一种盐酸依匹斯汀晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明提供了盐酸依匹斯汀新晶型及其制备方法和用途。
背景技术
盐酸依匹斯汀,属于第二代长效哌啶类抗组胺剂,可用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、过敏性支气管哮喘等疾病。化学名称:3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓盐酸盐,结构式如式1所示:
从化学结构上分析,盐酸依匹斯汀具有高度的亲水性,因此进入机体后很难透过血脑屏障,对中枢神经系统的拮抗作用弱,患者服用后产生的困倦、嗜睡等不良症状轻微;从作用机理上讲,盐酸依匹斯汀作为组胺H1受体拮抗剂,具有高度的选择性,它仅对由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有强抑制作用,而对于其它化学介质引起的支气管收缩无抑制作用,具有不良反应少、安全性高的特点。通过药物代谢动力学研究发现,在人体中仅不足3%的依匹斯汀是经肝脏代谢的,其余绝大部分都以原形的形式从肾脏和粪便排泄,所以,它对于特殊人群的疾病治疗具有高度的安全性,如儿童和患有肝或肾功能衰退、心血管疾病的病人。因此,盐酸依匹斯汀在临床上被广泛的应用于过敏性疾病的治疗,具有很大的市场需求。
盐酸依匹斯汀最初是由德国勃林格殷格翰公司研制成功的一种口服制剂,自1994年在日本首次批准上市以来,凭借其极低的中枢镇静作用和心脏毒性作用而迅速成为抗过敏性药物市场上最畅销的药物,相关的剂型主要为包衣片、胶囊和滴眼液。目前,对依匹斯汀的研究多集中在该药的临床效果及理化分析指标上,相关合成路线的报道比较少,且仅两篇晶型专利(WO2009063504、US4313931)。
在临床上,盐酸依匹斯汀通常会被制备成口服制剂和眼用制剂,因此,其稳定性和溶解性是非常重要的质量考察指标。但是,在药物的制备、运输和贮存过程中,光照、温度、湿度等物理因素,分解、氧化等化学因素,以及细菌,微生物等生物因素都会使药物的稳定性下降,出现固体制剂风化、分解,液体制剂产生沉淀、发霉等现象,从而导致其活性成分降解、药效作用降低,甚至出现不良反应。
对于同一种化合物来说,通常会有两种或多种不同的结晶状态,而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此,对于药物而言,研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的技术方案在于提供一种稳定性和溶解性更好的盐酸依匹斯汀新晶型Ⅸ及其制备方法。
本发明提供了一种盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ,该晶型的X射线粉末衍射图中在衍射角度2θ=5.2°±0.2°、6.6°±0.2°、12.0°±0.2°、12.8°±0.2°、14.0°±0.2°、16.6°±0.2°、25.3°±0.2°、35.6°±0.2°处有特征峰。
进一步地,所述晶型的X射线粉末衍射图中,还在衍射角度2θ=18.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、26.6°±0.2°处有特征峰。
更进一步地,所述晶型的X射线粉末衍射图中,还在衍射角度2θ=27.8°±0.2°、29.1°±0.2°、30.4°±0.2°、31.9°±0.2°、37.7°±0.2°处有特征峰。
其中,所述晶型的X射线粉末衍射中,2θ衍射角度特征峰的相对强度值为:
优选地,所述晶型的X射线粉末衍射图如图1所示。
其中,所述晶型的差示扫描量热分析中,在277.7℃±3℃有热吸收峰。
其中,所述晶型熔点在275.0℃-276.0℃。
其中,所述晶型在3079±3cm-1、2896±3cm-1、1666±3cm-1、1582±3cm-1、1554±3cm-1、1491±3cm-1、1440±3cm-1、1327±3cm-1、1256±3cm-1、1223±3cm-1、1095±3cm-1、733±3cm-1、621±3cm-1处有红外吸收。
本发明还提供了上述盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法,它包括如下操作步骤:
(1)在加热状态下将盐酸依匹斯汀溶解于混合溶剂中,经活性炭吸附,趁热过滤,得盐酸依匹斯汀溶液;
(2)取上述盐酸依匹斯汀溶液,室温下搅拌或静置,待有晶体析出时,于-5℃~0℃静置至析晶完全,收集晶体,干燥,即得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ;
其中,步骤(1)所述混合溶剂为水与有机溶剂、或两种以上有机溶剂混合后的组合溶剂,所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃。
上述混合溶剂仍然按照结晶所用溶剂的常规方法选择、制备,将盐酸依匹斯汀的相对良溶剂与相对不良溶剂混合,从而达到析出晶体的效果。
进一步地,所述混合溶剂选自如下组合之一:
A、水和丙酮;B、二氯甲烷和乙醇;C、乙酸乙酯和四氢呋喃;D、乙醇和石油醚;E、石油醚和四氢呋喃。
更进一步地,所述混合溶剂的配比如下:
水:丙酮=(1~5):1;二氯甲烷:乙醇=(1~5):1;乙酸乙酯:四氢呋喃=1:(1~10);乙醇:石油醚=(10~1):1;石油醚:四氢呋喃=(1~5):1。
优选地,所述混合溶剂的配比如下:
水:丙酮=(1~2):1;二氯甲烷:乙醇=(1~4):1;乙酸乙酯:四氢呋喃=1:(4~9);乙醇:石油醚=(10~3):1;石油醚:四氢呋喃=(1~3):1。
进一步地,步骤(1)中,加热状态下的温度为所述混合溶剂的回流温度。
进一步地,步骤(1)中,所述盐酸依匹斯汀:混合溶剂=1:(1~20)g/ml。
为了节省溶剂用量,可优选为盐酸依匹斯汀:混合溶剂=1:(1~10)g/ml。
进一步地,步骤(2)中,于-5℃~0℃静置8±1小时。
本发明还提供了盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ在制备抗过敏性药物中的用途,它是由上述盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ为活性成分,加上药学上常用的辅料制备成的制剂。
本发明还提供一种抗过敏性药物组合物,进一步地,它是以盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ作为活性成分,添加药学上可接受的辅料和/或赋形剂和/或辅助性成分制备而成的。
