CN107382962B - 一种2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇的制备方法 - Google Patents

一种2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑三氟甲基‑9‑烯丙基‑9‑噻吨醇的制备方法。该方法是以2‑三氟甲基‑9‑噻吨酮（Ⅱ）为起始原料，与烯丙基溴（Ⅲ）在催化剂存在下，无溶剂参与的情况下，直接反应合成目标中间体2‑三氟甲基‑9‑烯丙基‑9‑噻吨醇（Ⅰ）。本发明反应时间短、收率高、操作简单；本发明催化剂锡粉廉价易得，大大降低了生产成本；本发明避免了反应溶剂的使用，减少了三废的排放量，符合“绿色化学”的基本要求。

Description

一种2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，更为具体的说是涉及一种2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇的制备方法。
背景技术
盐酸氟哌噻吨，CAS登记号：2413-38-9，化学名为：2－三氟甲基－9－［3－［4－（β－羟乙基）－1－哌嗪基］丙烯基］噻吨二盐酸盐，化学结构如下：
Figure 45803DEST_PATH_IMAGE001
。
市售的商品名为“黛力新”的复方制剂，是一种精神安定药物，其主要组成成分是盐酸氟哌噻吨和美利曲辛，在国内市场上比较畅销，具有相当比例的份额。
中国专利CN102786511B公开的合成路线，如下式所示：
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE001
。
该路线以2-三氟甲基-9-噻吨酮（Ⅱ）为起始原料，在有机溶剂中，在金属锌或金属镁作用下，与烯丙基溴（Ⅲ）反应得到2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇（Ⅰ）。虽然本方法中有机金属中间体的生成和其与2-三氟甲基-9-噻吨酮（Ⅱ）的羰基进行亲核加成都在同一体系中一步完成，大大简化了操作步骤，但是反应时间较长，反应过程中使用大量的有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺（DMF），制备过程产生大量有机废液，由于DMF的沸点高、与水互溶等特性很难完全去除和回收再利用，这样不仅易造成环境污染而且增加了生产成本，不符合绿色生产的要求。
发明内容
本发明的目的克服上述现有技术的不足，提供一种操作简便、高效、绿色环保的2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇（Ⅰ）的制备方法。
具体而言，本发明采用的技术方案如下：
Figure 77703DEST_PATH_IMAGE003
，
具体步骤如下：
（1）在反应瓶中加入适量催化剂，室温下边搅拌边滴加2-三氟甲基-9-噻吨酮（Ⅱ）和烯丙基溴（Ⅲ）的混合液；
（2）滴加完毕后，搅拌反应1-2小时，反应结束后，将反应混合液缓慢滴加至装有饱和氯化铵溶液和萃取溶剂的反应瓶中，搅拌30分钟，静置分液，收集有机层，有机层减压脱去溶剂得2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇（Ⅰ）。
所述步骤（1）中的催化剂为锡粉。
所述步骤（1）中烯丙基溴（Ⅲ）的用量为2-三氟甲基-9-噻吨酮（Ⅱ）的1~2倍（摩尔比），优选1.5倍（摩尔比）。
所述步骤（1）中催化剂的用量为2-三氟甲基-9-噻吨酮（Ⅱ）的1~2倍（摩尔比），优选1.5倍（摩尔比）。
所述步骤（2）中饱和氯化铵水溶液的用量为2-三氟甲基-9-噻吨酮（Ⅱ）的8~15倍（重量比），优选10倍（重量比）。
所述步骤（2）中萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、氯苯、二氯甲烷中的一种或多种。
所述步骤（2）中萃取溶剂的用量为2-三氟甲基-9-噻吨酮（Ⅱ）的5~10倍（重量比），优选8倍（重量比）。
本发明与现有的制备方法相比，其优点在于：
1、反应时间短、收率高、操作简单；
2、催化剂锡粉廉价易得，大大降低了生产成本；
3、避免了反应溶剂的使用，减少了三废的排放量，符合“绿色化学”的基本要求。
具体实施方式
实施例1
