CN107141297B - 一种盐酸依匹斯汀的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步骤：物质A与物质B反应得到物质C；物质C与多聚磷酸进行关环反应得到物质D；物质D与脱保护试剂反应得到物质E；物质E与溴化氰反应得到依匹斯汀，再与盐酸成盐得到盐酸依匹斯汀。本发明原料廉价易得，反应条件温和，能耗低，生产成本低；操作简单，制备周期短，适合大规模工业化生产；且本发明制备得到的盐酸依匹斯汀纯度高，各步反应的收率均较高。

Description

一种盐酸依匹斯汀的合成方法
技术领域
本发明涉及化学物质合成技术领域，尤其涉及一种盐酸依匹斯汀的合成方法。
背景技术
盐酸依匹斯汀(epinastine hydrochloride)，化学名为3-氨基-9，13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，分子式为C16H15N3·HCl，其化学结构式如下：
盐酸依匹斯汀是由德国勃林格殷格翰公司开发成功的一种口服有效的抗组胺药，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，商品名为“Alesion”。盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎和普通银屑病(牛皮癣)，对于由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩则没有抑制作用，是最有效作用于周围神经的无镇静作用的组胺H1受体拮抗剂之一。
目前已公开了多种合成盐酸依匹斯汀的方法，如：
日本发明专利JP4-346988公布了一种依匹斯汀的化学合成方法，该方法以6-(氯甲基)-11Η-二苯并[b，e]氮杂经取代反应生成6-[N-邻苯二甲酰亚胺基-甲基]-1lH-二苯并[b，e]氮杂，再经过钯炭加氢、水合肼肼解、溴化氰环合三步反应合成依匹斯汀。其合成路线式如下：
该方法步骤繁琐，还原须在酸性、钯炭氢化高压釜中进行，设备要求高，并且在反应过程中会用到有毒物质水合肼，条件苛刻。
1970年J.Am.Chem.Soc.杂志(J.Am.Chem.Soc.1970，Vol.13，P35)公布了一种制备依匹斯汀的合成方法，该方法以6-氯-1lH-二苯并[b，e]氮杂来制备依匹斯汀，其合成路线式如下：
该合成路线使用的起始原料不易得到，价格昂贵，使用的四氢铝锂反应条件苛刻，操作危险，成本高，因此，不适合进行工业化生产。
中国专利CN101130544A报道了一种合成依匹斯汀的方法，该方法以6-氯甲基-6，11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓为起始物料，经氨气氨化反应得到6-氨甲基-11-氢-二苯并[b,e]氮杂卓，然后再用硼氢化钠还原、溴化氰环合合成依匹斯汀，其合成路线式如下：
该方法在还原过程中使用了金属硼氢化物，在生产上比较可行，但起始原料不易得到，价格昂贵，使用氨气进行氨化在生产上不易操作，需要高温、高压，反应条件苛刻，并且后处理操作比较繁琐，收率低，成本高，不利于工业化生产。
2011年国内另有文献(现代药物与临床，第26卷，第5期，P378-380)报道以6-氰基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂为起始原料，经硼氢化钠还原，转化为富马酸盐进行精制，得6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，再经溴化氰环合得3-氨基-9，13b-二氢-1H-二苯并[b，e]氮杂氢溴酸盐，将其用氢氧化钠转化为依匹斯汀。其合成路线式如下：
该路线虽然避免了使用金属氰化物和氨化试剂，但反应使用的起始原料不易得，价格昂贵，成本高，不适合工业化生产。
中国专利CN103012408A报道了一种依匹斯汀的合成方法，该方法由6-氯甲基-1lH-二苯并[b，e]氮杂叠氮化钠反应生成6-叠氮甲基-11H-二苯并[b，e]氮杂，然后再经还原反应生成6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，最后经过溴化氰环合生成依匹斯汀。其合成路线式如下：
该路线在反应中会采用叠氮化合物进行叠氮化反应，其化合物稳定性不好，极易爆炸，在工业化生产中由于大量使用，危险性极高；其次在反应中会采用剧毒物质溴化氰，威胁操作人员安全，且无法保证制得的盐酸依匹斯汀中不会残留溴化氰。
中国专利CN105172658最近公开了一种合成依匹斯汀的方法，以6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓来合成依匹斯汀，其合成路线式如下：