本发明所述采用本领域常规的制剂技术手段或制药方法,将本发明的盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ制成适当的药剂形式,包含:片剂,注射剂,酊剂,栓剂,胶囊剂,膏剂(软膏剂、乳膏剂),眼用制剂,丸剂,植入剂,糖浆剂,雾剂(气雾剂、粉雾剂、喷雾剂),膜剂,颗粒剂,口服溶液剂(口服混悬剂、口服乳剂),散剂,耳用制剂,鼻用制剂,洗剂(冲洗剂、灌肠剂),搽剂(涂剂、涂膜剂),凝胶剂,贴剂等;优选为片剂,胶囊剂,眼用制剂。其中,所述片剂选自含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等;所述注射剂选自针剂、输液、冻干粉针、乳液、植入体、微球制剂、微丸制剂等;所述胶囊剂选自硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等;所述眼用制剂选自滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等;所述丸剂选自滴丸、糖丸等;所述颗粒剂选自混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等;所述耳用制剂选自滴耳剂、洗耳剂、耳用喷雾剂、耳用软膏剂、耳用乳膏剂、耳用凝胶剂、耳塞、耳用散剂、耳用丸剂等;所述鼻用制剂选自滴鼻剂、洗鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用软膏剂、鼻用凝胶剂、鼻用散剂、鼻用粉雾剂、鼻用棒剂等。
必要时,本发明组合物中还包含药学上可接受的载体,所述药学上可接受的载体的用量、种类根据组合物中有效成分的理化性质和含量、制剂类型等因素而定。
本发明所述药学上可接受的载体为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。
其中,常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等;填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等;润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等;崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等;湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等;抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等;抑菌剂包含0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等;调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氧钠和磷酸氢二钠)等;乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68,卵磷酯、豆磷脂等;增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
另外,还可将盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ作为活性成分与药学上可接受的缓释载体或控释载体加以组合,再按照本领域熟知的缓控释制剂的方法进行制备。
本发明所述的盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ在制备治疗与组胺H1受体拮抗作用相关疾病的用途,其中,优选为过敏性鼻炎,荨麻疹,湿疹,皮炎,皮肤瘙痒症,银屑病,支气管哮喘,偏头疼,宾-霍顿综合征,紧张性头疼,肌肉痛,炎性疼痛,神经痛,过敏性结膜炎等疾病的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的每日剂量为5mg-40mg,优选为单次给药或多次给药。
本发明的盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ,显著提高了化合物的稳定性和溶解性,更有利于药物贮存、运输和吸收,保障了临床用药的安全;本发明晶型Ⅸ的制备工艺简单、操作方便、收率高,有利于大规模生产。
除非另有说明,本发明涉及液体与液体之间的百分比时,所述的百分比为体积/体积百分比;本发明涉及液体与固体之间的百分比时,所述百分比为体积/重量百分比;本发明涉及固体与液体之间的百分比时,所述百分比为重量/体积百分比;其余为重量/重量百分比。
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述,但并不限制本发明,本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形,只要不脱离本发明的精神,均应属于本发明所附权利要求的范围。
附图说明
图1本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的X-射线粉末衍射图谱;
图2本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的TGA图谱;
图3本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的DSC图谱;
图4本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的红外图谱;
图5依照试验例2的方法,测得空白样的高效液相色谱图;
图6依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ高热加速的高效液相色谱图;
图7依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ强光加速的高效液相色谱图;
图8依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ高湿加速的高效液相色谱图;
图9依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅰ高热加速的高效液相色谱图;
图10依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅰ强光加速的高效液相色谱图;
图11依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅰ高湿加速的高效液相色谱图;
图12依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅱ高温加速的高效液相色谱图;
图13依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅱ强光加速的高效液相色谱图;
