CN102740842A - 反式降舍曲林的制剂、盐和多晶型物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含反式降舍曲林、反式降舍曲林的盐和多晶型形式的药物组合物，制造该组合物的方法，以及应用它们治疗CNS疾病（包括抑郁症）的方法。

Description

反式降舍曲林的制剂、盐和多晶型物及其应用

本申请要求享有2009年12月4日提交的美国临时专利申请No.61/266,864的权益，其全部内容并入本文作为参考。

1.技术领域

本发明提供了包含反式降舍曲林（反式去甲舍曲林，transnorsertraline）、反式降舍曲林的盐和多晶型形式的药物组合物，制造该组合物的方法，以及其用于治疗CNS疾病（包括抑郁症）的方法。

2.背景技术

2.1反式降舍曲林

反式降舍曲林，即，(1R，4S)-反式-4-(3,4-二氯苯基）-1,2,3,4-四氢-1-萘胺和(1S，4R)反式-4-(3,4-二氯苯基）-1,2,3,4-四氢-1-萘胺，记载在例如美国专利No.7,087,785 B2中（“785”号专利；其全部内容并入本文作为参考），分别具有如下化学结构：

“785”号专利中还公开了反式降舍曲林在治疗、预防、或控制情感障碍和其他各种CNS疾病中的应用。这样疾病包括但不限于抑郁症、心境障碍、焦虑障碍、行为障碍、进食障碍、药物滥用障碍、和性功能障碍。

2.2盐和多晶型形式

无论晶体形式还是非晶形式，药物化合物的潜在固体形式都包括单一组分和多组分的固体。单一组分的固体基本上由该药物化合物组成而不含其他化合物。单一组分的晶体物质中的多样性可以例如从多晶型现象潜在地显现，其中特定药物化合物存在多种三维排列（参见例如S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,West Lafayette）。

在制药技术领域中，已知化合物的固体形式，例如盐、晶体形式（例如多晶型形式）会影响，例如，该化合物的溶解度、稳定性、流动性、可粉碎性（fractability）和可压制性，以及基于该化合物的药物产品的安全性和药效（参见例如Knapman，K.Modern Drug Discoveries,2000:53）。

利托那韦的例子使人们认识到了研究多晶型物形式的重要性，利托那韦是一种被配制为软明胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂。在产品投放市场大约两年后，在制剂中析出一种不曾预料到的新的难溶的多晶型物形式沉淀，使得在研发出更加一致的制剂之前必需从市场撤回该产品（参见S.R.Chemburkar et al.，Org.Process Res.Dev.，(2000)4:413-417）。因此，固体形式的制备在开发安全、有效、稳定和可上市销售的药物化合物的过程中至关重要。

反式降舍曲林的新型盐和多晶型物形式能够进一步开发治疗、预防或者控制CNS疾病的制剂。

2.3神经系统疾病的治疗

已知血清素（即，5-羟色胺（5-HT））在治疗各种CNS疾病中起重要作用。除此之外，5-HT1A（5-羟色胺1A）受体提供了一种在大脑中控制5-HT释放的重要机制。这些受体在中缝核中位于突触前，它们起到自受体（autoreceptor）的作用以抑制5-HT神经元的放电率（firing rate）。5-HT_1A受体也位于皮质区域（corticolimbic region）突触后，在此它们也减少5-HT神经元的放电活性。在用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）或者血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）治疗之初，5-HT_1A自受体被5-HT激活，导致5-HT神经元放电减少。然而随着SSRI或SNRI治疗的继续，5-HT_1A自受体敏感性降低，并且恢复放电活性。这种适应性变化被认为在治疗各种神经系统疾病的过程中（至少部分地）对延迟SSRIs和SNRIs的效力有贡献。

因此，对于治疗、预防或者控制各种神经系统疾病存在需要，其中5-HT受体的失敏可被降至最小并且可保持5-HT神经元放电的增加。

3.发明内容

本发明提供了包含反式降舍曲林、反式降舍曲林的盐和多晶型物形式的药物组合物、制备具有盐和多晶型物形式的组合物的方法、以及它们用于治疗CNS疾病（包括抑郁症）的方法。

在一种实施方式中，本发明提供了反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的稳定药物组合物和/或制剂。

在另一种实施方式中，本发明提供了反式降舍曲林的盐，选自由盐酸盐、醋酸盐、L-苹果酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、S-扁桃酸盐和焦谷氨酸盐组成的组。

在一种实施方式中，所述盐是盐酸盐。在一种实施方式中，反式降舍曲林的盐酸盐是无水固体。在另一种实施方式中，反式降舍曲林的盐酸盐以一水合物的形式存在。

在一种实施方式中，反式降舍曲林盐酸盐是(1R，4S)-反式降舍曲林盐酸盐，即(1R，4S)-反式-4-(3,4-二氯苯基）-1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐。在另一种实施方式中，反式降舍曲林盐酸盐是(1S,4R)-反式降舍曲林盐酸盐，即(1S,4R)-反式-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐。

本发明还提供了治疗、预防或者控制神经系统疾病的方法，包括向受试者（例如患者）给予如本发明所公开的反式降舍曲林的制剂、盐或者多晶型物。在本发明的其他地方详细描述了可由本发明提供的方法治疗、预防或者控制的神经系统疾病。

在一些实施方式中，反式降舍曲林的制剂、盐或多晶型物与一种或多种附加的治疗剂或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体联合给药。

4.附图的简要说明

图1A示出了无水反式降舍曲林盐酸盐的晶体惯态。

图1B示出了反式降舍曲林盐酸盐一水合物的晶体惯态。

图2示出了无水反式降舍曲林盐酸盐的计算XRPD图谱。

图3示出了无水反式降舍曲林盐酸盐的实验XRPD图谱。

图4示出了无水反式降舍曲林盐酸盐的ORTEP图谱。

图5示出了反式降舍曲林盐酸盐一水合物的计算的XRPD图谱。

图6示出了反式降舍曲林盐酸盐一水合物的实验XRPD图谱。

图7示出了反式降舍曲林盐酸盐一水合物的ORTEP图谱。

图8是实施例6.27的反式降舍曲林盐酸盐1毫克片剂的典型HPLC色谱图。

图9是实施例6.31的稳定性研究的HPLC叠加色谱图。

5.具体实施方式

本发明提供了包含反式降舍曲林、反式降舍曲林的盐和多晶型物形式的药物组合物、制备具有盐和多晶型物形式的组合物的方法、以及它们用于治疗CNS疾病（包括抑郁症）的方法。

在一种实施方式中，本发明提供了反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的稳定药物组合物和/或制剂。

在一种实施方式中，该反式降舍曲林的稳定药物组合物和/或制剂包含少于以重量计约3%的式（II）化合物：

在另一种实施方式中，该反式降舍曲林的稳定药物组合物和/或制剂包含少于以重量计约1.5%或者少于以重量计约1%的式（II）化合物。

在另一种实施方式中，该反式降舍曲林的稳定药物组合物和/或制剂包含少于以重量计约4%的式（III）化合物：

在另一种实施方式中，该反式降舍曲林的稳定药物组合物和/或制剂包含少于以重量计约2%或者少于以重量计约1%的式（III）化合物。

在另一种实施方式中，该反式降舍曲林的稳定药物组合物和/或制剂包含少于以重量计约3%的式（II）化合物和少于以重量计约4%的式（III）化合物。

在另一种实施方式中，该反式降舍曲林的稳定药物组合物和/或制剂包含少于以重量计约1.5%的式（II）化合物和少于以重量计约2%的式（III）化合物。

在另一种实施方式中，该反式降舍曲林的稳定药物组合物和/或制剂包含每种式（II）和（III）化合物均少于以重量计约1%。

在某些实施方式中，不受任何特别的理论限制，认为式（II）化合物是反式降舍曲林的加合物，其由药物剂型（例如片剂）中的反式降舍曲林在甘露糖存在下分解形成。

在某些实施方式中，不受任何特别的理论限制，认为式（III）化合物是反式降舍曲林的氧化分解产物，其由药物剂型（例如片剂）中的反式降舍曲林在磷酸氢二钙（例如A-TAB）存在下分解形成。

在一种实施方式中，本发明提供的稳定的药物组合物是立即释放剂型。

在另一种实施方式中，本发明提供的稳定的药物组合物是控释剂型。

在一种实施方式中，该药物组合物包含反式降舍曲林或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及甘露醇、木糖醇或它们的组合。在一种实施方式中，该药物组合物包含反式降舍曲林或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少以重量计约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%的甘露醇或木糖醇。

在另一种实施方式中，该药物组合物包含反式降舍曲林或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及甘露醇。在一种实施方式中，该药物组合物包含反式降舍曲林或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少以重量计约5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%的甘露醇。

在一种实施方式中，本发明提供了一种稳定的药物组合物，其包含反式降舍曲林，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及甘露醇，其中该稳定的药物组合物每100mg甘露醇含有少于约1μg至约100μg甘露糖。在另一种实施方式中，该稳定的药物组合物每100mg甘露醇含有少于约10μg至约100μg甘露糖。在另一种实施方式中，该稳定的药物组合物每100mg甘露醇含有少于约1μg至约50μg甘露糖。在另一种实施方式中，该稳定的药物组合物每100mg甘露醇含有少于约1μg至约20μg甘露糖。在另一种实施方式中，该稳定的药物组合物每100mg甘露醇含有少于约10μg或少于约5μg甘露糖。

在一种实施方式中，本发明提供了稳定至少约5周至约30周的药物组合物。在另一种实施方式中，该组合物在约20℃至约50℃之间的温度下在至少约5周至约30周是稳定的。在另一种实施方式中，该组合物在约20℃至约50℃之间的温度，约35%至约85%之间的相对湿度下，在至少约5周至约30周是稳定的。

