CN101659630B - 2,4,5-三氟苯乙腈的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别是涉及制备2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法领域。本发明以2，4，5-三氟苄氯与氰化剂在离子液体中反应得到2，4，5-三氟苯乙腈。通过纯化处理得到的2，4，5-三氟苯乙腈含量大于99.8％。本发明2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，原料廉价易得，反应条件温和，经济环保，易于实现工业化，并且产品纯度高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求。

Description

2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别是涉及制备2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法领域。
背景技术
2，4，5-三氟苯乙腈是合成治疗糖尿病新药的关键中间体。中国专利200510030162.0报道了用2，4，5-三氟苄氯和氰化钾或氰化钠和四甲基氯化铵或四丁基溴化铵在有机溶剂中反应，制备得到2，4，5-三氟苯乙腈，该方法收率较低，相转移催化剂回收利用困难，经济性不高，环境不友好。
目前，虽然2，4，5-三氟苯乙腈的制备技术在很大程度上已有改进，但2，4，5-三氟苯乙腈的分离提纯却一直都不理想，而分离提纯产物一直是合成化学的难题，用水提取分离只适用于亲水产物，蒸馏技术也不适宜用于挥发性差的产物，使用有机溶剂又会引起交叉污染。现在全世界每年的有机溶剂消耗达50亿美元，对环境及人体健康构成极大威胁。随着人们环境保护意识的提高，在全世界范围内对绿色化学的呼声越来越高，传统的溶剂提取技术急待改进。而离子液体的无味、无恶臭、无污染、不易燃、易与产物分离、易回收、可反复多次循环使用、使用方便等优点，是传统挥发性溶剂的理想替代品，它有效地避免了传统有机溶剂的使用所造成的环境、健康、安全以及设备腐蚀等问题，为名副其实的、环境友好的绿色溶剂。
因此，以离子液体为溶剂生产2，4，5-三氟苯乙腈的方法不仅是从生产成本和安全性的角度还是环境友好性的角度都是合理的。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种工艺流程简单、反应条件温和、环境友好、后处理简便且利用离子液体独特的理化性质分离提纯产物，使得产物易分离、纯度高、成本低的2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法。
本发明涉及一种2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，它是通过以下反应实现：
具体为在2，4，5-三氟苄氯和氰化剂在离子液体中反应得到2，4，5-三氟苯乙腈。
作为本发明的一个优选实施方案，采用蒸馏后精馏再分步结晶的方法提纯，且以离子液体作为溶剂。
作为本发明的一个优选实施方案，反应中所用的氰化剂为氰化钾，氰化钠，优选氰化钠。
作为本发明的一个优选实施方案，反应中2，4，5-三氟苄氯与氰化剂的摩尔比为1∶(0.5～3)，优选1∶(1～1.5)。
作为本发明的一个优选实施方案，反应中所用的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6)、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([BMIm]BF4)、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，优选1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6)。
作为本发明的一个优选实施方案，反应中所用的2，4，5-三氟苄氯在离子液体中的浓度为0.1M～3M，优选1.5M～2.5M。
作为本发明的一个优选实施方案，反应温度为20～120℃，优选40～80℃。
本发明的有益效果：本发明2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，原料廉价易得，反应条件温和，离子液体可回收重复利用，易于实现工业化，并且产品易分离、纯度高，质量稳定，收率高，完全符合作为药物中间体的使用要求。
附图说明
图1为本发明中2，4，5-三氟苯乙腈的氢谱谱图。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
使用的原料：2，4，5-三氟苄氯：本公司自有产品；氰化钠，氰化钾：购自台州市中海医药化工有限公司；
1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6)：购自上海成捷化学有限公司
1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([BMIm]BF4)：购自上海成捷化学有限公司
1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐：购自上海成捷化学有限公司
1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐：购自上海成捷化学有限公司
核磁共振的仪器型号及分析条件：采用Bruker Avance DMX500型超导核磁共振波谱仪；共振频率：500MHZ；以CDCl3为溶剂，TMS为内标。
实施例1
在250ml的四口反应瓶中加入离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐200ml，2，4，5-三氟苄氯36.1g(0.2mol)，搅拌待其溶解后，加入充分碾碎的固体氰化钠粉末11.3g(0.231mol)，70℃反应2小时，冷却至室温，用100ml乙腈萃取两次，干燥后蒸馏再精馏得到2，4，5-三氟苯乙腈28.6g，含量99.8％，收率83.6％。说明书附图中图1是2，4，5-三氟苯乙腈的氢谱谱图。
核磁共振数据分析：
1H-NMR(CDCl3，500Hz)δ：3.74(s，2H)，7.01(m，1H)，7.30(m，1H)。
实施例2
按实施例1，以15g(0.231mol)氰化钾代替氰化钠，反应得到2，4，5-三氟苯乙腈26.2g，含量99.2％，收率76.6％。
实施例3
按实施例1，氰化钠的用量增加到19.6g(0.4mol)，反应得到2，4，5-三氟苯乙腈27.6g，含量98.1％，收率80.7％。
实施例4
按实施例1，氰化钠的用量减少到9.8g(0.2mol)，反应得到2，4，5-三氟苯乙腈26.6g，含量98.4％，收率77.8％。
实施例5
反按实施例1，以200ml 1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐代替1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，反应得到2，4，5-三氟苯乙腈25.1g，含量98.3％，收率73.4％。
实施例6
按实施例1，以200ml 1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐代替1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，反应得到2，4，5-三氟苯乙腈26.1g，含量97.1％，收率76.3％。
实施例7
按实施例1，以200ml 1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐代替1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，反应得到2，4，5-三氟苯乙腈25g，含量93.5％，收率73.1％。
实施例8
按实施例1，离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐的用量减少到100ml应得到2，4，5-三氟苯乙腈17.6g，含量92.8％，收率51.5％。
实施例9
按实施例1，反应温度为90℃，反应2小时，得到2，4，5-三氟苯乙腈26.9g，含量98.4％，收率78.7％。

Claims (11)

1.2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于，是通过以下反应实现的：
Figure FSB00000419564200011
具体为2，4，5-三氟苄氯和氰化剂在离子液体中反应得到2，4，5-三氟苯乙腈，反应中所用的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐。
2.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应中所用的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
3.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于采用先蒸馏后精馏再分步结晶的方法提纯，且以离子液体作为溶剂。
4.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应中所用的氰化剂为氰化钾或氰化钠。
5.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应中所用的氰化剂为氰化钠。
6.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应中2，4，5-三氟苄氯与氰化剂的摩尔比为1∶(0.5～3)。
7.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应中2，4，5-三氟苄氯与氰化剂的摩尔比为1∶(1～1.5)。
8.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应中所用的2，4，5-三氟苄氯在离子液体中的浓度为0.1M～3M。
9.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应中所用的2，4，5-三氟苄氯在离子液体中的浓度为1.5M～2.5M。
10.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应温度为20～120℃。
11.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙腈的制备方法，其特征在于反应温度为40～80℃。
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