图14依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅱ高湿加速的高效液相色谱图;
图15依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅲ高温加速的高效液相色谱图;
图16依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅲ强光加速的高效液相色谱图;
图17依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅲ高湿加速的高效液相色谱图;
图18依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅳ高温加速的高效液相色谱图;
图19依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅳ强光加速的高效液相色谱图;
图20依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅳ高湿加速的高效液相色谱图;
图21依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅴ高温加速的高效液相色谱图;
图22依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅴ强光加速的高效液相色谱图;
图23依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅴ高湿加速的高效液相色谱图;
图24依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅵ高温加速的高效液相色谱图;
图25依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅵ强光加速的高效液相色谱图;
图26依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅵ高湿加速的高效液相色谱图;
图27依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅶ高温加速的高效液相色谱图;
图28依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅶ强光加速的高效液相色谱图;
图29依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅶ高湿加速的高效液相色谱图;
图30依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅷ高温加速的高效液相色谱图;
图31依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅷ强光加速的高效液相色谱图;
图32依照试验例2的方法,盐酸依匹斯汀晶型Ⅷ高湿加速的高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用3mL水/丙酮混合溶液(水:丙酮=2:1)在内温60±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.990g,收率为99.5%,熔点275.6℃-275.9℃。
实施例2本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用2mL水/丙酮混合溶液(水:丙酮=1:1)在内温60±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.986g,收率为99.3%,熔点275.5℃-275.9℃。
实施例3本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用10mL二氯甲烷/乙醇混合溶液(二氯甲烷:乙醇=4:1)在内温60±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.976g,收率为98.8%,熔点275.6℃-275.9℃。
实施例4本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用15mL二氯甲烷/乙醇混合溶液(二氯甲烷:乙醇=4:1)在内温60±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.986g,收率为99.3%,熔点275.5℃-275.8℃。
实施例5本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用3mL二氯甲烷/乙醇混合溶液(二氯甲烷:乙醇=2:1)在内温60±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.982g,收率为99.1%,熔点275.5℃-275.9℃。
实施例6本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用2mL二氯甲烷/乙醇混合溶液(二氯甲烷:乙醇=1:1)在内温60±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.978g,收率为98.9%,熔点275.4℃-275.8℃。
实施例7本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用15mL乙酸乙酯/四氢呋喃混合溶液(乙酸乙酯:四氢呋喃=1:4)在内温70±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.990g,收率为99.5%,熔点275.3℃-275.8℃。
实施例8本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用20mL乙酸乙酯/四氢呋喃混合溶液(乙酸乙酯:四氢呋喃=1:9)在内温70±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.986g,收率为99.3%,熔点275.6℃-275.9℃。
实施例9本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用13mL乙醇/石油醚混合溶液(乙醇:石油醚=10:3)在内温75±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.990g,收率为99.5%,熔点275.5℃-275.8℃。