在另一种实施方式中，当该药物组合物包含甘露醇时，该组合物中赋形剂的组合（不存在活性成分）在大约20℃至约50℃之间的温度和约35%至约85%之间的相对湿度下，在约5周至约30周的储存期后，在密封包装内包含或产生相对于甘露醇的重量少于约0.05%的甘露糖。在另一种实施方式中，所述的储存期为约24周。在另一种实施方式中，所述的温度为约30℃。在另一种实施方式中，所述的温度为约40℃。在另一种实施方式中，所述的相对湿度为约65%。在另一种实施方式中，所述的相对湿度为约75%。在另一种实施方式中，该药物组合物含有或产生相对于甘露醇的重量少于约0.02%的甘露糖；或相对于甘露醇的重量少于约0.01%的甘露糖。

在一种实施方式中，该药物组合物还包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸。在一种实施方式中，该药物组合物还包含以重量计至少0.1%、0.2%、0.5%、0.75%、1%、1.5%、2%、3%、或5%的硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸。

在一种实施方式中，该药物组合物还包含滑石粉、高岭土或膨润土。在一种实施方式中，该药物组合物还包含以重量计至少0.5%、1%、2%、3%、5%、10%、15%、20%、30%、或40%的滑石粉、高岭土或膨润土。

在另一种实施方式中，本发明提供了包含反式降舍曲林或其药学上可接受的盐或溶剂合物、甘露醇、硬脂酸镁、滑石粉和羧甲基淀粉钠（sodium starch glycolate）的药物组合物。

在另一种实施方式中，本发明提供了包含反式降舍曲林，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以重量计10%至98%的甘露醇、硬脂酸镁、滑石粉和羧甲基淀粉钠的药物组合物。

在另一种实施方式中，该药物组合物包含以重量计50%至98%的甘露醇。

在另一种实施方式中，该药物组合物包含以重量计80%至98%的甘露醇。

在另一种实施方式中，该药物组合物包含以重量计85%至98%的甘露醇。

在另一种实施方式中，该药物组合物包含以重量计86%至98%的甘露醇。

在一种实施方式中，该药物组合物是胶囊，在胶囊壳中包含反式降舍曲林或其药学上可接受的盐或溶剂合物、甘露醇、滑石粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁。所述胶囊可以0.5mg、1.0mg或2.0mg的反式降舍曲林强度来制备。所述胶囊可以100mg、150mg、200mg或300mg的胶囊填充重量来制备。

在另一种实施方式中，该药物组合物是包含反式降舍曲林或其药学上可接受的盐或溶剂合物、甘露醇、滑石粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁的片剂。该片剂可以具有包衣或不具有包衣。该片剂可以0.5mg、1.0mg或2.0mg的反式降舍曲林强度来制备。该片剂可被制备成重量为100mg、150mg、200mg或300mg的片剂。

在某些实施方式中，用于制备本发明提供的组合物的甘露醇是Pearlitol 160C。

在某些实施方式中，用于制备本发明提供的组合物的羧甲基淀粉钠是Primojel。

本发明还提供了一种确定用于本发明提供的反式降舍曲林制剂的赋形剂或赋形剂的组合的适用性的方法。在一种实施方式中，该方法包括确定本发明提供的甘露醇或含甘露醇制剂样品中的甘露糖水平，其中甘露醇中甘露糖的水平少于或等于以重量计约0.1%表明适合用于稳定的反式降舍曲林制剂。

在另一种实施方式中，甘露醇中甘露糖的水平小于或等于以重量计约0.05%表明适合用于稳定的反式降舍曲林制剂。

在另一种实施方式中，甘露醇中甘露糖的水平小于或等于以重量计约0.02%表明适合用于稳定的反式降舍曲林制剂。

在另一种实施方式中，甘露醇中甘露糖的水平小于或等于以重量计约0.01%表明适合用于稳定的反式降舍曲林制剂。

在一种实施方式中，确定本发明提供的甘露醇或含甘露醇的制剂中的甘露糖水平的方法包括使用HPLC（高压液相色谱法）仪器。在另一种实施方式中，HPLC仪器包括电雾式检测器（corona charged aerosol detector）。

在另一种实施方式中，确定本发明提供的甘露糖或含甘露醇制剂中甘露醇水平的方法包括使用离子色谱法（IC）。

本发明还提供了反式降舍曲林的盐，选自由盐酸盐、醋酸盐、L-苹果酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、S-扁桃酸盐和焦谷氨酸盐组成的组。

在一种实施方式中，所述盐是盐酸盐。在一种实施方式中，所述反式降舍曲林的盐酸盐是无水固体。在另一种实施方式中，所述反式降舍曲林的盐酸盐以一水合物的形式存在。

在一种实施方式中，所述反式降舍曲林盐酸盐是(1R，4S)-反式降舍曲林盐酸盐，即，(1R，4S)-反式-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐。在另一种实施方式中，反式降舍曲林盐酸盐是(1S,4R)-反式降舍曲林盐酸盐，即，(1S,4R)-反式-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐。

在一种实施方式中，所述反式降舍曲林的盐酸盐基本上不含水。

在一种实施方式中，所述反式降舍曲林的盐酸盐是无水晶体。

在一种实施方式中，该无水反式降舍曲林盐酸盐具有在2θ为约14.9，17.8，19.2，23.3，24.6和25.2度处具有峰的X-射线粉末衍射图谱。在另一种实施方式中，该无水反式降舍曲林盐酸盐还具有在2θ为约5.0和21.8度处具有峰的X-射线粉末衍射图谱。

在一种实施方式中，该无水反式降舍曲林盐酸盐具有基于在单晶上于约173K采集的数据计算的X光粉末衍射图谱，其在2θ为约5.0，15.0，18.0，19.5，22.0，23.5，24.8和25.4度处具有峰。

在一种实施方式中，该无水反式降舍曲林盐酸盐具有以下的近似晶胞大小：

α=90.0°，β=113.1°和γ=90.0°。

在另一种实施方式中，该无水反式降舍曲林盐酸盐具有以下在大约173K时测量的近似晶胞大小：

α=90.00°，β＝113.10°和γ＝90.00°。

在另一种实施方式中，近似晶胞大小为：

α=90.00°，β＝113.10°和γ＝90.00°。

在一种实施方式中，该无水反式降舍曲林盐酸盐具有C2空间群（no.5）。

在一种实施方式中，该无水反式降舍曲林盐酸盐具有包含四分子反式降舍曲林盐酸盐的晶胞（Z=4）。

在一种实施方式中，无水反式降舍曲林盐酸盐具有大约1.4g·cm^-3的密度。

在一种实施方式中，所述反式降舍曲林盐酸盐是一水合物。

在另一种实施方式中，所述反式降舍曲林盐酸盐一水合物是晶体。

在一种实施方式中，反式降舍曲林盐酸盐一水合物具有在2θ为约12.1，13.0，16.8，17.8，20.4，23.4，24.2和27.1度处具有峰的X-射线粉末衍射图谱。

在另一种实施方式中，所述反式降舍曲林盐酸盐一水合物还具有在2θ为约20.9，21.1和26.2度处具有峰的X-射线粉末衍射图谱。

在一种实施方式中，所述反式降舍曲林盐酸盐一水合物具有基于在约150K单晶上采集的数据计算的X光粉末衍射图谱，其在2θ为约12.1，13.1，16.9，17.9，20.5，21.0，21.3，23.6，24.3，26.3和27.2度处具有峰。

在一种实施方式中，所述反式降舍曲林盐酸盐一水合物具有以下的近似晶胞大小：

α=90.0°,β=90.1°和γ＝90.0°。

在另一种实施方式中，反式降舍曲林盐酸盐一水合物具有以下在大约150K时测量的近似晶胞大小：

α=90.00°,β=90.09°和γ＝90.09°。

在另一种实施方式中，近似晶胞大小为：

α=90.00°,β=90.09°和γ＝90.09°。

在一种实施方式中，反式降舍曲林盐酸盐一水合物具有P2₁空间群（no.4）。

在一种实施方式中，反式降舍曲林盐酸盐一水合物具有包含两分子反式降舍曲林盐酸盐的晶胞（Z=2）。

在一种实施方式中，反式降舍曲林盐酸盐一水合物具有约1.4g·cm^-3的密度。

本发明还提供了一种治疗、预防或控制神经系统疾病的方法，包括向患者给予治疗或预防有效量的反式降舍曲林盐酸盐、或其药物可接受的溶剂合物或立体异构体。

在一种实施方式中，本发明提供了一种治疗、预防、或控制神经系统疾病的方法，包括向患者给予本发明提供的组合物，所述组合物包含治疗或预防有效量的反式降舍曲林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。

在一种实施方式中，所述神经系统疾病是抑郁症、认知障碍、纤维肌痛，疼痛、睡眠相关的障碍、慢性疲劳综合征、注意力缺陷障碍（ADD）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、不宁腿综合症、精神分裂症、焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍（SAD）、经前期焦虑、绝经后血管舒缩综合征、神经退行性疾病、躁狂状态、心境恶劣障碍、循环性情绪障碍、肥胖症、或者药物滥用或药物依赖。