向500mL的反应瓶中加入锡粉（17.81g，0.15mol），室温下（25℃）边搅拌边滴加事先混合均匀的2-三氟甲基-9-噻吨酮（28.03g，0.10mol）和烯丙基溴（18.15g，0.15mol）的混合液。
滴加完毕后，保持室温（25℃）搅拌反应1-2小时，反应结束后，将反应混合液缓慢滴加至装有饱和氯化铵溶液280.0g和乙酸乙酯225g的1L反应瓶中，滴完后保持搅拌30分钟，静置分液，收集有机层，有机层减压脱去溶剂，得浅褐色油状液体2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇30.9g，收率95.8%，纯度（HPLC面积归一法）90.0%。
实施例2
向500mL的反应瓶中加入锡粉（15.43g，0.13mol），室温下（25℃）边搅拌边滴加事先混合均匀的2-三氟甲基-9-噻吨酮（28.03g，0.10mol）和烯丙基溴（18.15g，0.15mol）的混合液。
滴加完毕后，保持室温（25℃）搅拌反应1-2小时，反应结束后，将反应混合液缓慢滴加至装有饱和氯化铵溶液250.0g和乙酸乙酯200g的1L反应瓶中，滴完后保持搅拌30分钟，静置分液，收集有机层，有机层减压脱去溶剂，得浅褐色油状液体2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇30.7g，收率95.2%，纯度（HPLC面积归一法）98.6%。
实施例3
向500mL的反应瓶中加入锡粉（17.81g，0.15mol），室温下（25℃）边搅拌边滴加事先混合均匀的2-三氟甲基-9-噻吨酮（28.03g，0.10mol）和烯丙基溴（12.10g，0.10mol）的混合液。
滴加完毕后，保持室温（25℃）搅拌反应1-2小时，反应结束后，将反应混合液缓慢滴加至装有250.0g饱和氯化铵溶液和200g乙酸乙酯的1L反应瓶中，滴完后保持搅拌30分钟，静置分液，收集有机层，有机层减压脱去溶剂，得浅褐色油状液体2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇29.3g，收率90.8%，纯度（HPLC面积归一法）96.5%。
对比例4
向500mL的反应瓶中加入2-三氟甲基-9-噻吨酮（28.03g，0.10mol）和168mL的二甲基甲酰胺，25℃搅拌至溶解均匀，然后加入20g锌粉，0.3g碘，滴加烯丙基溴（25.21g，0.21mol）。
滴加完毕后，保持室温（25℃）搅拌反应1-2小时，反应结束后，向反应液中滴加20%氯化铵溶液280mL，滴完后保持搅拌10分钟，过滤，然后用二氯甲烷萃取2次，每次使用二氯甲烷140 mL ，合并有机层，用60 mL水洗涤，分出有机层，用无水硫酸镁干燥后过滤，将滤液减压脱去溶剂，得浅褐色油状液体2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇28.5g，收率88.4%，纯度（HPLC面积归一法）97.5%。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(Ⅰ)的制备方法
Figure FDA0002259514530000011
具体步骤如下：
(1)在反应瓶中加入适量催化剂锡粉，室温下边搅拌边滴加2-三氟甲基-9-噻吨酮(Ⅱ)和烯丙基溴(Ⅲ)的混合液；
(2)滴加完毕后，搅拌反应1-2小时，反应结束后，将反应混合液缓慢滴加至装有2-三氟甲基-9-噻吨酮(Ⅱ)重量的8～15倍的饱和氯化铵溶液和2-三氟甲基-9-噻吨酮(Ⅱ)重量的5～10倍的乙酸乙酯萃取溶剂的反应瓶中，搅拌30分钟，静置分液，收集有机层，有机层减压脱去溶剂得2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述一种2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇的制备方法，其特征在于：步骤(1)中烯丙基溴(Ⅲ)的用量为2-三氟甲基-9-噻吨酮(Ⅱ)摩尔数的1～2倍。
3.根据权利要求1所述一种2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻吨醇的制备方法，其特征在于：步骤(1)中催化剂的用量为2-三氟甲基-9-噻吨酮(Ⅱ)摩尔数的1～2倍。
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