CN111423387B - 一种Gilteritinib关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体公开了一种Gilteritinib关键中间体的制备方法，即合成3,5‑二氯‑6‑乙基吡嗪甲酰胺中间体（化合物Ⅰ）的方法。本发明路线新颖，操作简便，收率高，安全性好，适合工业化生产，包括以下步骤：以丙酰乙酸乙酯为起始原料，通过水解酰化得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ通过与氨基丙二腈对甲苯磺酸盐合环得到化合物Ⅴ；然后氨基重氮化氯代后得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ通过三氯氧磷转位得到3,5‑二氯‑6‑2‑乙基吡嗪‑2‑甲腈（化合物Ⅶ）；化合物Ⅶ水解得到3,5‑二氯‑6‑乙基吡嗪甲酰胺中间体（化合物Ⅰ）。

Description

一种Gilteritinib关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种Gilteritinib关键中间体3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的制备方法。
背景技术
3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺是合成医药中的一种重要的中间体，可以用来合成Gilteritinib。AML是一种快速发展的癌症，它抑制骨髓和血液中的正常细胞，导致正常血细胞数量减少，并且持续需要输血。大约25％至30％的AML患者在FLT3基因中有突变，这些突变与疾病进展性和更高的复发风险有关。Gilteritinib属于第二代FLT3抑制剂，可抑制FLT3跨膜区内部串联重复（ITD）以及FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD），这是2种常见的FLT3突变类型，约占所有AML病例的三分之一。此外，该药还显示了对AXL的抑制作用。Gilteritinib已被美国FDA授予孤儿药及快速通道地位，并被欧盟委员会及日本卫生、劳动和福利部（MHLW）授予孤儿药地位。MHLW同时授予其治疗复发/难治AML的SAKIGAKE资格。美国FDA于2018年11月28日批准安斯泰来（Astellas）公司的Gilteritinib（商品名为Xospata）片剂上市，用于FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变阳性的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）。因此，开发一条低成本的Gilteritinib中间体的合成路线具有广阔的市场前景。
Gilteritinib的结构如图1所示，3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺（化合物I）是制备Gilteritinib的关键中间体，其结构如图2所示。
检索文献并未发现有3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺合成方法的报道，仅是日本安斯泰来公司在专利US2014323463中报道了其类似物3,5-二氯-6-环丙基吡嗪甲酰胺的合成方法，其合成路线如图3所示。其中，涉及的试剂和反应条件如下：（a）TMPLi、单质碘、-78℃；（b）环丙基硼酸、钯催化剂；（c）LDA、二氧化碳、-78℃；（d）氯化亚砜、80℃；（e）氨水、室温。
分析发现，该合成路线存在以下问题：使用了对水和空气敏感的TMPLi和LDA，放大时存在重大的安全风险，且需要使用-78℃的超低温，生产成本高昂。引入环丙基的时需要使用环丙基硼酸及钯催化剂，原料昂贵且收率低下，存在重金属污染。综合来看，此合成路线无法大规模提供所需要的3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺。
发明内容
发明目的：本发明的目的是克服上述技术的不足，提供合成3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺制备的新方法，该方法操作简便，成本低，收率高，安全可靠，适用于大规模制备。
为了达到上述目的，本发明通过以下技术方案来实现：一种制备3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺（化合物Ⅰ）的方法，如图4所示，包括以下步骤：
（1）由化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ：丙酰乙酸乙酯（化合物Ⅱ）与碱和亚硝酸钠反应，经水解酰化制得到化合物Ⅲ。
（2）由化合物Ⅲ制备化合物Ⅴ：化合物Ⅲ与氨基丙二腈对甲苯磺酸盐（化合物Ⅳ）发生合环反应制得化合物V。
（3）由化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ：化合物Ⅴ与酸反应，氨基重氮化后氯代制得化合物Ⅵ。
（4）由化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ：化合物VI与氯代试剂反应，经转位制得化合物Ⅶ。
（5）由化合物Ⅶ制备化合物Ⅰ：化合物Ⅶ与酸反应，水解制得化合物Ⅰ。
本发明的进一步优选方案是，化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ的步骤中，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
本发明的进一步优选方案是，化合物Ⅲ制备式化合物Ⅴ的步骤中，反应温度为60℃-120℃；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或正丁醇。
本发明的进一步优选方案是，化合物Ⅲ制备化合物Ⅴ的步骤中，化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的摩尔比为1:1.2。
