胺盐酸盐的制备工艺改进，中国药物化学杂志，2003,12(3):161-162)

Du pont,Stetter H,Aldrich PE等以金刚烷为原料，经溴化、羧酸、酰氯、酮、及酮肟等中间产物制得金刚乙胺，所用的催化剂为LiAH₄。这种方法在反应中使用了昂贵的LiAlH₄和Pd/C催化剂，成本过高(1-(1-aminoethyl)adamantine on antiviral drug.Fr M(CA 196870:114710g):5,758,1968&Preparati-on of adamantine methyl ketone,Chem Ber1970,103:863&Antiviral agents,structure activity relationship of compounds related to1-adamantanamine,Med chem,1971,14:535)

黄生建、陈侠等以金刚烷甲酸经酰氯化得到1-刚烷甲酰氯，再与丙二酸二乙酯乙氧基镁反应生成金刚烷甲酰丙二酸二乙酯，再经酸水解脱羧一步生成酮，继而与盐酸羟胺生成肟，Raney—Ni催化氢化，最后在乙酸乙酯中成盐得到金刚乙胺。这种方法在反应中使用的昂贵的Raney—Ni催化剂，成本过高(盐酸金刚乙胺的合成，中国医药工业杂志，2008,39(10))

综合上述方法可知，金刚烷乙胺的合成关键是中间体金刚烷甲基酮的合成。上述方法只是在由金刚烷合成金刚烷甲基酮的路线上有不同的改进，而且在溶剂和催化剂的选择上也有不同的看法。

发明内容

本发明目的是在于提供了一种以金刚烷为初始原料，经过合成1-溴金刚烷、金刚烷甲酸、金刚烷甲酰氯、金刚烷甲基酮四种中间体最后得到高纯度的金刚烷乙胺的方法。

为了达到上述的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明公开了一种金刚乙胺的合成方法，其特点在于按如下步骤进行：

(1)1-溴金刚烷的制备：

将金刚烷和过量液溴混合后，在80-90℃反应6h，再在110-115℃反应3h，室温放置7～12h，蒸馏回收液溴，再用饱和亚硫酸氢钠溶液还原反应液中剩余的液溴，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，通过甲醇重结晶，得浅黄色晶体，即为1-溴金刚烷；

(2)金刚烷甲酸的制备：

在三口烧瓶中加入1-溴金刚烷、无水乙醚、过量镁粉及碘，将三口烧瓶用氮气置换，然后反应至镁粉量恒定，向反应液中通入CO₂3.5h，过滤去除反应液中剩余镁粉，向三口烧瓶中滴加稀盐酸调节pH至2～3，然后冷却、过滤、干燥，所得白色固体即为金刚烷甲酸；

所述1-溴金刚烷的质量与所述无水乙醚的体积比为1:10g/mL；所述碘的质量为所述1-溴金刚烷的质量的5％；

(3)金刚烷甲酰氯的制备：

在三口烧瓶中加入金刚烷甲酸和过量二氯亚砜，加热至80℃，回流反应1h，真空蒸馏回收剩余的二氯亚砜，然后加入苯进行萃取，所得萃取液即为金刚烷甲酰氯的苯溶液；

(4)金刚烷甲基酮的制备：

在烧瓶中加入(CH₃)₂CdCu，然后滴加金刚烷甲酰氯的苯溶液，使金刚烷甲酰氯与(CH₃)₂CdCu反应生成金刚烷甲基酮，反应完成后将反应液倒入冰水中，然后过滤、干燥，所得浅黄色的沉淀即为金刚烷甲基酮；

(5)金刚乙胺的制备：

在烧瓶中加入金刚烷甲基酮、乙醇和硼氢化钠，搅拌反应1h，滴加盐酸调节pH至2-3，过滤得固体产物；将固体产物溶于乙醇中，0℃-5℃条件下滴加过量氨水，反应0.5h，再加热至40℃反应1h，用乙酸乙酯萃取，旋蒸去除萃取液中乙酸乙酯，所得白色晶体即为目标产物金刚烷乙胺；