在一种实施方式中，该方法包括向患者给予治疗或预防有效量的本发明提供的反式降舍曲林组合物作为辅助治疗。

在一种实施方式中，所述方法还包括向患者基于治疗或预防有效量的一种或多种其他活性剂。

5.1定义

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“治疗”是指根除或缓解疾病或障碍，或者与疾病或障碍相关的一种或多种症状。在某些实施方式中，该术语是指向患有这种疾病或者障碍的受试者给予一种或多种预防或治疗药剂，从而使疾病或障碍的扩散或者恶化减到最小。在一些实施方式中，该术语是指在特定疾病的症状出现后，与或者不与其他活性剂一起给予本发明提供的化合物。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“预防”是指预防疾病或障碍或者其一种或多种症状的出现、复发或者扩散。在某些实施方式中，该术语是指在症状出现之前，特别是对具有患本发明提供的疾病或障碍的风险的患者，利用本发明提供的化合物或者与或不与其他的活性化合物一起给予本发明提供的化合物来进行治疗。该术语包括抑制或减少特定疾病的症状。在某些实施方式中，具有家族病史的患者尤其是预防方案的候选人。另外，有复发症状史的患者也是预防的潜在候选人。就这一点而言，术语“预防”可以与术语“预防性治疗”互换使用。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“控制（manage）”是指预防或缓解疾病或者障碍，或者其一种或多种症状的进展、扩散或者恶化。通常，受试者从预防和/或治疗药剂获得的有益效果并不导致疾病或者障碍的治愈。在这一点上，术语“控制”包括治疗已经罹患特定疾病的患者，试图预防或使疾病的复发减到最小。

如本发明所使用的，除非另作说明，化合物的“治疗有效量”是在治疗或控制疾病或者障碍，或者延迟或使与疾病或障碍相关的一种或多种症状减到最小时足以提供治疗益处的量。化合物的治疗有效量（单独或者与其他治疗相结合）表示在治疗或者控制疾病或障碍的过程中提供疗效的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善总体治疗，减少或者避免疾病或障碍的症状或病因，或者增强另一种治疗剂的疗效的量。

如本发明所使用的，除非另作说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或障碍，或者预防其复发的量。化合物的预防有效量表示单独或与其他药剂相结合，在预防疾病过程中提供预防益处的治疗剂量。术语“预防有效量”可包括改善总体预防效果或者提高另一种预防剂的预防作用的量。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“受试者”在本发明中被定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于，灵长目（例如人），牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔，大鼠、小鼠等等。在具体的实施方式中，受试者是人。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“稳定”是指化合物或者组合物在化学组成或物理状态方面不容易发生分解或变化。本发明提供的稳定组合物或制剂在正常的生产或储存条件下不显著分解。

如本发明所使用的，除非另作表明，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸制备而成的盐，包括无机酸和有机酸。合适的无毒酸包括无机酸和有机酸，例如但不限于，醋酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸（氨茴酸，anthranilic acid）、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸（glucorenic acid）、半乳糖醛酸、缩水甘油酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸（例如L-苹果酸）、扁桃酸（例如S-扁桃酸）、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸（pamoic acid）、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、焦谷氨酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸（例如L-酒石酸和D-酒石酸）、对甲苯磺酸等。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“溶剂合物”表示本发明提供的化合物或其盐，其还包括以非共价的分子间力结合的化学计量或者非化学计量量的溶剂。其中当溶剂是水的情况下，则该溶剂合物是水合物。

当术语“固体形式”和相关术语被用于本发明时，其是指包含反式降舍曲林或其盐的物理形式，而不是液态或气状。固体形式可以是晶体、非晶态物质、部分晶体和/或部分非晶态物质。

当本发明使用的术语“晶体”和相关术语被用来描述物质、组合物或产品时，表示该物质、组合物或产品通过X-射线衍射确定基本上是晶体。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18^th ed.，Mack Publishing,Easton PA,173(1990)；The United States Pharmacopeia,23^rd ed.,1843-1844(1995)。

本发明中的术语“晶体形式”和相关术语是指包含给定物质的各种晶型，包括单一组分的晶体形式和多组分晶体形式，包括但不限于，多晶型物、溶剂合物、水合物、共晶和其他分子复合物，以及盐、盐的溶剂合物、盐的水合物、盐的其他分子复合物，以及它们的多晶型物。在某些实施方式中，物质的晶体形式可以基本上不含非晶形式和/或其他晶体形式。在其他实施方式中，物质的晶体形式可以含有以重量计和/或以摩尔计约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%或约50%的一种或多种非晶形式和/或其他晶体形式。

由于在晶格中分子或离子的排列或构象，不同的晶体形式可具有不同的物理性质，例如熔融温度、熔解热、溶解度、溶解速率和/或振动谱。晶体形式所显示的物理性质差异影响药物参数例如储存稳定性、可压制性和密度（在制剂和产品生产中很重要）、以及溶解速率（生物利用度中的一个重要因素）。稳定性差异可由化学反应性的变化（例如氧化性差异，例如剂型当由一种晶体形式组成时比由另一种晶体形式组成时更快地发生变色）或者机械变化（例如，片剂在储存时因一种晶体形式转变为另一种而破碎）或者两者（例如，一种晶体形式的片剂在高湿度下更易崩解）产生。由于溶解度/溶出度差异，在极端情况下，一些晶体形式转化会导致缺乏效力或者，在产生另一个极端，会引起毒性。此外，晶体形式的物理性质在工艺中是很重要的，例如一种晶体形式更易形成溶剂合物或者可能难于过滤和洗涤至不含杂质（例如，在晶体形式之间颗粒形状和尺寸分布可以不同）。

物质的晶体形式可以通过本领域所公知的许多方法获得。这样的方法包括但不限于，熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在受限空间中重结晶（例如在纳米孔或毛细管中）、在表面或者模板上重结晶（例如在聚合物上）、在添加剂存在下重结晶（例如共晶配位分子（counter molecule））、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸发扩散、升华、研磨、溶剂滴加研磨法、微波诱导沉淀、超声诱导沉淀、激光诱导沉淀和超临界流体沉淀。

用于表征晶体形式和非晶形式的技术包括，但不限于，热重分析（TGA）、差示扫描量热法（DSC）、X-射线粉末衍射（XRPD）、单晶X-射线衍射、振动光谱学（例如红外（IR）光谱和拉曼光谱）、固态核磁共振（NMR）光谱学、光学显微法、热台光学显微镜、扫描电子显微术（SEM）、电子晶体学和定量分析、粒度分析（PSA）、表面积分析、溶解度研究和溶出度研究。

本发明的术语“多晶型物”、“多晶型物形式”及相关术语是指由相同的（一个或多个）分子和/或离子组成作为另一种晶体形式的晶体形式。本发明的术语“非晶”、“非晶形式”及相关术语表示所讨论的物质、组分或者产品通过X-射线衍射确定基本上不是晶体。在某些实施方式中，一种物质的非晶形式可以基本上不含其他非晶形式和/或晶体形式。在其他实施方式中，一种物质的非晶形式可以包含以重量计和/或以摩尔计约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%或约50%的一种或多种其他非晶形式和/或晶体形式。一种物质的非晶形式可以通过许多本领域所公知的方法获得。这样的方法包括但不限于，加热、熔融冷却、快融熔化冷却、溶剂蒸发、快速溶剂蒸发、去溶剂化、升华、研磨、冷冻研磨和冷冻干燥。

如本发明所使用，除非另作说明，当术语“约”和“大约”用于连接组合物或者剂型的成分的剂量、量或重量百分比时，表示本领域普通技术人员认识到的剂量、量或重量百分比，其提供与所指定剂量、量或者重量百分比获得相当的药理作用。具体来说，当术语“约”和“大约”用于这种情况时，预期剂量、量或重量百分比在所指定的剂量、量或重量百分比的15%以内，更具体地在10%以内，更具体地在5%以内。

如本发明所使用的，在晶格中“基本上不含”水和/或溶剂的晶体形式，在晶格中含有一定量的水和/或溶剂，当用常规的固态分析技术（例如本发明所述的技术）时，其在某些实施方式中大约接近检测限，而在其他实施方式中大约为检测限，在其他实施方式中大约低于晶格中溶剂和/或水的检测限。在某些实施方式中，用来确定晶格中水和/或溶剂的量的固态分析技术是热重分析。在其他实施方式中，用来确定晶格中水和/或溶剂的量的固态分析技术是卡尔费休分析法（Karl Fischeranalysis）。在其他实施方式中，在晶格中“基本上不含”水和/或溶剂的晶体形式具有一定量的水和/或溶剂，其少于晶体形式总重的约5%、少于约4%、少于约3%、少于约2%、少于约1%、少于约0.9%、少于约0.8%、少于约0.7%、少于约0.6%、少于约0.5%、少于约0.4%、少于约0.3%、少于约0.2%、少于约0.1%、或者少于约0.01%。

如本发明所使用的，“纯”的晶体或非晶形式，即基本上不含其他晶体或非晶形式，包含少于以重量计约10%的一种或多种其他晶体或非晶形式，优选少于以重量计约5%的一种或多种其他晶体或非晶形式，更优选少于以重量计约3%的一种或多种其他晶体或非晶形式，最优选少于以重量计约1%的一种或多种其他晶体或非晶形式。