该路线合成起始原料不易得到，价格昂贵，合成所需时间为7天，反应时间极长，不利于工业化生产。因此，研制一种安全、生产条件温和、工艺简单、成本低且有利工业化生产的依匹斯汀新合成方法对于进行工业化生产具有重要的意义。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种盐酸依匹斯汀的合成方法，本发明原料廉价易得，反应条件温和，能耗低，生产成本低；操作简单，制备周期短，适合大规模工业化生产；且本发明制备得到的盐酸依匹斯汀纯度高，各步反应的收率均较高。
本发明提出的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步骤：物质A与物质B反应得到物质C；物质C与多聚磷酸进行关环反应得到物质D；物质D与脱保护试剂反应得到物质E；物质E与溴化氰反应得到依匹斯汀，再与盐酸成盐得到盐酸依匹斯汀；其中物质A、B、C、D、E的化学结构式为：
其中，R为氨基保护基团。
上述氨基保护基团为本领域常规学术名词。
优选地，R为叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苄基或苄氧羰基。
优选地，在物质C的制备过程中，将物质B与第一有机溶剂混匀，调节温度，加入缩合试剂，搅拌，再滴加物质A溶液，保温搅拌得到物质C。
优选地，在物质C的制备过程中，将物质B与第一有机溶剂混匀，调节温度至15-35℃，加入缩合试剂，搅拌0.5-1h，再滴加物质A溶液，保温搅拌2-12h得到物质C。
优选地，在物质C的制备过程中，保温搅拌后，纯化得到物质C。
优选地，纯化的具体操作为：保温搅拌后，依次加水、碱性水溶液、饱和氯化钠水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有机层，然后减压浓缩，烘干得到物质C。
优选地，在物质C的制备过程中，第一有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
优选地，在物质C的制备过程中，缩合试剂为N,N-羰基-二咪唑、二环己基碳二亚胺、4,5-二氰基咪唑中的至少一种。
优选地，在物质C的制备过程中，物质A溶液的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷中的至少一种。
优选地，在物质C的制备过程中，物质A与物质B的摩尔比为1：1-1.2。
优选地，在物质C的制备过程中，物质A与物质B的摩尔比可以为1：1.01、1：1.02、1：1.03、1：1.04、1：1.05、1：1.06、1：1.07、1：1.08、1：1.09、1：1.1、1：1.11、1：1.12、1：1.13、1：1.14、1：1.15、1：1.16、1：1.17、1：1.18或1：1.19。
优选地，在物质C的制备过程中，物质B与缩合试剂的重量比为1：1-1.2。
优选地，在物质C的制备过程中，物质B与缩合试剂的重量比可以为1：1.01、1：1.02、1：1.03、1：1.04、1：1.05、1：1.06、1：1.07、1：1.08、1：1.09、1：1.1、1：1.11、1：1.12、1：1.13、1：1.14、1：1.15、1：1.16、1：1.17、1：1.18或1：1.19。
优选地，在物质D的制备过程中，将物质C与多聚磷酸混匀，升温，保温搅拌得到物质D。
优选地，在物质D的制备过程中，将物质C与多聚磷酸混匀，升温至120-160℃，保温搅拌0.5-2h得到物质D。
优选地，在物质D的制备过程中，保温搅拌后，纯化得到物质D。
优选地，纯化的具体操作为：保温搅拌后，加第二有机溶剂萃取取有机层，依次用水、碱性水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，减压浓缩，烘干得到物质D。
优选地，第二有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选地，在物质D的制备过程中，物质C和多聚磷酸的重量比为1：2-6。
优选地，在物质D的制备过程中，物质C和多聚磷酸的重量比可以为1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：4.5、1：5或1：5.5。
优选地，在物质E的制备过程中，将物质D与第三有机溶剂混匀，加入脱保护试剂，升温，保温搅拌得到物质E。
优选地，在物质E的制备过程中，将物质D与第三有机溶剂混匀，加入脱保护试剂，升温至20-80℃，保温搅拌1-4h得到物质E。
优选地，在物质E的制备过程中，保温搅拌后，纯化得到物质E。
优选地，纯化的具体步骤为：保温搅拌后，减压浓缩得到浓缩物；向浓缩物中加水和乙酸乙酯萃取取有机层，减压浓缩得到物质E。
优选地，在物质E的制备过程中，第三有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的至少一种。
优选地，在物质E的制备过程中，脱保护试剂为浓盐酸、钯碳或无机碱性物质。
优选地，在物质E的制备过程中，脱保护试剂为浓盐酸时，纯化的具体步骤为：保温搅拌后，减压浓缩得到浓缩物；向浓缩物中加碱性水溶液和乙酸乙酯萃取取有机层，减压浓缩得到物质E。
