CN101130544B - 依匹斯汀的化学合成方法 - Google Patents

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本发明公开一种依匹斯汀的新的化学合成方法。该依匹斯汀的化学合成方法，其特点在于包括以下步骤：先由6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓直接氨化反应生成6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓，然后6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓直接还原反应生成6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓，最后6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓经过溴化氰环合生成依匹斯汀。本发明优点：制备简单，反应原料易得，副产物少。反应收率明显提高，三步总收率为69％，获的依匹斯汀产品的纯度高(HPLC.99.0％以上)，易实行工业化生产。

Description

依匹斯汀的化学合成方法
技术领域
本发明涉及一种依匹斯汀的新的化学合成方法。具体涉及一种以6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓为起始原料，经过氨化反应、还原反应、环合反应合成依匹斯汀的方法。起始原料6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓可根据J.Am.Chem.Soc.杂志1970年，Vol.13，P35已公布的文献资料方法制备得到。
背景技术
依匹斯汀适用于皮肤过敏反应同时对过敏性鼻炎以及过敏性支气管哮喘均有良好疗效。临床应用科室广泛。对H1受体具有高度选择性及亲和力，抗过敏作用较传统药物更为强大的。具有多重抗过敏机制，消除过敏症状更彻底。起效更迅速，快速缓解患者痛苦。是一种应用广泛，发展前景十分看好的药物。
现已公开的专利和文献资料，都是以6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓为依匹斯汀合成的关键中间体，现合成依匹斯汀的方法主要有两种。如日本发明专利JP4-346988中，公布了一种依匹斯汀的化学合成方法。该方法以6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓经取代反应生成6-[N-邻苯二甲酰亚胺基-甲基]-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓再经过钯炭加氢、水合肼肼解、溴化氰环合三步反应合成依匹斯汀。工艺路线如下：
Figure S2007100714444D00011
Figure S2007100714444D00021
但该方法步骤繁杂，还原须在酸性、钯炭氢化、高压釜中进行，设备要求高，并且在反应过程中会用到有毒物质水合阱。
另有J.Am.Chem.Soc.杂志1970年，Vol.13，P35公布的文献资料，其制备依匹斯汀的方法是以6-氯-11-H-二苯并[b，e]氮杂卓来制备依匹斯汀的。工艺路线如下：
Figure S2007100714444D00022
该线路用到氰化物和贵重的四氢铝锂还原，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足而提供一种制备简便、反应收率高、步骤少、生产清洁、成本低、产品质量高、适合工业化生产的依匹斯汀的化学合成方法。
本发明解决上述技术问题采用的技术方案是：该依匹斯汀的化学合成方法，其特点在于包括以下步骤：先由6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓直接氨化反应生成6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓
Figure S2007100714444D00023
然后6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓直接还原反应生成6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓
Figure S2007100714444D00024
最后6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓经过溴化氰环合生成依匹斯汀
本发明所述的氨化反应中所用的氨为有机溶剂氨溶液或氨气或液氨。
本发明所述的氨化反应在C1-C6的醇或醚溶液中进行。
本发明所述的氨化反应在-20℃～80℃的条件下反应2-24小时。
本发明所述的还原反应中使用金属硼氢化物作为还原剂还原，还原反应在0℃～60℃的条件下反应4-36小时。
本发明所述的还原反应中使用钯炭还原，通入氢气，加入甲醇或无水乙醇或DMF溶液，压力控制在0-4MPa，在20℃～80℃的条件下反应6-24小时。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：制备简单，反应原料易得，副产物少。反应收率明显提高，三步总收率为69％，获的依匹斯汀产品的纯度高(HPLC.99.0％以上)，易实行工业化生产。
附图说明
图1为本发明工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
(1)氨化反应
在500ML的反应器中，投入起始原料6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓20克，无水乙醇300毫升，通入饱和的氨气，-20℃条件下反应24小时，取反应液液相检测，当产物含量大于95％后，结束反应，加水加二氯甲烷提取，回收溶剂得产物6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓17.5克(HPLC.99％，收率95％)。
(2)还原反应
在500ML的反应器中，投入原料6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓20克，甲醇300毫升，硼氢化钾6克，0℃条件下反应36小时，取反应液液相检测，当原料小于1％时，反应结束。用二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得产物6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓18克(HPLC.99％，收率90％)。
(3)环合反应
在500ML的反应器中，投入原料6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓20克，二氯甲烷200毫升，溴化氰10克，30℃条件下反应20小时，析出固体，碱溶液中和游离，冷却，过滤，烘干得产物依匹斯汀18克(HPLC.99％以上，收率81％)。
在500ML的反应器中，投入依匹斯汀20克，乙醇150毫升，10毫升盐酸，冷却，过滤得依匹斯汀盐酸盐20.6克(HPLC.99％以上，收率90％)。
实施例2
(1)氨化反应
在500ML的反应器中，投入起始原料6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓30克，甲醇400毫升，通入20ml浓氨水，40℃条件下反应10小时，取反应液液相检测，当产物含量大于95％后，结束反应，加水加二氯甲烷提取，回收溶剂得产物6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓26克(HPLC.99％，收率94.5％)。
(2)还原反应
在500ML的反应器中，投入原料6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓30克，DMF300毫升，5％钯炭5克，通入氢气，压力0MPa，80℃条件下反应24小时，取反应液液相检测，当原料小于1％时，反应结束。用二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得产物6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓27.3克(HPLC.99％，收率91％)。
(3)环合反应
在500ML的反应器中，投入原料6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓40克，二氯甲烷350毫升，溴化氰20克，30℃条件下反应20小时，析出固体，碱溶液中和游离，冷却，过滤，烘干得产物依匹斯汀37克(HPLC.99％以上，收率82％)。
在500ML的反应器中，投入依匹斯汀30克，乙醇250毫升，15毫升盐酸，冷却，过滤得依匹斯汀盐酸盐31克(HPLC.99％以上，收率91％)。
实施例3
(1)氨化反应
在500ML的反应器中，投入起始原料6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓30克，乙二醇单甲醚400毫升，通入液氨，80℃条件下反应2小时，取反应液液相检测，当产物含量大于95％后，结束反应，加水加二氯甲烷提取，回收溶剂得产物6-氨甲基-1 1-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓27克(HPLC.99％，收率95％)。
(2)还原反应
在500ML的反应器中，投入原料6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓20克，无水乙醇300毫升，硼氢化钠4.5克，60℃条件下反应4小时，取反应液液相检测，当原料小于1％时，反应结束。用二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得产物6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓18.2克(HPLC.99％，收率91％)。
(3)环合反应
在500ML的反应器中，投入原料6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓40克，二氯甲烷350毫升，溴化氰20克，30℃条件下反应20小时，析出固体，碱溶液中和游离，冷却，过滤，烘干得产物依匹斯汀37克(HPLC.99％以上，收率82％)。
在500ML的反应器中，投入依匹斯汀30克，乙醇250毫升，15毫升盐酸，冷却，过滤得依匹斯汀盐酸盐31克(HPLC.99％以上，收率91％)。
实施例4
(1)氨化反应
在500ML的反应器中，投入起始原料6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓30克，甲醇400毫升，通入饱和的氨气，40℃条件下反应10小时，取反应液液相检测，当产物含量大于95％后，结束反应，加水加二氯甲烷提取，回收溶剂得产物6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓26克(HPLC.99％，收率94.5％)。
(2)还原反应
在500ML的反应器中，投入原料6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓30克，DMF300毫升，5％钯炭5克，通入氢气，压力4个MPa，20℃条件下反应6小时，取反应液液相检测，当原料小于1％时，反应结束。用二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得产物6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓27.3克(HPLC.99％，收率91％)。
(3)环合反应
在500ML的反应器中，投入原料6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓40克，二氯甲烷350毫升，溴化氰20克，30℃条件下反应20小时，析出固体，碱溶液中和游离，冷却，过滤，烘干得产物依匹斯汀37克(HPLC.99％以上，收率82％)。
在500ML的反应器中，投入依匹斯汀30克，乙醇250毫升，15毫升盐酸，冷却，过滤得依匹斯汀盐酸盐31克(HPLC.99％以上，收率91％)。
本发明氨化反应中使用的溶剂为C1-C6的醇或醚溶液，优选溶剂为：甲醇、乙醇、乙二醇单甲醚。
本发明还原反应中所用的还原剂是金属硼氢化物，优选物质为：硼氢化钾、硼氢化钠。