实施例10本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用20mL乙醇/石油醚混合溶液(乙醇:石油醚=3:1)在内温75±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.976g,收率为98.8%,熔点275.6℃-275.9℃。
实施例11本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用4mL石油醚/四氢呋喃混合溶液(石油醚:四氢呋喃=3:1)在内温65±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.984g,收率为99.2%,熔点275.5℃-275.8℃。
实施例12本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法
称取2.0g盐酸依匹斯汀,用2mL石油醚/四氢呋喃混合溶液(石油醚:四氢呋喃=1:1)在内温65±5℃下溶解,加入活性炭0.1g,搅拌脱色,然后密闭转入洁净区,趁热过滤,冷却析晶,有大量晶体析出时,于-5~0℃静置8±1h,收集晶体,减压干燥,制得盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ1.990g,收率为99.5%,熔点275.4℃-275.8℃。
本发明晶体的检测方法包括:
1、X粉末衍射试验
1)样品处理:直接称取样品做X射线粉末衍射试验。
2)试验仪器:X’PertProMPDPhilipsX-射线粉末衍射仪
(射源CuKα,石墨单色器,测量范围:5-50°2θ)。
3)试验条件:CuKα辐射,石墨单色器,管压40KV,管流35mA,2θ扫描范围5-50°,扫描速度9°/分,步长0.03°。狭缝条件:发射狭缝为0.5°,接受狭缝为1mm。
2、差热扫描量热法(DSC)试验
使用DSCQ100分析仪,初始温度设置为30℃,终止温度设置为350℃,升温速率设置为10℃/分钟(10K/min)。
3、红外光谱测定试验
使用仪器为ThermoFisherNicolet6700傅立叶变换红外光谱仪,并使用KCl压片检测。
按照上述方法检测实施例中制得的晶体(熔点相关数据参见各具体实施例),经X射线粉末衍射、DSC、IR测定,其中,DSC见图2,IR见图4,X衍射图谱见图1。
表1盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的X-射线粉末衍射数据
以下通过具体试验例来证明本发明的有益效果。
试验例1本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ与现有晶型的溶解性比较研究
称取供试品2g,置于25±2℃的2ml水中,每隔1分钟强力振摇10秒钟,观察3分钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒,即视为完全溶解;若有目视可见的溶质颗粒,补加1倍量水,重复前述操作,直至完全溶解。记录总用水量与时间。结果见表2。
其中,盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ由本发明方法制备得到,对照品盐酸依匹斯汀晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ分别参照US4313931中实施例11和WO2009063504中实施例23、25、31、33、35、38、41)公开的方法制备得到。
表2本发明晶型Ⅸ与现有晶型的溶解性比较研究
样品 |
总水量(倍) |
用时(分) |
本发明晶型Ⅸ |
5 |
25 |
盐酸依匹斯汀晶型Ⅰ |
11 |
58 |
盐酸依匹斯汀晶型Ⅱ |
11 |
55 |
盐酸依匹斯汀晶型Ⅲ |
12 |
62 |
盐酸依匹斯汀晶型Ⅳ |
11 |
56 |
盐酸依匹斯汀晶型Ⅴ |
13 |
658 --> |
盐酸依匹斯汀晶型Ⅵ |
11 |
57 |
盐酸依匹斯汀晶型Ⅶ |
12 |
59 |
盐酸依匹斯汀晶型Ⅷ |
11 |
56 |
由表2可知,本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ总用水量和溶解时间仅不到现有晶型的1/2。因此,本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ明显提高了盐酸依匹斯汀的水溶性,其水溶性显著优于现有晶型。
试验例2本发明盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ与现有晶型的稳定性考察
稳定性考察条件包括:
1.热降解:取供试品约50mg,置于80℃干燥箱中放置10天;
2.光降解:取供试品约50mg,置于照度为4500±500lx的环境中放置10天;
3.高湿降解:取供试品10mg,置于放有KNO3饱和溶液的密闭容器中,室温放置10天。
稳定性考察结果见表3。
样品检测条件:
采用高效液相色谱法进行测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,三乙胺-水(1:100)为流动相,检测波长为210nm。
以盐酸依匹斯汀USP标准品(购买得到)作为外标,计算各吸收峰面积所占百分比。
数据解析:
图6-32中保留时间在18分钟左右的色谱峰为盐酸依匹斯汀主峰,保留时间在1分钟和3分钟左右的色谱峰均为空白样品中的溶剂峰和原有色谱峰,在杂质计算时应扣除不计,其余保留时间的色谱峰为杂质峰。
表3
由表3的纯度数据可知,在高热实验中,高热加速10天,盐酸依匹斯汀已有晶型纯度为85%左右,而本发明中的盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的纯度可达到99.9%以上;高湿实验中,高湿加速10天后,已有晶型的纯度最高仅为85%左右,而本发明晶型的纯度可高达99.9%以上;光照实验中,强光照射加速10天,盐酸依匹斯汀已有晶型的纯度最高不到84%,最低降到了78.69%,远远无法达到使用要求,而本发明的盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的纯度仍然可接近99.9%。此外,由表3也可以看出,本发明的盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的杂质数目在加速实验中仅为2-3个,而现有晶型的杂质数在加速试验中达到了本发明晶型的4倍以上。因此,从加速试验数据可知,本发明晶型能够有效地提高药物对光、热、湿条件的稳定性,相较于现有晶型具有非常显著的优势。
综上所述,本发明的盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ,显著提高了化合物的稳定性和溶解性,更有利于药物贮存、运输和吸收,保障了临床用药的安全;本发明晶型Ⅸ的制备工艺简单、操作方便、收率高,有利于大规模生产。