优选地，在物质E的制备过程中，钯碳中钯含量为4-6wt％。
优选地，在物质E的制备过程中，物质D与脱保护试剂的重量比为1：0.1-5。
优选地，在物质E的制备过程中，物质D与脱保护试剂的重量比可以为1：0.12、1：0.2、1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4或1：4.5。
上述依匹斯汀的制备方法已经趋于完善，本领域技术人员可以根据自己掌握的专业知识进行选择，也可以按如下方法进行制备：
在依匹斯汀的制备过程中，将溴化氰和第四有机溶剂混匀，降温，滴加物质E溶液，升温，保温搅拌得到依匹斯汀。
优选地，在依匹斯汀的制备过程中，将溴化氰和第四有机溶剂混匀，降温至-10至10℃，滴加物质E溶液，升温至室温，保温搅拌6-15h得到依匹斯汀。
优选地，在依匹斯汀的制备过程中，第四有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种。
优选地，在依匹斯汀的制备过程中，物质E溶液的溶剂为甲醇或/和乙醇。
优选地，在依匹斯汀的制备过程中，物质E与溴化氰的摩尔比为1：1-2。
优选地，在依匹斯汀的制备过程中，物质E与溴化氰的摩尔比可以为1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8或1：1.9。
优选地，在依匹斯汀的制备过程中，保温搅拌后，纯化得到依匹斯汀。
优选地，纯化的具体步骤为：保温搅拌后，加第五有机溶剂，降温至-10至0℃，搅拌1-2h，过滤，将滤饼、水、第六有机溶剂混匀，用碱性水溶液调节pH＝9.5-10.5，静置取有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，旋干得到依匹斯汀。
优选地，第五有机溶剂为甲基叔丁基醚或/和乙醚。
优选地，第六有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
上述盐酸依匹斯汀的制备方法已经趋于完善，本领域技术人员可以根据自己掌握的专业知识进行选择，也可以按如下方法进行制备：
在盐酸依匹斯汀的制备过程中，将依匹斯汀与第七有机溶剂混匀，降温，滴加浓盐酸，升温，保温搅拌得到盐酸依匹斯汀。
优选地，在盐酸依匹斯汀的制备过程中，将依匹斯汀与第七有机溶剂混匀，降温至-10至10℃，滴加浓盐酸，升温至室温，保温搅拌4-10h得到盐酸依匹斯汀。
优选地，在盐酸依匹斯汀的制备过程中，保温搅拌后，纯化得到盐酸依匹斯汀。
优选地，纯化的具体步骤为：保温搅拌后，浓缩溶剂，再加入甲基叔丁基醚，降温至-10至10℃，搅拌0.2-1h，析出固体，过滤，烘干得盐酸依匹斯汀。
优选地，在盐酸依匹斯汀的制备过程中，第七有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮中的至少一种。
优选地，在盐酸依匹斯汀的制备过程中，依匹斯汀与浓盐酸的摩尔比为1：1.2-2。
优选地，在盐酸依匹斯汀的制备过程中，依匹斯汀与浓盐酸的摩尔比可以为1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8或1：1.9。
上述物质A的制备方法已经趋于完善，本领域技术人员可以根据自己掌握的专业知识进行选择，也可以按如下方法进行制备：
在物质A的制备过程中，将2-氨基-二苯甲酮与第八有机溶剂混匀，降温至-5至5℃，加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚，回流10-20h，加水萃取取有机层，减压浓缩得到物质A。
优选地，在物质A的制备过程中，第八有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷中的至少一种。
上述物质A的制备过程中，有机层可以经水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥处理后作为物质A溶液备用。
上述碱性水溶液的质量分数为3-7wt％，其溶质为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种。
上述物质C的制备过程中，不规定第一有机溶剂的用量和物质A溶液的浓度，根据具体操作确定其用量、浓度。
上述物质E的制备过程中，不规定第三有机溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
上述依匹斯汀的制备过程中，不规定第四有机溶剂的用量和物质E溶液的浓度，根据具体操作确定其用量、浓度。
上述盐酸依匹斯汀的制备过程中，不规定第七有机溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
上述物质A的制备过程中，不规定第八有机溶剂的用量，根据具体操作确定其用量。
上述纯化过程中，不规定水、碱性水溶液、饱和氯化钠水溶液、第二有机溶剂、第五有机溶剂、第六有机溶剂、甲基叔丁基醚的用量，根据具体操作确定其用量。