Claims (5)

1.一种依匹斯汀的化学合成方法，其特征在于包括以下步骤：先由6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓
Figure FSB00000049589900011
直接氨化反应生成6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓所述氨化反应在饱和氨气或浓氨水或液氨条件下进行，然后6-氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓
Figure FSB00000049589900013
直接还原反应生成6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓
Figure FSB00000049589900014
最后6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓
Figure FSB00000049589900015
经过溴化氰环合生成依匹斯汀
Figure FSB00000049589900016
2.根据权利要求1所述的依匹斯汀的化学合成方法，其特征在于：所述的氨化反应在C1-C6的醇或醚溶液中进行。
3.根据权利要求1所述的依匹斯汀的化学合成方法，其特征在于：所述的氨化反应在-20℃～80℃的条件下反应2-24小时。
4.根据权利要求1所述的依匹斯汀的化学合成方法，其特征在于：所述的还原反应中使用金属硼氢化物作为还原剂还原，还原反应在0℃～60℃的条件下反应4-36小时。
5.根据权利要求1所述的依匹斯汀的化学合成方法，其特征在于：所述的还原反应中使用钯炭还原，通入氢气，加入甲醇或无水乙醇或DMF溶液，压力控制在0-4MPa，在20℃～80℃的条件下反应6-24小时。
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