如本发明所使用和除非另作说明，“基本上不含”一种化合物的组合物表示该组合物包含少于以重量计约20%，更优选少于以重量计约10%，更优选少于以重量计约5%，以及最优选少于以重量计约3%的该化合物。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“神经系统障碍”是指哺乳动物的中枢神经系统或外周神经系统的任何病症。术语“神经系统障碍”包括但不限于，神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化）、神经精神病（例如精神分裂症和焦虑症，例如广泛性焦虑症）、以及情感障碍（例如抑郁症和注意力缺陷障碍）。示例性的神经系统障碍包括但不限于，MLS（小脑共济失调）、亨廷顿氏病、唐氏综合症、多发脑梗死性痴呆、癫痫持续状态、挫伤（例如脊髓损伤和脑损伤）、病毒感染引起的神经变性（例如AIDS、脑病）、癫痫、良性健忘、闭合性脑外伤、睡眠障碍、抑郁症、痴呆、运动障碍、精神病（psychose）、酒精中毒、创伤后应激障碍等。“神经系统障碍”还包括与该障碍相关的任何病症。例如，治疗神经退行性障碍的方法包括治疗与神经退行性障碍相关的记忆丧失和/或认知丧失的方法。示例性方法还包括治疗或预防神经退行性障碍的神经元功能特征的丧失。“神经系统障碍”还包括（至少部分地）涉及单胺（例如去甲肾上腺素）信号通路的任何疾病或病症（例如心血管疾病）。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“情感障碍”包括抑郁症、注意力缺陷障碍、注意力缺陷障碍伴多动症、双相和躁狂状况（例如双相障碍）等等。术语“注意力缺陷障碍”（ADD）和“注意力缺陷障碍伴多动症”（ADDH），或者注意力缺陷/多动障碍（ADHD）根据如Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders,4^thEd.,American Psychiatric Association(1997)（DSM-IV^TM）中记载的公认含义用于本发明。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“抑郁症”包括所有类型的抑郁症，包括但不限于，重度抑郁障碍（MDD）、季节性情感障碍（SAD）和精神神抑郁症。本发明中的“重度抑郁障碍”可与“单相抑郁症”和“重度抑郁”互换使用。“抑郁症”还可包括通常与抑郁症相关的任何病症，例如所有形式的疲劳（例如慢性疲劳综合征）和认知障碍。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“强迫症”、“药物滥用”、“经前期综合症”、“焦虑症”、“进食障碍”和“偏头痛”以与本领域的公认含义一致的方式用于本发明，例如参见DSM-IV^TM。例如，术语“进食障碍”用于本发明是指异常的冲动以避免进食或无法控制的异常消耗大量食物的冲动。这些障碍不仅会影响社会幸福感，而且还会影响受害者的身体健康。进食障碍的实例包括但不限于神经性厌食症、贪食症和暴食。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“疼痛”是指一种不愉快的感觉和感情经历。如本发明所使用的术语“疼痛”是指所有种类的疼痛，包括描述为刺激或神经反应的疼痛，例如躯体痛（对有害物刺激的正常神经反应）和神经性疼痛（受伤或改变的感觉传导通路的异常反应，通常没有明确的有害物输入）；根据持续时间分类的疼痛，例如慢性疼痛和急性疼痛；根据严重程度分类的疼痛，例如轻度、中度或重度疼痛；以及作为疾病状态或综合症的一种症状或结果的疼痛，例如，炎症疼痛、癌症疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心脏局部缺血和糖尿病外周神经源性疼痛。参见例如Harrison's Principles of Internal Medicine,pp.93-98（Wilson et al.,eds.,12th ed.1991)；Williams et al.,J. Med.Chem.42:1481-1485(1999)，每一篇以全部内容并入本发明作为参考。“疼痛”也应该包括混合病因学疼痛、双重机理疼痛、触诱发痛（allodynia）、灼痛、中枢性疼痛、感觉过敏、痛觉过度（hyperpathia）、感觉迟钝（dysesthesia）和痛觉过敏（hyperalgesia）。另外，术语“疼痛”包括起因于神经系统的功能失调的疼痛：具有神经源性痛的临床特征和可能普通的病理生理学机理的机体疼痛状态，但并不起源于神经系统的任何部分的可识别损伤。

如本发明所使用的术语“躯体痛”是指对有害刺激例如损伤或者疾病的一种正常神经反应，例如创伤、烧伤、感染、炎症或如癌症的疾病过程，并且包括皮肤痛（例如来源于皮肤、肌肉或者关节）和内脏痛（例如来源于器官）。

如本发明所使用的术语“神经源性疼痛”指起因于对神经系统的损伤的神经病学状况的异类群（heterogeneous group）。该术语也指由外周和/或中枢感觉通路的损伤和/或功能失调引起的疼痛，以及由神经系统的功能失调引起的疼痛，其中该疼痛经常发生或者持续而没有明显的有害物输入。这包括与外周神经炎和中枢神经源性疼痛有关的疼痛。外周神经源性痛的常见类型包括糖尿病性神经病变（也称为糖尿病外周神经源性疼痛，或者DN、DPN或者DPNP）、带状疱疹后遗神经痛（PHN）、以及三叉神经痛（TGN）。中枢神经源性疼痛涉及对大脑或者脊髓的损伤，可发生于中风、脊髓损伤之后，由多发性硬化引起，并且也包括在该术语中。其他类型的疼痛也应该包括在神经源性疼痛的定义中，包括但不限于来自神经性癌症疼痛、HIV/AIDS引起的疼痛、幻肢痛和复杂性局部疼痛综合征的疼痛。

该术语也包括神经源性疼痛的常见临床特征，包括但不限于感觉丧失、异常性疼痛（非伤害性剌激产生的疼痛）、痛觉过敏和痛觉过度（延迟感觉、累积作用、和疼痛后感觉）。疼痛通常是疼痛反应和神经性类型的组合，例如机械性脊髓疼痛和神经根病或者脊髓病。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“急性疼痛”是指对有害的化学物质、热或机械刺激的正常的可预期的生理反应，通常伴随着侵入过程、创伤和疾病。其一般是有时间限制的，并且可视为对威胁和/或产生组织伤害的刺激的适当反应。该术语也指以短时间或者突然发作为特征的疼痛。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“慢性疼痛”包括在广泛的疾病中发生的疼痛，例如创伤、恶性肿瘤和慢性炎性疾病如类风湿性关节炎。慢性疼痛可以持续超过大约6个月。另外，慢性疼痛的强度可能与有害刺激或者潜在过程的强度不相称。该术语也指与慢性障碍或者疼痛相关的疼痛，或者持续超过解除潜在疾病或者治愈损伤的疼痛，以及通常比预期的潜在过程更强烈的疼痛。其会经历频繁的复发。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“炎性疼痛”是响应于组织损伤和所引起的炎症过程的疼痛。炎性疼痛是适应性的，其引起促进愈合的生理反应。不过，炎症也会影响神经元功能。炎性介质包括由COX2酶诱导的PGE₂、缓激肽和其他物质，其结合于传递疼痛的神经元上的受体并且改变它们的功能，增加其兴奋性，因此增加痛觉。很多慢性疼痛都具有炎症的成分。该术语也指作为炎症或者免疫系统障碍的症状或由炎症或者免疫系统障碍引起的疼痛。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“内脏疼痛”指位于内脏中的疼痛。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“混合病因学疼痛”指控制包括炎性和神经性成分的疼痛。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“双重机理疼痛”指被外周和中枢敏感化作用放大和维持的疼痛。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“灼痛”指持续烧伤、异常性疼痛和创伤性神经损伤后痛觉过度的一种症状，通常兼有血管舒缩和汗腺调节功能失调以及随后的营养变化。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“中枢性疼痛”是指由中枢神经系统中的原发性损伤或者功能失调引起的疼痛。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“感觉过敏”指对剌激作用增加的敏感性，特殊感觉除外。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“痛觉过度（hyperpathia）”是指以对刺激特别是重复刺激的异常疼痛反应，以及增加的阈值为特征的一种疼痛症状。可能与异常性疼痛，感觉过敏，痛觉过敏或者感觉迟钝同时发生。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“感觉迟钝”是指自发的或者诱发的不愉快的异常感觉。在某些实施方式中，感觉迟钝包括痛觉过敏和异常性疼痛。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“痛觉过敏（hyperalgesia）”是指增加的对正常疼痛刺激的增强反应。其为对阈上剌激反应出增加的疼痛。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“异常性疼痛”指由于通常不引起痛的刺激引起的疼痛。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“糖尿病外周神经源性疼痛”（（DPNP），也被称作糖尿病神经病变、DN、或者糖尿病外周神经病变）是指由与糖尿病相关的神经病变引起的慢性疼痛。DPNP的典型表现是足部疼痛或者刺痛，其不仅可以被描述为“烧灼痛（burning）”或者“刺痛（shooting）”，而且是严重的酸痛。较不常见地，患者可能把这种疼痛描述为瘙痒、撕裂痛、或者像牙痛。这种疼痛可伴有异常性疼痛和痛觉过敏以及无症状，例如麻木。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“带状疱疹后遗神经痛”（“Post-Herpetic Neuralgia”）也叫“Postherpetic Neuralgia（PHN）”，是指感染神经纤维和皮肤的疼痛状况。不受特别的理论限制，它是带状疱疹的一种并发症，是最初引起水痘的水痘-带状疱疹病毒（VZV）的第二次发作。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“神经性癌症疼痛”指由于癌症的外周神经源性疼痛，并且可由肿瘤对神经元的浸润或者压迫直接引起，或者通过癌症治疗间接引起，例如放射疗法和化疗（化疗诱导的神经病）。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“HIV/AIDS外周神经病”或者“HIV/AIDS相关的神经病”是指由HIV/AIDS引起的外周神经病，例如急性或者慢性炎症的脱髓鞘性神经病（分别为AIDP和CIDP），以及由用于治疗HIV/AIDS的药物的副作用导致的外周神经病。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“幻肢痛”是指像是从曾经被截肢之处产生的疼痛。幻肢痛也可发生于瘫痪后的肢体（例如脊髓损伤后）。幻肢痛在性质上通常是慢性的。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“三叉神经痛”（TN）是指第五脑神经（三叉神经）障碍，其可能在有神经分支分布的面部引发剧烈的、针刺的、如闪电般的疼痛（唇、眼、鼻、头皮、前额、上颚和下颚）。其也以“自杀疾病”著称。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“复杂区域疼痛综合征”（CRPS），以前被称为反射性交感神经营养不良综合征（RSD），是指一种慢性疼痛状况，其关键症状是与损伤的严重程度不成比例的连续剧烈疼痛，其随时间变得更严重而不是改善。该术语包括1型CRPS（包括由组织损伤而不是外周神经系统引起的状况）和2型CRPS（由较大的神经损伤引起的症状），并且有时被称为灼痛。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“纤维肌痛”时指以弥漫性或以特定肌肉、关节或者骨疼痛为特点的一种慢性状况，伴随有疲劳和多种其他症状。以前，纤维肌痛被称为其他名称，例如纤维织组织炎、慢性肌肉疼痛综合症、精神性风湿病和张力肌痛。