本发明原料廉价易得，反应步骤短，总收率高，没有用到高温高压反应，反应条件温和，能耗低，生产成本低；操作简单，制备周期短，适合大规模工业化生产；且本发明制备得到的盐酸依匹斯汀纯度高，各步反应的收率均较高。
附图说明
图1为本发明提出的一种盐酸依匹斯汀的合成方法的合成路线图。
具体实施方式
如图1所示，图1为本发明提出的一种盐酸依匹斯汀的合成方法的合成路线图。
参照图1，本发明提出的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步骤：物质A与物质B反应得到物质C；物质C与多聚磷酸进行关环反应得到物质D；物质D与脱保护试剂反应得到物质E；物质E与溴化氰反应得到依匹斯汀，再与盐酸成盐得到盐酸依匹斯汀。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种盐酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步骤：将叔丁氧羰基保护的物质B与二氯甲烷混匀，调节温度至15℃，加入二环己基碳二亚胺，搅拌0.5h，再滴加物质A二氯甲烷溶液，保温搅拌12h，依次加水、质量分数为3wt％碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有机层，然后减压浓缩，烘干得到物质C，其中，物质A与物质B的摩尔比为1：1.2，物质B与二环己基碳二亚胺的重量比为1：1；
将物质C与多聚磷酸混匀，升温至120℃，保温搅拌2h，加二氯甲烷萃取取有机层，依次用水、质量分数为3wt％碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，减压浓缩，烘干得到物质D，其中，物质C和多聚磷酸的重量比为1：6；
将物质D与乙酸乙酯混匀，加入浓盐酸，升温至20℃，保温搅拌4h，减压浓缩得到浓缩物；向浓缩物中加质量分数为5wt％碳酸钠水溶液和乙酸乙酯萃取取有机层，减压浓缩得到物质E，其中，物质D与浓盐酸的重量比为1：5；
物质E与溴化氰反应得到依匹斯汀，再与盐酸成盐得到盐酸依匹斯汀。
实施例2
一种盐酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步骤：将苄基保护的物质B与乙酸乙酯混匀，调节温度至35℃，加入4,5-二氰基咪唑，搅拌1h，再滴加物质A乙酸乙酯溶液，保温搅拌2h，依次加水、质量分数为7wt％碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有机层，然后减压浓缩，烘干得到物质C，其中，物质A与物质B的摩尔比为1：1，物质B与4,5-二氰基咪唑的重量比为1：1.2；
将物质C与多聚磷酸混匀，升温至160℃，保温搅拌0.5h，加乙酸乙酯萃取取有机层，依次用水、质量分数为7wt％碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，减压浓缩，烘干得到物质D，其中，物质C和多聚磷酸的重量比为1：2；
将物质D与甲醇混匀，加入钯含量为6wt％钯碳，升温至80℃，保温搅拌1h，减压浓缩得到浓缩物；向浓缩物中加水和乙酸乙酯萃取取有机层，减压浓缩得到物质E，其中，物质D与钯碳的重量比为1：0.1；
物质E与溴化氰反应得到依匹斯汀，再与盐酸成盐得到盐酸依匹斯汀。
实施例3
一种盐酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步骤：将苄氧羰基保护的物质B与二氯甲烷混匀，调节温度至20℃，加入N,N-羰基-二咪唑，搅拌0.6h，再滴加物质A的1，2-二氯乙烷溶液，保温搅拌10h，依次加水、质量分数为4wt％氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有机层，然后减压浓缩，烘干得到物质C，其中，物质A与物质B的摩尔比为1：1.18，物质B与N,N-羰基-二咪唑的重量比为1：1.13；
将物质C与多聚磷酸混匀，升温至130℃，保温搅拌1.5h，加二氯甲烷萃取取有机层，依次用水、质量分数为4wt％氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，减压浓缩，烘干得到物质D，其中，物质C和多聚磷酸的重量比为1：5；
将物质D与乙醇混匀，加入钯含量为5wt％钯碳，升温至40℃，保温搅拌3h，减压浓缩得到浓缩物；向浓缩物中加水和乙酸乙酯萃取取有机层，减压浓缩得到物质E，其中，物质D与钯碳的重量比为1：0.1；
将溴化氰和乙酸乙酯混匀，降温至10℃，滴加物质E甲醇溶液，升温至室温，保温搅拌6h，加乙醚，降温至0℃，搅拌1h，过滤，将滤饼、水、二氯甲烷混匀，用质量分数为4wt％氢氧化钠水溶液调节pH＝9.5，静置取有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，旋干得到依匹斯汀，其中，物质E与溴化氰的摩尔比为1：2；