本发明的进一步优选方案是，化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ的步骤中，反应温度为-10℃到20℃，所用的酸为盐酸。
本发明的进一步优选方案是，化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，所用的氯代试剂为三氯氧磷或氯化亚砜；所用溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈或四氢呋喃。
本发明的进一步优选方案是，化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，化合物Ⅵ和氯代试剂的摩尔比为1:1.5。
本发明的进一步优选方案是，化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，所用的酸为氯化氢醋酸溶液或者溴化氢醋酸溶液。
本发明方法的优点主要在于：以丙酰乙酸乙酯为起始原料，通过水解酰化得到（化合物Ⅲ）；化合物Ⅲ通过与氨基丙二腈对甲苯磺酸盐（化合物Ⅳ）合环得到化合物Ⅴ；然后氨基重氮化氯代后得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ通过三氯氧磷转位得到3,5-二氯-6-2-乙基吡嗪-2-甲腈（化合物Ⅶ）；化合物水解得到3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺中间体（化合物Ⅰ）。本发明提供了一条全新的可工业化路线用来合成Gilteritinib关键中间体3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺。本发明路线步骤短，条件温和，操作简便，工艺稳定，纯化方便，易于放大生产。更为突出的是，有效避免了现有技术中所使用的易燃易爆的金属锂试剂和昂贵的硼酸试剂和钯催化剂，使整个工艺生产更安全，成本更低。同时，此合成路线为类似化合物的合成提供了方法学参考，对开发新的FLT3/AXL抑制剂具有很好的方法学意义。
附图说明
图1为Gilteritinib的化学结构式；
图2为3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的化学结构式；
图3为现有技术中3,5-二氯-6-环丙基吡嗪甲酰胺的合成路线图；
图4为本发明的3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
一种制备3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺（化合物Ⅰ）的方法，如图4所示，包括以下步骤：
（1）由化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ：1000 ml 反应瓶中加入 1N 氢氧化钠溶液 600ml，冰水浴向反应瓶中滴加丙酰乙酸乙酯 100 g， 滴加完毕，升至室温搅拌12 h以上，将亚硝酸钠52 g 溶于水200 ml中，滴入反应体系中，在5 ℃条件下，滴入1N盐酸200ml，1h内滴加完毕，搅拌2-3h，将反应液中用乙酸乙酯 （300 mL*2）萃取，有机相用饱和食盐水500 ml洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到类白色固体65 g，收率91%，纯度97%。
ESI-MS , m/z(%):102 (M + H )+。
（2）由化合物Ⅲ制备化合物Ⅴ：1000 ml反应瓶中分别加入化合物Ⅲ 100 g、化合物IV 250g和异丙醇500 ml，加热回流3h后，降至室温，将反应液旋干，残余物中加入二氯甲烷 500 ml，饱和碳酸钠洗涤至pH=7-8，饱和食盐水洗涤，合并有机相，干燥，旋干，得到黄色固体化合物Ⅴ 120 g，收率：74%。
1 HNMR(400MHz, DMSO-d6),δ: 12.57 (s,1H), 7.50 (s, 1H), ,2.75 (q, 2H),1.01 (t, 3H) ppm，ESI-MS, m/z(%):165 (M + H )+。
（3）由化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ：冰水浴，向1000 ml反应瓶中加入化合物Ⅴ 50 g，4N盐酸500 ml，将亚硝酸 42 g溶于水 150 mL 中，缓慢滴加至反应瓶中，并保持0到5℃，滴加完毕，搅拌1-2h，淬灭，加入乙酸乙酯200 ml萃取两次，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤到pH7-8，再用饱和食盐水洗涤，干燥旋干，得到黄色固体45 g，收率：81%。
1 HNMR(400MHz, DMSO-d6), δ: 8.88(s, 1H), 2.75(q, 2H), 1.24(t, 3H)ppm，ESI-MS, m/z(%):184 (M + H )+。
（4）由化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ：500ml反应瓶中分别加入Ⅵ 50 g、甲苯300 ml、三氯氧磷64 g，加热至90℃ 反应3-4 h后，冷却到室温，将反应液缓加入饱和碳酸钠水溶液300 ml中，乙酸乙酯200 ml萃取两次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色固体48 g，收率：87%。
1 HNMR(400MHz, DMSO-d6), δ: 2.98 (q, 2H), 1.27(t, 3H)ppm，ESI-MS, m/z(%): 202 (M+H )+。
（5）由化合物Ⅶ制备化合物Ⅰ：1000ml反应瓶中，加入Ⅶ 30 g，加入乙酸200 ml，加入乙酸氯化氢溶液(1M)100 ml，室温搅拌5-6 h，冰水浴降温到0℃，缓慢滴加水400 ml，析出固体，搅拌2 h，抽滤得到类白色固体，干燥后得到25 g类白色固体，收率：76%。
1 HNMR (400MHz, DMSO-d6), δ: 8.11(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 2.94 (q,2H), 1.26 (t, 3H) ppm， ESI-MS, m/z(%): 220 (M + H )+。