如本发明所使用的，除非另作说明，术语“惊厥”是指一种神经障碍，并且可与“癫痫”互换使用，尽管有很多类型的癫痫，其中一些具有轻微或者微弱的症状而不是惊厥。所有类型的癫痫均可由大脑中杂乱的和突然的电活动引起。在一些实施方式中，惊厥是迅速的且无法控制的震颤，在这期间肌肉反复收缩和松弛。

通过参照以下的详细说明和说明性实施例能够更加全面地理解本发明提供的实施方式，以下的详细说明和说明性实施例意在举例说明非限制性实施方式。

5.2药物组合物

在一种实施方式中，本发明提供的药物组合物包含：反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药物可接受的载体或赋形剂。

希望反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的固体剂型可便于向受试者和患者给药，并且便于在门诊外给药时施用制剂。这些剂型应该在自动化设备上制造，并且具有能超过1年的可接受的化学和物理稳定性。期望反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的这些固体剂型可用于开发、临床、和商业用途。

含有反式降舍曲林或者药学上可接受的盐或者溶剂合物的很多赋形剂混合物都不是化学稳定的。例如，含有反式降舍曲林盐酸盐和在

（舍曲林）片剂中发现的赋形剂的硬明胶胶囊导致制剂具有很差的化学稳定性，并且尤其是在具有多种氧化产物时。这些赋形剂是磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、以及有可能用于这些片剂包衣中的其他赋形剂。参见Physician’sDesk Reference entry for

（舍曲林)。

因此，在某些实施方式中，可使用赋形剂甘露醇或木糖醇，而不使用其他常用的糖类赋形剂（例如乳糖或纤维素），以提高本发明提供的反式降舍曲林组合物的稳定性。使用除了甘露醇或者木糖醇以外的其他糖类促进包含反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物的降解。

在一些实施方式中，本发明提供的药物组合物包含以重量计10%至98%的甘露醇或木糖醇。在其他实施方式中，用于本发明提供的药物组合物的其他赋形剂可包括硬脂酸镁、滑石粉和羧甲基淀粉钠。已经发现硬脂酸镁、滑石粉和羧甲基淀粉钠与反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物是相容的，因此除甘露醇和木糖醇之外，这些赋形剂也是优选的。

包含反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物以及如上所述的赋形剂的制剂可根据以下方法制备。

包含反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的胶囊制剂的混合物可利用如下方法生产，其中首先将反式降舍曲林盐酸盐与滑石粉混合；然后将该混合物与甘露醇以几何稀释混合。将剩余的甘露醇和羧甲基淀粉钠与该混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可以在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机或设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法可作修改，以便反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物首先与部分滑石粉和甘露醇混合；然后江此混合物与另外的甘露醇混合。然后江剩余的甘露醇和羧甲基淀粉钠与该混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与一部分滑石粉和甘露醇混合；然后将此混合物与甘露醇和羧甲基淀粉钠的混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和甘露醇和羧甲基淀粉钠的混合物混合；然后将此混合物与剩余的赋形剂（扣除硬脂酸镁）混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和羧甲基淀粉钠的混合物混合；然后将此混合物与甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉混合；然后将此混合物与甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机器或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和甘露醇的混合物混合；然后将此混合物与剩余的甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与甘露醇混合；然后将此混合物与滑石粉和甘露醇的混合物混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将部分硬脂酸镁与反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物按每个上述方法混合。最后，将剩余的硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机或者设备上将该混合物装入胶囊。

包含反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的片剂制剂的混合物可利用如下方法生产，其中首先将反式降舍曲林盐酸盐与滑石粉混合；然后将该混合物与甘露醇以几何稀释混合。然后将剩余的甘露醇和羧甲基淀粉钠与该混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

用于生产无包衣片剂的方法可被修改，以便首先将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与一部分滑石粉和甘露醇混合；然后将此混合物与另外的甘露醇混合。然后将剩余的甘露醇和羧甲基淀粉钠与所述混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和甘露醇的部分混合；然后将此混合物与甘露醇和羧甲基淀粉钠的混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和甘露醇和羧甲基淀粉钠的混合物混合；然后将此混合物与剩余的赋形剂（扣除硬脂酸镁）混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和羧甲基淀粉钠的混合物混合；然后将此混合物与甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉混合；然后将此混合物与甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和甘露醇的混合物混合；然后将此混合物与剩余的甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与甘露醇混合；然后将此混合物与滑石粉和甘露醇的混合物混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将部分硬脂酸镁与反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物按上述的每种方法混合。最后，可将剩余的硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

如上所述的每一种片剂可以生产为包衣片剂。包衣可以是三种类型之一；它们包括压制包衣、薄膜包衣或者明胶包衣。每种包衣可以或不可以包含着色剂；这些着色剂可以是二氧化钛、和/或可溶性着色剂例如染料、和/或不溶性着色剂例如色淀和/或染色氧化铁。

下面以胶囊剂或者片剂形式提供反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的具体制剂。其他重量的胶囊剂或者片剂制剂也可以使用相似或者不同的百分比赋形剂制备。

300.0mg胶囊可以使用1.125mg无水反式降舍曲林盐酸盐、2.875mg滑石粉、275.0mg Pearlitol 160C（甘露醇）、18.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、3.0mg硬脂酸镁、和#1号瑞典橙色胶囊壳#4188来制备。

可替代地，300.0mg的胶囊可以不用Primojel，而使用1.125mg无水反式降舍曲林盐酸盐、2.875mg滑石粉、293.0mg Pearlitol 160C（甘露醇）、3.0mg硬脂酸镁、和#1号瑞典橙色胶囊壳#4188来制备。

150.0mg的胶囊可以使用0.5625mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、137.5mg Pearlitol 160C（甘露醇）、9.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、1.5mg硬脂酸镁、和1号瑞典橙色胶囊壳#4188来制备。

可替代地，150.0mg的胶囊可以不用Primojel，而使用0.5625mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、146.5mg Pearlitol 160C（甘露醇）、1.5mg硬脂酸镁、和#1号瑞典橙色胶囊壳#4188来制备。

300.0mg的胶囊也可以使用2.25mg无水反式降舍曲林盐酸盐物、4.75mg滑石粉、272.0mg Pearlitol 160C（甘露醇）、18.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、3.0mg硬脂酸镁、和#1号瑞典橙色胶囊壳#4188来制备。

可替代地，300.0mg的胶囊可以不用Primojel，而使用2.25mg无水反式降舍曲林盐酸盐、4.75mg滑石粉、290.0mg Pearlitol 160C（甘露醇）、3.0mg硬脂酸镁、和#1号瑞典橙色胶囊壳#4188来制备。

在各种尺寸的胶囊壳中具有0.5mg强度的反式降舍曲林的填充重量为100.0mg、150.0mg和200.0mg的胶囊可以制备如下。

100.0mg的胶囊可以使用0.5625mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、91.0mg甘露醇、6.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、1.0mg硬脂酸镁、和#4号硬明胶胶囊壳来制备。

150.0mg的胶囊可以使用0.5625mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、137.5mg甘露醇、9.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、1.5mg硬脂酸镁、和#3号硬明胶胶囊壳来制备。

200.0mg的胶囊可以使用0.5625mg无水反式降舍曲林盐酸盐物、1.4375mg滑石粉、184.0mg甘露醇、12.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、2.0mg硬脂酸镁、和#2号硬明胶胶囊壳来制备。

在各种尺寸胶囊壳中具有1.0mg强度的反式降舍曲林的填充重量为100.0、150.0mg和200.0mg的胶囊可以制备如下。

100.0mg的胶囊可以使用1.125mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、90.44mg甘露醇、6.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、1.0mg硬脂酸镁、和#4号硬明胶胶囊壳来制备。

150.0mg的胶囊可以使用1.125mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、136.94mg甘露醇、9.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、1.5mg硬脂酸镁、和#3号硬明胶胶囊壳来制备。

200.0mg的胶囊可以使用1.125mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉，183.44mg甘露醇、12.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、2.0mg硬脂酸镁、和#2号硬明胶胶囊壳来制备。

在各种尺寸胶囊壳中具有2.0mg强度的反式降舍曲林的填充重量为100.0mg、150.0mg和200.0mg的胶囊可以制备如下。

100.0mg的胶囊可以使用2.25mg无水反式降舍曲林盐酸盐、4.75mg滑石粉，86.0mg甘露醇、6.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、1.0mg硬脂酸镁、和#4号硬明胶胶囊壳来制备。

150.0mg的胶囊可以使用2.25mg无水反式降舍曲林盐酸盐、4.75mg滑石粉、132.5mg甘露醇、9.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、1.5mg硬脂酸镁、和尺寸#3号硬明胶胶囊壳来制备。

200.0mg的胶囊可以使用2.25mg无水反式降舍曲林盐酸盐，4.75mg滑石粉、179.0mg甘露醇、12.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、2.0mg硬脂酸镁、和#2号硬明胶胶囊壳来制备。

具有0.5mg强度反式降舍曲林的重量为100.0mg、150.0mg和200.0mg的片剂可以制备如下。

100.0mg的片剂使用0.5625mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、91.0mg甘露醇、6.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、和1.0mg硬脂酸镁来制备。