将依匹斯汀与甲醇混匀，降温至-10℃，滴加浓盐酸，升温至室温，保温搅拌10h，浓缩溶剂，再加入甲基叔丁基醚，降温至-10℃，搅拌1h，析出固体，过滤，烘干得盐酸依匹斯汀，其中，依匹斯汀与浓盐酸的摩尔比为1：1.2。
实施例4
一种盐酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步骤：将2-氨基-二苯甲酮与乙酸乙酯混匀，降温至5℃，加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚，回流10h，加水萃取取有机层，经水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥得到物质A溶液，其中，2-氨基-二苯甲酮、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的重量比为10：18：21；
将芴甲氧羰基保护的物质B与乙酸乙酯混匀，调节温度至30℃，加入二环己基碳二亚胺，搅拌0.8h，再滴加物质A溶液，保温搅拌4h，依次加水、质量分数为6wt％碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有机层，然后减压浓缩，烘干得到物质C，其中，物质A与物质B的摩尔比为1：1.12，物质B与二环己基碳二亚胺的重量比为1：1.17；
将物质C与多聚磷酸混匀，升温至150℃，保温搅拌1h，加二氯甲烷萃取取有机层，依次用水、质量分数为6wt％碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，减压浓缩，烘干得到物质D，其中，物质C和多聚磷酸的重量比为1：3；
将物质D与乙酸乙酯混匀，加入质量分数为30wt％氢氧化钠水溶液，升温至60℃，保温搅拌2h，减压浓缩得到浓缩物；向浓缩物中加水和乙酸乙酯萃取取有机层，减压浓缩得到物质E，其中，物质D与氢氧化钠的重量比为1：1；
将溴化氰和二氯甲烷混匀，降温至-10℃，滴加物质E乙醇溶液，升温至室温，保温搅拌15h，加甲基叔丁基醚，降温至-10℃，搅拌2h，过滤，将滤饼、水、乙酸乙酯混匀，用质量分数为6wt％碳酸钠水溶液调节pH＝10.5，静置取有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，旋干得到依匹斯汀，其中，物质E与溴化氰的摩尔比为1：1；
将依匹斯汀与丙酮混匀，降温至10℃，滴加浓盐酸，升温至室温，保温搅拌4h，浓缩溶剂，再加入甲基叔丁基醚，降温至10℃，搅拌0.2h，析出固体，过滤，烘干得盐酸依匹斯汀，其中，依匹斯汀与浓盐酸的摩尔比为1：2。
实施例5
一种盐酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步骤：将2-氨基-二苯甲酮与1，2-二氯乙烷混匀，降温至-5℃，加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚，回流20h，加水萃取取有机层，经水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥得到物质A溶液，其中，2-氨基-二苯甲酮、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的重量比为10：18：21；
将叔丁氧羰基保护的物质B与二氯甲烷混匀，调节温度至25℃，加入4,5-二氰基咪唑，搅拌0.7h，再滴加物质A溶液，保温搅拌7h，依次加水、质量分数为5wt％碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有机层，然后减压浓缩，烘干得到物质C，其中，物质A与物质B的摩尔比为1：1.15，物质B与4,5-二氰基咪唑的重量比为1：1.15；
将物质C与多聚磷酸混匀，升温至140℃，保温搅拌1.3h，加乙酸乙酯萃取取有机层，依次用水、质量分数为5wt％碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，减压浓缩，烘干得到物质D，其中，物质C和多聚磷酸的重量比为1：4；
将物质D与甲醇混匀，加入浓盐酸，升温至50℃，保温搅拌2.5h，减压浓缩得到浓缩物；向浓缩物中加质量分数为5wt％碳酸钠水溶液和乙酸乙酯萃取取有机层，减压浓缩得到物质E，其中，物质D与浓盐酸的重量比为1：2；
将溴化氰和四氢呋喃混匀，降温至0℃，滴加物质E乙醇溶液，升温至室温，保温搅拌10.5h，加甲基叔丁基醚，降温至0℃，搅拌1.5h，过滤，将滤饼、水、乙酸乙酯混匀，用质量分数为5wt％碳酸钾水溶液调节pH＝10，静置取有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，旋干得到依匹斯汀，其中，物质E与溴化氰的摩尔比为1：1.5；
将依匹斯汀与乙醇混匀，降温至0℃，滴加浓盐酸，升温至室温，保温搅拌7h，浓缩溶剂，再加入甲基叔丁基醚，降温至0℃，搅拌0.7h，析出固体，过滤，烘干得盐酸依匹斯汀，其中，依匹斯汀与浓盐酸的摩尔比为1：1.4。