所述金刚烷甲基酮与所述硼氢化钠的质量比为1:1～1.1；所述金刚烷甲基酮的质量与所述乙醇的体积比为1:2.5g/mL。

本发明金刚烷乙胺的合成路线如图1所示。本发明的反应路线是使用1-溴金刚烷和格氏试剂反应，本发明的反应路线改变了之前的合成金刚烷甲基酮的路线，使用铜镉试剂，选择性高，产率高；本发明的反应路线使用的还原剂是硼氢化钠，还原酮到醇，避免使用昂贵的LiAlH₄和Pd/C催化剂。步骤(5)的反应机制是：金刚烷甲基酮在硼氢化钠条件下催化氢化得金刚烷乙醇；金刚烷乙醇和盐酸反应得到金刚烷乙氯；金刚烷乙氯和浓氨水在0℃-5℃发生氨解反应得到产物金刚乙胺。

与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：

本发明的合成方法条件温和，后续处理简单，产率高，原料廉价，合成成本低。

附图说明

图1为本发明金刚烷乙胺合成方法的反应路线示意图。

具体实施方式

实施例1：

本实施例按如下步骤制备金刚乙胺：

(1)1-溴金刚烷的制备：

在烧瓶中依次加入5g的金刚烷、4mL液溴，加热到85℃反应6h，再用油浴113℃加热3h，放置10h，蒸馏去除多余的液溴，再用3mL饱和亚硫酸氢钠还原反应液中剩余的液溴，过滤，洗涤滤饼至中性，100℃干燥3h，通过甲醇重结晶，得到浅黄色晶体7.2g，即为1-溴金刚烷，收率92.4％。

(2)金刚烷甲酸的制备：

在50mL三口烧瓶中加入2g的1-溴金刚烷、20mL的无水乙醚、过量镁粉及0.1g碘，氮气置换3次，反应2h，直到镁粉不减少，向反应液中通入CO₂，3.5h结束，过滤去除过量镁粉，往烧瓶中滴加稀盐酸调节pH至2.5，将烧瓶放冰水中冷却，过滤得到白色固体物，100℃干燥4h，得到金刚烷甲酸2.03g，产率为96％。

(3)金刚烷甲酰氯的制备：

在50mL三口烧瓶中加入2g金刚烷甲酸和4mL的二氯亚砜，加热至80℃，回流反应1h，蒸馏回收多余的二氯亚砜，用10mL苯萃取金刚烷甲酰氯，得到金刚烷甲酰氯的苯溶液。

(4)金刚烷甲基酮的制备：

在50mL三口烧瓶中加入2g(CH₃)₂CdCu，向烧瓶中滴加上一步的金刚烷甲酰氯的苯溶液，2h滴完，将反应液倒入冷水中得浅黄色的化合物，过滤，100℃干燥5h得产物金刚烷甲基酮1.78g，产率为75％。

(5)金刚乙胺的制备：

在50mL三口烧瓶中加入2g的金刚烷甲基酮、5mL乙醇和2g的硼氢化钠，搅拌反应1h，慢慢滴加6mL的盐酸调至pH为2.5，过滤得到固体物。将固体物溶于乙醇中，0℃条件下滴加10mL氨水，反应0.5h，加热到40℃反应1h，用乙酸乙酯萃取，旋蒸去除萃取液中乙酸乙酯，得到1.88g白色晶体，即为目标产物金刚乙胺，产率为94％。

实施例2

本实施例按如下步骤制备金刚乙胺：

(1)1-溴金刚烷的制备：

在50mL三口烧瓶中依次加入3g的金刚烷、3mL液溴，加热到加热到85℃反应6h，，再用油浴113℃加热3h，放置10h，蒸馏去除剩余的液溴，再用3mL饱和亚硫酸氢钠还原反应液中剩余的液溴，过滤，洗涤滤饼至中性，100℃干燥3h，通过甲醇重结晶，得到浅黄色晶体4.30g，即为1-溴金刚烷，收率92.0％。