100.0mg的片剂也可以不用Primojel，而使用0.5625mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、97.0mg甘露醇、和1.0mg硬脂酸镁来制备。

150.0mg的片剂可以使用0.5625mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、137.5mg甘露醇、9.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、和1.5mg硬脂酸镁来制备。

150.0mg的片剂也可以不用Primojel，而使用0.5625mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、146.5mg甘露醇、和1.5mg硬脂酸镁来制备。

200.0mg的片剂可以使用0.5625mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、184.0mg甘露醇、12.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、和2.0mg硬脂酸镁来制备。

200.0mg的片剂也可以不用Primojel，而使用0.5625mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、196.0mg甘露醇、和2.0mg硬脂酸镁来制备。

具有1.0mg强度反式降舍曲林的重量为100.0mg、150.0mg和200.0mg的片剂可以制备如下。

100.0mg的片剂可以使用1.125mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、90.44mg甘露醇、6.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、和1.0mg硬脂酸镁来制备。

100.0mg的片剂也可以不用Primojel，而使用1.125mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、96.44mg甘露醇、和1.0mg硬脂酸镁制备。

150.0mg的片剂可以使用1.125mg无水反式降舍曲林盐酸盐，1.4375mg滑石粉、136.94mg甘露醇、9.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、和1.5mg硬脂酸镁来制备。

150.0mg的片剂也可以不用Primojel，而使用1.125mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、145.94mg甘露醇、和1.5mg硬脂酸镁来制备。

200.0mg的片剂可以使用1.125mg无水反式降舍曲林盐酸盐，1.4375mg滑石粉、183.44mg甘露醇、12.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、和2.0mg硬脂酸镁来制备。

200.0mg的片剂也可以不用Primojel，而使用1.125mg无水反式降舍曲林盐酸盐、1.4375mg滑石粉、195.44mg甘露醇、和2.0mg硬脂酸镁来制备。

具有2.0mg强度反式降舍曲林的重量为100.0mg、150.0mg和200.0mg的片剂可以制备如下。

100.0mg的片剂可以使用2.25mg无水反式降舍曲林盐酸盐、4.75mg滑石粉、86.0mg甘露醇、6.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）、和1.0mg硬脂酸镁来制备。

100.0mg的片剂也可以不用Primojel，而使用2.25mg无水反式降舍曲林盐酸盐、4.75mg滑石粉、92.0mg甘露醇、和1.0mg硬脂酸镁来制备。

150.0mg的片剂可以使用2.25mg无水反式降舍曲林盐酸盐、4.75mg滑石粉，132.5mg甘露醇、9.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）和1.5mg硬脂酸镁来制备。

150.0mg的片剂也可以不用Primojel，而使用2.25mg无水反式降舍曲林盐酸盐、4.75mg滑石粉、141.5mg甘露醇、和1.5mg硬脂酸镁来制备。

200.0mg的片剂可以使用2.25mg无水反式降舍曲林盐酸盐、4.75mg滑石粉、179.0mg甘露醇、12.0mg Primojel（羧甲基淀粉钠）和2.0mg硬脂酸镁来制备。

200.0mg的片剂也可以不用Primojel，而使用2.25mg无水反式降舍曲林盐酸盐、4.75mg滑石粉、191.0mg甘露醇、和2.0mg硬脂酸镁来制备。

其他重量的胶囊和片剂可以使用10%-98%的甘露醇、0.1%-5%的硬脂酸镁，0.5%-40%的滑石粉、和0%-10%的羧甲基淀粉钠来制备。

其他重量的胶囊和片剂也可以使用5%-99%的甘露醇、0.05%-15%的硬脂酸镁，0%-50%的滑石粉、和0%-40%的羧甲基淀粉钠制备。

其他重量的胶囊和片剂也可以使用5%-99%的甘露醇、0%-15%的硬脂酸镁、0.5%-50%的滑石粉、和0%-40%的羧甲基淀粉钠制备。

在一些实施方式中，本发明提供的药物组合物可选地包括一种或多种其他活性剂。合适的活性剂的实例在本发明的其他地方提供。

某些药物组合物是适于向患者口服、粘膜（例如鼻腔、舌下、阴道、口腔、气管、支气管、或者直肠）、胃肠外（例如皮下、静脉内、推注、肌肉内、或者动脉内）、或者透皮给药的单一的单位剂型。剂型的实例包括但不局限于：片剂；囊片；胶囊，例如柔软弹性或者硬明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；泥敷剂（poultices）；糊剂；粉剂；单位剂量瓶（UDV）雾化溶液；敷料；霜剂；硬膏剂；溶液剂；贴剂；气雾剂（例如鼻用喷雾剂或者吸入剂）；凝胶剂；适于向患者口服或者粘膜给药的液体剂型，包括混悬剂（例如水或者非水性液体悬浮液、水包油乳剂或者油包水液体乳剂），溶液剂和酏剂；适于向患者胃肠外给药的液体剂型；以及可复溶以提供适合向患者胃肠外给药的液体剂型的无菌固体（例如结晶或非晶固体)。

在一种实施方式中，所述剂型是口服剂型。在另一种实施方式中，口服剂型是胶囊、片剂或糖浆剂。在另一种实施方式中，所述剂型是胃肠外剂型。

所述制剂应该适合给药方式。例如，口服给药可以要求肠溶衣来保护给药化合物在胃肠道内免受降解。在另一种实施方式中，所述化合物可以脂质体制剂给药以使化合物免受酶降解，便于在循环系统中运输，并且有效地跨细胞膜递送至细胞内位点。

剂型的组成、形状和种类通常根据它们的用途而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病的急性治疗的剂型可以包含更大量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，胃肠外剂型可以包含更少量的一种或多种活性成分。这些和具体剂型彼此各不相同的其他方式对于本领域技术人员来说是非常明显的。参见例如Remington’s PharmaceuticalSciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990)。

本发明提供的药物组合物的所选剂量水平和给药频率将取决于多种因素，包括给药途径，给药时间，治疗剂的排泄速率，治疗的时间段，患者使用的其他药物、化合物和/或物质，待治疗患者的年龄、性别、体重、身体状态、总体健康状况和先前的用药史，以及医学领域众所周知的可能因素。例如，相对于健康成年人来说，给药方案很可能根据孕妇、哺乳期母亲和儿童而有所不同。具有本领域普通技术知识的医生能够容易地确定所需要的治疗有效量的药物组合物并开具所需要的治疗有效量的药物组合物的处方。

本发明提供的药物组合物还可以包括药物可接受的载体。术语“药物可接受的载体”表示一种或多种药物可接受的赋形剂。这种赋形剂的实例是本领域众所周知的，并且列于美国USP（XXI）/NF（XVI）中，其全部内容并入本发明作为参考，并且包括但不限于粘合剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、超级崩解剂、润滑剂、表面活性剂、防粘剂、稳定剂等等。如本发明所使用的，术语“添加剂”与术语“赋形剂”是同义词。

术语“药物可接受的”用于本发明是指在足够的医学理由范围内，适于向人和动物给药和应用于与组织和体液接触而没有过度的毒性，刺激，变态反应或者其他问题或并发症的化合物、物质、组合物和/或剂型，与合理的医学益处/风险比相称。

此外，术语“药物可接受的赋形剂”用来表示在活性成分和给定剂型的任何赋形剂成分之间没有不良的化学或者物理学不相容性。例如，不良的化学反应是这样的一个反应，其中由于加入一种或多种赋形剂，用于本发明提供的方法和组合物的化合物的效力被不利地降低或者增加。不良的化学反应的另一个实施例是这样的一个反应，其中剂型的味道变得过甜、酸等等，达到了剂型变得味道差的程度。每种赋形剂在与制剂的其他组分相容并且对患者无害的意义上都必须是“可接受”的。

物理学不相容性指剂型的不同成分及其任何赋形剂之间的不相容性。例如，赋形剂和活性成分的结合可能形成一种过分吸湿混合物或者过分离析混合物，达到不能充分保持期望的剂型形状（例如片剂，含片等等）、其稳定性等等的程度，从而不能按照期望的处方剂量方案施用该剂型。

除胶囊壳之外，应注意用于本发明提供的药物组合物或者剂型的全部赋形剂优选达到或者超过USP/NF中药物组分及其组合的标准。USP/NF的目的是提供用于治疗技术实践的材料和物质及其制备的权威标准和说明。USP/NF建立用于鉴定、质量、强度、纯度、包装和贴标签的标题、定义、说明、和标准，以及如果可行的话，提供生物利用度、稳定性、合适的运输和储存方法和它们的检查方法，以及它们的制造或者制备的配方。

药物制品的稳定性可以定义为特定制剂在特定容器中保持在其物理、化学、微生物、治疗和毒性特性内的能力，虽然有例外，并且保持至少大约80%、优选大约90%、更优选大约95%的标称效力水平的能力。因此，例如，有效期定义为药物制品当在推荐条件下时在其间保持稳定的时间。

很多因素影响药物制品的稳定性，包括治疗成分的稳定性，治疗和非活性成分之间的潜在相互作用等等。物理因素例如热、光、水分可能引起或者加速化学反应。

照片我找了一下，最近的生活照好像还真没有，找了一张以前的，还有一寸照。

5.2.1口服剂型

适合口服给药的本发明提供的药物组合物可以呈独立剂型，例如但不限于片剂（例如咀嚼片）、囊片、胶囊剂和液体剂型（例如调味糖浆）。这样的剂型含有预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员众所周知的制药方法来制备。一般参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20^th Ed.(2000)。