实施例6
一种盐酸依匹斯汀的合成方法，包括如下步骤：将2-氨基-二苯甲酮与二氯甲烷混匀，降温至0℃，缓慢滴加三乙基硅烷、三氟化硼乙醚，回流16h，加水萃取取有机层，经水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥得到物质A溶液，其中，2-氨基-二苯甲酮、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的重量比为10：18：21，2-氨基-二苯甲酮与二氯甲烷的重量体积(g/L)比为100：1；
将芴甲氧羰基保护的物质B与二氯甲烷混匀，调节温度至25℃，缓慢加入N,N-羰基-二咪唑，搅拌0.5h，再缓慢滴加物质A溶液，保温搅拌10h，依次加水、质量分数为5wt％氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有机层，然后减压浓缩，烘干得到物质C，其中，物质A与物质B的摩尔比为1：1.15，物质B与N,N-羰基-二咪唑的重量比为1：1，芴甲氧羰基保护的物质B与二氯甲烷重量体积比(g/L)为297：2；
将物质C与多聚磷酸混匀，升温至130℃，保温搅拌1h，加乙酸乙酯萃取取有机层，依次用水、质量分数为5wt％氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，减压浓缩，烘干得到物质D，其中，物质C和多聚磷酸的重量比为1：4，物质C与乙酸乙酯的重量体积(g/L)比为154：2.5；
将物质D与乙醇混匀，缓慢滴加质量分数为30wt％氢氧化钠水溶液，升温至50℃，保温搅拌2h，减压浓缩得到浓缩物；向浓缩物中加水和乙酸乙酯萃取取有机层，减压浓缩得到物质E，其中，物质D与氢氧化钠的重量比为1：0.12，物质D与乙醇的重量体积(g/L)比为118：1.5；
将溴化氰和四氢呋喃混匀，降温至0℃，缓慢滴加质量分数为26wt％的物质E乙醇溶液，升温至室温，保温搅拌6h，加甲基叔丁基醚，降温至0℃，搅拌1.5h，过滤，将滤饼、水、乙酸乙酯混匀，用质量分数为5wt％氢氧化钠水溶液调节pH＝10，静置取有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，旋干得到依匹斯汀，其中，物质E与溴化氰的摩尔比为1：1.2，溴化氰和四氢呋喃的重量体积(g/L)比为64：0.3；
将依匹斯汀与乙醇混匀，降温至0℃，滴加浓盐酸，升温至室温，保温搅拌6h，浓缩溶剂，再加入甲基叔丁基醚，降温至0℃，搅拌0.5h，析出固体，过滤，烘干得盐酸依匹斯汀，其中，依匹斯汀与浓盐酸的摩尔比为1：1.6。
统计实施例6各步反应的收率和盐酸依匹斯汀的纯度，结果如下：
由上表可以看出本发明的各步反应收率均较高，各步产物和盐酸依匹斯汀纯度均较好。
统计实施例1-6的生产周期，结果如下：
项目 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
生产周期h 65 52 50 55 60 70
由上表可以看出，本发明生产周期较短，适合工业化大生产。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (24)

1.一种盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：物质A与物质B反应得到物质C；物质C与多聚磷酸进行关环反应得到物质D；物质D与脱保护试剂反应得到物质E；物质E与溴化氰反应得到依匹斯汀，再与盐酸成盐得到盐酸依匹斯汀；其中物质A、B、C、D、E的化学结构式为：
其中，R为氨基保护基团。
2.根据权利要求1所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，R为叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苄基或苄氧羰基。
3.根据权利要求1所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质C的制备过程中，将物质B与第一有机溶剂混匀，调节温度，加入缩合试剂，搅拌，再滴加物质A溶液，保温搅拌得到物质C。
4.根据权利要求3所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质C的制备过程中，将物质B与第一有机溶剂混匀，调节温度至15-35℃，加入缩合试剂，搅拌0.5-1h，再滴加物质A溶液，保温搅拌2-12h得到物质C。
5.根据权利要求3所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质C的制备过程中，保温搅拌后，纯化得到物质C。