(2)金刚烷甲酸的制备：

在50mL三口烧瓶中加入4g的1-溴金刚烷和40ml的无水乙醚，过量镁粉及0.2g碘，氮气置换3次，反应2h，直到镁粉不减少，向反应液中通入CO₂，3.5h结束，过滤去除过量镁粉，往烧瓶中滴加稀盐酸调节pH至2.5。将烧杯放入冰水中冷却，过滤得到白色固体物，100℃干燥4h，得到金刚烷甲酸4.10g，产率为96.5％。

(3)金刚烷甲酰氯的制备：

在50mL三口烧瓶中加入4g金刚烷甲酸和8mL的二氯亚砜，加热至80℃，回流1h，蒸馏回收多余的二氯亚砜，用20mL苯萃取金刚烷甲酰氯，得到金刚烷甲酰氯的苯溶液。

(4)金刚烷甲基酮的制备：

在50mL三口烧瓶中加入4g(CH3)₂CdCu，向烧瓶中滴加上一步的金刚烷甲酰氯的苯溶液，2h滴完。将反应液倒入冷水中得浅黄色的化合物，过滤，100℃干燥5h得产物金刚烷甲基酮3.60g，产率为75.3％。

(5)金刚乙胺的制备：

在50mL三口烧瓶中加入4g的金刚烷甲基酮、10ml乙醇和4.4g的硼氢化钠，搅拌反应1h，慢慢滴加12mL的盐酸调至Ph为2.5，过滤得到固体物。将固体物溶于乙醇中，0℃条件下滴加20mL氨水，反应0.5h，加热到40℃反应1h，用乙酸乙酯萃取，旋蒸去除萃取液中乙酸乙酯，得到3.78g白色晶体，即为目标产物金刚乙胺，产率为94.1％。

Claims (1)

1.一种金刚乙胺的合成方法，其特征在于按如下步骤进行：

(1)1-溴金刚烷的制备：

将金刚烷和过量液溴混合后，在80-90℃反应6h，再在110-115℃反应3h，室温放置7～12h，蒸馏回收液溴，再用饱和亚硫酸氢钠溶液还原反应液中剩余的液溴，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，通过甲醇重结晶，得浅黄色晶体，即为1-溴金刚烷；

(2)金刚烷甲酸的制备：

在三口烧瓶中加入1-溴金刚烷、无水乙醚、过量镁粉及碘，将三口烧瓶用氮气置换，然后反应至镁粉量恒定，向反应液中通入CO₂3.5h，过滤去除反应液中剩余镁粉，向三口烧瓶中滴加稀盐酸调节pH至2～3，然后冷却、过滤、干燥，所得白色固体即为金刚烷甲酸；

所述1-溴金刚烷的质量与所述无水乙醚的体积比为1:10g/mL；所述碘的质量为所述1-溴金刚烷的质量的5％；

(3)金刚烷甲酰氯的制备：

在三口烧瓶中加入金刚烷甲酸和过量二氯亚砜，加热至80℃，回流反应1h，真空蒸馏回收剩余的二氯亚砜，然后加入苯进行萃取，所得萃取液即为金刚烷甲酰氯的苯溶液；

(4)金刚烷甲基酮的制备：

在烧瓶中加入(CH₃)₂CdCu，然后滴加金刚烷甲酰氯的苯溶液，使金刚烷甲酰氯与(CH₃)₂CdCu反应生成金刚烷甲基酮，反应完成后将反应液倒入冰水中，然后过滤、干燥，所得浅黄色的沉淀即为金刚烷甲基酮；

(5)金刚乙胺的制备：

在烧瓶中加入金刚烷甲基酮、乙醇和硼氢化钠，搅拌反应1h，滴加盐酸调节pH至2-3，过滤得固体产物；将固体产物溶于乙醇中，0℃-5℃条件下滴加过量氨水，反应0.5h，再加热至40℃反应1h，用乙酸乙酯萃取，旋蒸去除萃取液中乙酸乙酯，所得白色晶体即为目标产物金刚烷乙胺；

所述金刚烷甲基酮与所述硼氢化钠的质量比为1:1～1.1；所述金刚烷甲基酮的质量与所述乙醇的体积比为1:2.5g/mL。