典型的口服剂型根据常规的药物混合技术通过使活性成分与至少一种赋形剂在紧密混合物中结合来制备。根据为给药所期望的制备形式，赋形剂可采取多种形式。

因为其易于给药，片剂和胶囊代表最优的口服剂量单位形式，在此情况下使用固体赋形剂。如果需要，片剂可以通过标准的含水或无水技术形成包衣。这样的的剂型能够通过任何制药方法来制备。通常，药物组合物和剂型是这样制备的，通过使活性成分与液体载体、精细粉碎的固体载体或者二者均匀和紧密混合，然后如有必要，使这种产品成形成为需要的外观。

除了治疗药物成分外，根据本文公开内容的药物组合物或剂型的大规模生产可需要赋形剂或添加剂，包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂等等，或者它们的混合物。通过掺入这些和其他添加剂，可制成各种剂型（例如片剂、胶囊剂、囊片、含片等等）。包括例如硬明胶胶囊、囊片、糖衣片、延迟作用的肠溶片、多层压制片、长效片剂、溶液片、泡腾片、颊额片（buccal tablet）和舌下片、含片（troche）等等。

因此，本发明提供的药物组合物的单位剂型或者剂量配方，例如含片、片剂或者胶囊剂，可以通过使需要量的每种活性成分与一种或多种如下所述的药物相容的或可接受的赋形剂以药物相容量混合来制备，以获得需要量的每种活性成分的单位剂型制剂。该剂型或者剂量配方可通过本领域公知的方法形成。

由于对患者（例如剂量的精确性、紧密度、便携性、无味和易于给药）和生产者（例如制备简单和经济性，以及在包装、运输和调制过程中的稳定性和方便性）都是有利的，因此片剂通常是优选的剂型。片剂是含有治疗性药物物质的含有或不含合适的添加剂的固体药物剂型。

片剂通常通过模制、压制或者一般可接受的片剂成型方法来制备。因此，压制片通常通过大规模的生产方法制备，而模制片经常涉及小规模生产。例如，有三种制备片剂的一般方法：（1）湿法制粒方法；（2）干法制粒方法；以及（3）直接压片法。这些方法是本领域技术人员所公知的。参见Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy,20^th Ed.(2000)，还参见U.S.Pharmacopeia XXI,U.S.Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,Md.(1985)。

各种片剂制剂可以根据本发明提供的方法和组合物来制造。这些包括片剂剂型，例如糖衣片、薄膜衣片、肠溶片、多层压制片、长效片剂等等。糖衣片（SCT）是包含糖衣的压制片。这种包衣可以被着色，并且是有利于掩盖具有不良口味或者气味的药物质并保护对氧化敏感的物质。薄膜衣片（FCT）是覆盖有一薄层水溶性材料或者薄膜的压制片。可以使用很多具有形成薄膜特性的聚合物。薄膜包衣赋予与糖衣相同的一般特性，并另外具有大大减少包衣操作所需要时间的优点。肠溶片也适合用于本发明提供的方法和组合物。肠溶片（ECT）是用在胃液中保持不溶但在小肠中溶解的物质包衣的压制片。肠溶衣能够被用于含有在胃中失活或者被破坏的药物的片剂、用于刺激粘膜的药物的片剂或者作为药物的缓释方式的片剂。

多层压制片（MCT）是由超过一个压制循环制造的压制片，例如分层片剂或者压制包衣片。分层片剂通过在先前已压制的颗粒上压制另外的片剂颗粒来制备。可重复所述操作以生产两层、三层或更多层的多层片。通常，需要专用的压片机来制造分层片剂。参见例如美国专利No.5,213,738，其全部内容并入本发明作为参考。

压制包衣片剂是多层压制片的另一种形式。这种片剂也称为干法包衣片剂，通过将先前的压制片送入压片机并且在预制片周围压制另外的成粒层来制备。这些片剂具有压制片的所有优点，即打孔、刻字、崩解速度等等，而在掩蔽片芯的药物味道方面则保留了糖衣片的属性。压制包衣片剂也能用来分隔不相容的药物。此外，它们可用来给片芯提供肠溶衣。两种类型的片剂（即分层片剂和压制包衣片剂）可以用于例如设计长效剂型。

本发明以长效片剂（prolonged-action tablet）形式提供的药物组合物或者单位剂型可以包含配制成以提供一段时间的药物治疗的方式释放药物的压制片剂。有许多包括延迟作用片剂（delayed action tablet）的片剂类型，其中药物物质的释放在给药后间隔一段时间被阻止或者直到某些生理状况存在时该药物物质才得以释放。可以形成反复作用片剂（repeat action tablet），其将完整剂量的药物周期性地释放到胃肠液中。此外，可以形成连续释放增量的所含药物到胃肠液中的缓释片。

为了将本发明提供的药用物质或者治疗成分（含有或不含赋形剂）使用可供利用的设备压制成固体剂型（例如片剂），所述物质（晶体或者粉末形式）具有许多物理特性是必要的。这些特性可包括例如自由流动的能力、作为粉末在压制时的粘合性、以及易于与工具剥离。由于大多数物质没有或者仅有部分这些特性，因此已经开发了片剂的配制和制备方法，以使得将被压制成片剂或者类似剂型的所述物质具有这些合乎需要的特性。

如上所述，除了所述药物或者治疗成分之外，片剂和类似剂型可以包含称为赋形剂或者添加剂的许多物质。这些添加剂根据它们在剂型（例如片剂、囊片、胶囊、含片等等）的配制中所起的作用分类。一类添加剂包括但不限于粘合剂、稀释剂（填充剂）、崩解剂、润滑剂和表面活性剂。在一种实施方式中，所述稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂不相同。

粘合剂用于由片剂组分的混合物提供自由流动的粉末，以便当用于压片机时所述物质将会发生流动。粘合剂也为片剂提供粘合性。粘合剂太少会产生流动问题并且得到不能保持其完整性的片剂，而粘合剂过多又会对药物或者活性成分从片剂的释放（溶出速率）产生负面影响。因此，应向片剂中掺入足量的粘合剂以提供片剂组分的自由流动混合物，而对药物成分从片剂的溶出速率不产生负面影响。对于较低剂量的片剂，对良好可压制性的需要能在一定程度上通过使用称为压制助剂（compression aid）的合适稀释赋形剂被抵消。所使用的粘合剂的量根据制剂类型和给药方式而变化，并且对本领域普通技术人员来说很容易判断。

适合用于本发明提供的剂量配方的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、或者其他淀粉、明胶、天然和合成树胶例如阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、黄蓍胶粉末、瓜尔胶、纤维素及其衍生物（例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠）、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲基纤微素（例如Nos.2208，2906，2910）、微晶纤维素或者它们的混合物。微晶纤维素的合适形式可包括例如作为AVICELPH-101、AVICEL PH-103和AVICEL PH-105销售的物质（由FMC Corporation,AmericanViscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,Pa.,U.S.A.提供）。

填充剂或者稀释剂用来增加粉末（例如片剂或胶囊中的）体积，以便生产可接受尺寸的片剂、胶囊或者其他需要的剂型。通常，通过掺入稀释剂使治疗成分形成合适大小的方便剂型。当与粘合剂一起使用时，会发生药物与填充剂的结合并影响生物利用度。因此，应该用足够量的填充剂来获得需要的稀释比，而不会有害地影响药物成分从包含填充剂的剂型释放。此外，应该使用与剂型中治疗成分物理和化学相容的填充剂。所使的用填充剂的量根据制剂类型和给药方式而变化，并且对于本领域普通技术人员来说很容易确定。填充剂的实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、滑石粉、碳酸钙（例如颗粒状或粉状）、微晶纤维素、粉状纤维素、右旋糖酐、高岭土、甘露醇、木糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉或者它们的混合物。

崩解剂用于当暴露于含水环境时引起剂型（例如片剂）崩解。太多的崩解剂会制成由于空气中的水分会在药瓶中发生崩解的片剂。崩解剂太少可能不足以使崩解发生，并且会因此改变药物或者活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，应该使用既不太少也不太多以至于有害地改变药物成分的释放的足够量的崩解剂，以形成本发明提供的剂型。所使用的崩解剂的量根据制剂类型和给药方式而变化，并且对于本领域技术人员来说很容易确定。崩解剂的实例包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶，或者它们的混合物。

当希望向受试者给药后（例如在受试者胃中）相当迅速溶解的剂型时，可以使用超级崩解剂，例如但不局限于交联羧甲基纤维素钠或者羧甲基淀粉钠。如本发明所使用的术语“超级崩解剂”意指在口服给药后导致药物或者活性成分在胃中迅速崩解的崩解剂。超级崩解剂的使用可有利于药物或者活性成分迅速吸收，其可导致更快速起效。

必须最小化或理想地避免发生剂型成分粘附到搅拌机壁、料斗、筛、输送容器和所有设备的表面，包括但不限于生产机器（例如压片机）的冲头和胶囊生产机器的定量器。粘附是本发明提供的组合物的一个特别的问题。例如当药物积累在冲头表面时，会导致片剂表面出现麻点，因此是不可接受的。此外，当从模具去除片剂时，药物或赋形剂以这种方式粘附需要不必要的高脱模力。过高的脱模力会导致破损率高并且增加生产成本，而且还会造成模具的过度磨损。实际上，可以通过防潮或者使用润滑剂（例如硬脂酸镁）和其他抗粘赋形剂来减少粘附。不过，选择具有良好抗粘性质的药物盐也能使这些问题的发生降至最低。

如上所述，润滑剂用来提高压片机中片剂粉末混合物的流动性和防止压片后片剂在模具中粘附。太少的润滑剂不能制成令人满意的片剂，而太多的润滑剂会产生具有不透水的疏水性外层的片剂，该外层能形成是因为润滑剂通常是疏水性物质（例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙等等）。此外，不透水的疏水性涂层会抑制片剂的崩解和药物成分的溶出。因此，应该使用足够量的润滑剂，其容易使压制片从模具释放而不形成不良地干扰所期望的药物成分的崩解和/或溶出的不透水的疏水性涂层。