6.根据权利要求5所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，纯化的具体操作为：保温搅拌后，依次加水、碱性水溶液、饱和氯化钠水溶液各萃洗一次，每次萃洗均取有机层，然后减压浓缩，烘干得到物质C。
7.根据权利要求3-6中任一项所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质C的制备过程中，第一有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
8.根据权利要求3-6中任一项所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质C的制备过程中，缩合试剂为N,N-羰基-二咪唑、二环己基碳二亚胺、4,5-二氰基咪唑中的至少一种。
9.根据权利要求3-6中任一项所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质C的制备过程中，物质A溶液的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷中的至少一种。
10.根据权利要求3-6中任一项所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质C的制备过程中，物质A与物质B的摩尔比为1：1-1.2。
11.根据权利要求3-6中任一项所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质C的制备过程中，物质B与缩合试剂的重量比为1：1-1.2。
12.根据权利要求1-6任一项所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质D的制备过程中，将物质C与多聚磷酸混匀，升温，保温搅拌得到物质D。
13.根据权利要求12所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质D的制备过程中，将物质C与多聚磷酸混匀，升温至120-160℃，保温搅拌0.5-2h得到物质D。
14.根据权利要求12所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质D的制备过程中，保温搅拌后，纯化得到物质D。
15.根据权利要求14所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，纯化的具体操作为：保温搅拌后，加第二有机溶剂萃取取有机层，依次用水、碱性水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，减压浓缩，烘干得到物质D。
16.根据权利要求15所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，第二有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
17.根据权利要求12所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质D的制备过程中，物质C和多聚磷酸的重量比为1：2-6。
18.根据权利要求1-6任一项所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质E的制备过程中，将物质D与第三有机溶剂混匀，加入脱保护试剂，升温，保温搅拌得到物质E。
19.根据权利要求18所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质E的制备过程中，将物质D与第三有机溶剂混匀，加入脱保护试剂，升温至20-80℃，保温搅拌1-4h得到物质E。
20.根据权利要求18所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质E的制备过程中，保温搅拌后，纯化得到物质E。
21.根据权利要求20所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，纯化的具体步骤为：保温搅拌后，减压浓缩得到浓缩物；向浓缩物中加水和乙酸乙酯萃取取有机层，减压浓缩得到物质E。
22.根据权利要求18所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质E的制备过程中，第三有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的至少一种。
23.根据权利要求18所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质E的制备过程中，脱保护试剂为浓盐酸、钯碳或无机碱性物质。
24.根据权利要求18所述盐酸依匹斯汀的合成方法，其特征在于，在物质E的制备过程中，物质D与脱保护试剂的重量比为1：0.1-5。
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