实施例2
一种制备3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺（化合物Ⅰ）的方法，如图4所示，包括以下步骤：
（1）由化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ：1000ml 反应瓶中加入 1N 氢氧化钾 600ml，冰水浴降温到0℃，滴加丙酰乙酸乙酯 100g，回到室温搅拌12h，亚硝酸钠52g 溶于水200ml中，滴加入反应体系中，保持5℃，滴加入乙酸200ml，1h内滴加完毕，搅拌2-3h，往反应液中加入乙酸乙酯 300ml 萃取两次，乙酸乙酯相用饱和食盐水500ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到类白色固体65g，收率91%。
ESI-MS, m/z(%):102 (M + H )+。
（2）由化合物Ⅲ制备化合物Ⅴ：1000ml反应瓶中分别加入化合物Ⅲ 100g，乙醇500ml，化合物Ⅳ 250 g，加热回流3h，降至室温，减压蒸除乙醇，残余物中加入二氯甲烷 500ml，饱和碳酸钠洗涤至PH 7-8，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到黄色固体125g，收率：77%。
1 HNMR(400MHz, DMSO-d6), δ: 12.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.75 (q,2H),1.01 (t, 3H) ppm， ESI-MS,m/z(%): 165 (M + H )+。
（3）由化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ：1000ml反应瓶中加入化合物Ⅴ 50 g，加入乙腈500ml，加入氯化亚酮45 g，冰浴降温到0℃，滴加亚硝酸异戊酯49 g，保持温度0℃-5℃，滴加完毕，室温搅拌12h以上，加入水500 ml，加入乙酸乙酯200 ml萃取两次，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤到PH=7-8，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到黄色固体48g，收率：86%。
1 HNMR(400MHz, DMSO-d6), δ: 8.88 (s, 1H), 2.75(q, 2H), 1.24(t, 3H)ppm，ESI-MS, m/z(%):184 (M + H )+。
（4）由化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ：500ml反应瓶中加入化合物Ⅵ 50 g，加入甲苯300ml，加入氯化亚砜48 g，加热90℃反应3-4 h，冷却到室温，加入饱和碳酸钠水溶液300 ml中，乙酸乙酯200 ml萃取两次，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到黄色固体50 g，收率：91%。
1 HNMR(400MHz, DMSO-d6),δ: 2.98 (q, 2H), 1.27(t, 3H) ppm，ESI-MS, m/z(%): 202 (M + H )+。
（5）由化合物Ⅶ制备化合物Ⅰ：1000ml反应瓶中，加入Ⅶ 30 g，加入乙酸200 ml，加入乙酸溴化氢溶液(2M)100 ml，室温搅拌5-6 h，冰水浴降温到0℃，向反应液中缓慢滴加水400 ml，析出固体，搅拌2 h，抽率得到类白色固体，干燥后得到28g类白色固体，收率：85%。
1 HNMR(400MHz, DMSO-d6), δ: 8.11 (s, 1H), 7.96 (s,1H), 2.94 (q, 2H),1.26 (t, 3H) ppm， ESI-MS, m/z(%): 220 (M + H )+。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种制备化合物Ⅰ的方法，其特征在于：包括以下步骤：
Figure FDA0002486237830000011
2.根据权利要求1所述的制备化合物Ⅰ的方法，其特征在于：化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ的步骤中，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的制备化合物Ⅰ的方法，其特征在于：化合物Ⅲ制备式化合物Ⅴ的步骤中，反应温度为60℃-120℃；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或正丁醇。
4.根据权利要求3所述的制备化合物Ⅰ的方法，其特征在于：化合物Ⅲ制备化合物Ⅴ的步骤中，化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的摩尔比为1:1.2。
5.据权利要求1所述的制备化合物Ⅰ的方法，其特征在于：化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ的步骤中，反应温度为-10℃到20℃，所用的酸为盐酸。
6.权利要求1所述的制备化合物Ⅰ的方法，其特征在于：化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，所用的氯代试剂为三氯氧磷或氯化亚砜；所用溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈或四氢呋喃。
7.权利要求6所述的制备化合物Ⅰ的方法，其特征在于：化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，化合物Ⅵ和氯代试剂的摩尔比为1:1.5。
8.权利要求1所述的制备化合物Ⅰ的方法，其特征在于：化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，所用的酸为氯化氢醋酸溶液或者溴化氢醋酸溶液。
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