用于本发明提供的组合物的合适的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇类、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油（例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油）、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂，或者它们的混合物。其他润滑剂包括例如syloid硅胶（AEROSIL 200，由Baltimore Md.的W.R.Grace Co.生产）、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶（由Deaussa Co.of Plano,Tex.推向市场）、CAB-O-SIL（一种热解二氧化硅产品，由Cabot Co.of Boston,Mass出售）、或者它们的混合物。

表面活性剂用于剂型中以改善润湿特性和/或提高溶出度，并且在包含难溶或者不容性药物或者活性成分的药物组合物或者剂型中特别有用。表面活性剂的实例包括但不限于，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，例如市售的吐温（例如吐温20和吐温80）、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚（氧乙烯)/聚（氧丙烯）共聚物例如泊洛沙姆（例如以PLURONICs市售），以及通过向乙二胺中依次添加环氧丙烷和环氧乙烷而得到的四官能嵌段共聚物，例如polyxamines（例如以ETRONICs（BASF）市售）、葡聚糖、卵磷脂、硫代琥珀酸二烷基酯，例如阿洛索OT（Aerosol OT）、月桂基磺酸钠、烷基芳基聚醚磺酸酯或者醇类，例如TRITON X-200或泰洛沙泊（tyloxapol），p-异壬基苯氧基聚（缩水甘油)（例如Olin-10G或表面活性剂10-G（Olin Chemicals），或者它们的混合物。其他药物可接受的表面活性剂是本领域公知的，并且在药物赋形剂手册（Handbookof Pharmaceutical Excipients）中被详细描述。

本发明提供的药物组合物或者剂型使用的其他种类的添加剂包括但不限于抗结块剂或者防粘剂、抗菌防腐剂、包衣剂、着色剂、干燥剂、调味剂和增香剂、增塑剂、增粘剂、增甜剂、缓冲剂、保湿剂等等。

防结块剂的实例包括但不限于硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石粉、或它们的混合物。

抗菌防腐剂的实例包括但不限于，苯扎氯胺溶液、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、对羟基苯甲酸丁酯、氯代十六烷基吡啶、氯代丁醇、甲酚、脱氢醋酸、羟苯乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢醋酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞（thimersol）、百里香酚、或它们的混合物。

本发明提供的组合物使用的着色剂的实例包括但不限于，药物可接受的染料和色淀、焦糖色素、红色氧化铁、黄色氧化铁、或它们的混合物。干燥剂的实例包括但不限于，氯化钙、硫酸钙、硅胶或它们的混合物。

可用的调味剂包括但不限于，阿拉伯树胶、黄蓍胶、杏仁油、茴香脑、茴香油、苯甲醛、藏茴香、藏茴香油、小豆蔻油、小豆蔻子、复方豆蔻酊、樱桃汁、肉桂、肉桂油、丁香油、可可、芫荽油、圣草（eriodictyon）、圣草流浸膏（eriodictyonfluidextract）、乙酸乙酯、乙基香兰素、桉树油、小茴香油、甘草、纯甘草提取物、甘草流浸膏、熏衣草油、柠檬油、薄荷醇、水杨酸甲酯、谷氨酸单钠、肉豆蔻油、橙花油、橙花水、橙油、甜橙皮酊、复方橙皮醑剂、薄荷、薄荷油、欧薄荷醑、松针油、玫瑰油、浓玫瑰水、留兰香、留兰香油、百里香酚、吐鲁香脂酊（tolu balsamtincture）、香子兰、香草兰酊、和香草醛、或它们的混合物。

甜味剂的实例包括但不限于，阿斯巴甜、右旋糖酐、甘露醇、糖精、糖精钙、糖精钠、山梨醇、山梨醇溶液，或它们的混合物。

本发明提供的组合物使用的示例性增塑剂包括但不限于，蓖麻油、二乙酰单甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、单乙酰基单甘油酯和二乙酰基单甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、和三乙酸甘油酯，或它们的混合物。合适的增粘剂包括但不限于阿拉伯树胶、琼脂、alamic acid、单硬脂酸铝、膨润土、膨润土乳浆、卡波姆934、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠12、角叉菜胶、纤维素、微晶纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素（Nos.2208；2906；2910）、硅酸镁铝、甲基纤维素、果胶、聚乙烯醇、聚维酮、硅胶、胶体二氧化硅、海藻酸钠、黄蓍胶和黄原胶或它们的混合物。

可用于本发明提供的组合物的缓冲剂包括但不限于，氢氧化镁、氢氧化铝等等，或它们的混合物。保湿剂的实例包括但不限于，甘油、其他保湿剂或它们的混合物。

本发明提供的剂型还可以包括以下物质中的一种或多种：（1）溶出阻滞剂，例如石蜡；（2）吸收加速剂，例如季铵化合物；（3）润湿剂，例如十六醇和甘油单硬酸酯；（4）吸收剂，例如高岭土和膨润土；（5）抗氧化剂，例如水溶性抗氧化剂（例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等等）、油溶性抗氧化剂（例如抗坏血酸棕榈酸酯、羟基茴香醚（BHA）、丁基羟基甲苯（BHT）、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等等）；以及（6）金属螯合剂，例如枸橼酸盐、乙二胺四乙酸（EDTA）、山梨醇、酒石酸盐、磷酸等等。

本发明提供的剂型例如片剂或者囊片可选地可被包衣。惰性的包衣剂通常包括分散在合适溶剂中的惰性成膜剂，并且还可包括其他药物可接受的添加剂，例如着色剂和增塑剂。合适的惰性包衣剂和包衣方法是本领域公知的，包括但不限于含水或非水的薄膜包衣技术或者微囊化。成膜或者包衣剂的实例包括但不限于，明胶、药物釉、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、纤维素，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素乙酸苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素（例如Nos：2208，2906，2910）、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（例如Nos：200731，220824）、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、可选地可以是交联的乙基纤维素、以及羧甲基纤维素钠；乙烯基化合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；二醇类，例如聚乙二醇；丙烯酸类，例如甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物；和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；以及其他碳水化合物聚合物，例如麦芽糖糊精、和葡聚糖、或它们的混合物。包衣剂和所用载体（含水或非水）的量根据制剂类型和给药方式而变化，并且对于本领域普通技术人员来说很容易确定。

可以可选性地通过使用几种类型的设备之一将成膜聚合物的包衣施加于片剂或者囊片（例如胶囊形的片剂），例如常规的包衣锅（coating pan）、快速包衣锅、High-Cola或者Worster空气悬浮柱。这样的设备通常具有排气系统除去灰尘和溶剂或水蒸汽以便于快速干燥。可将喷枪或其他合适的雾化设备引入包衣锅，以提供有助于迅速和均匀覆盖片剂床的喷嘴形式（spraypattern）。通常，在一个喷射循环中以连续或交替的方式在片剂床上方引入加热的或冷的干燥空气以加快薄包衣溶液的干燥。

包衣溶液可以在连续或者间歇喷雾-干燥循环中通过使用正排量位移泵（positive pneumatic displacement pump）或蠕动泵系统喷射。根据包衣锅的干燥效率来选择喷射法的具体类型。在多数情况下，喷射包衣物质直到片剂被均匀包衣达到期望的厚度，并且获得期望的片剂外观。可以应用很多不同类型的包衣，例如肠溶包衣、缓释包衣或者快速作用片剂的速溶型包衣。优选地，速溶型包衣用来使活性成分更快速地释放，导致加速起效。应用于片剂的成膜聚合物的包衣厚度例如可以变化。然而，优选模拟出胶囊的外观、感觉（触觉和口感）和功能的厚度。其中期望更快或者延迟释放治疗剂时，本领域技术人员根据性质将容易认识到所用薄膜的类型和厚度（如果有的话），例如需要的活性成分的血液水平、释放速率、活性成分的溶解度以及期望的剂型的性能。

用于最终剂型例如片剂包衣的许多合适的成膜剂包括例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤微素（PHARMACOAT 606 6 cps）、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、乙基纤维素（ETHOCEL 10 cps）、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的各种衍生物、纤维素乙酸苯二甲酸酯，或它们的混合物。

当考虑到便于制造时（例如片剂的迅速压制），选择制备方法和掺入剂型（例如片剂或者囊片）的赋形剂或者添加剂的目的是赋予片剂制剂合乎需要的物理性质。制成后，所述剂型优选应该具有许多其他属性，例如对片剂来说，这种属性包括外观、硬度、崩解能力和均匀性，其既受制备方法的影响又受片剂制剂中存在的添加剂影响。

此外，注意到本发明提供的药物组合物的片剂或者其他剂型在它们的整个储存期内在正常的运输和储存条件下应该保持它们的原始大小、形状、重量和颜色。因此，例如在容器底部的过量粉末或者固体颗粒、片剂表面的裂纹或者碎片、或者在片剂表面或者容器壁上出现晶体都是非包衣片剂的物理不稳定性的表现。因此，轻微、均匀和可重现的振动和翻滚片剂的效果应该确保所述片剂有足够的物理稳定性。片剂的硬度可用市售的硬度研究仪来测定。另外，活性成分的体外有效性不应该随时间而明显改变。

本发明提供的药物组合物的片剂和其他剂型，例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以可选地用包衣和壳来刻痕（score）或者制备，例如药物制剂技术领域众所周知的肠溶衣和其他包衣。

5.2.2胃肠外剂型

胃肠外剂型可以通过各种途径给患者给药，包括但不限于皮下、静脉内（包括推注）、肌肉内、以及动脉内途径。由于其给药通常绕过患者对污染物的天然防御，因而胃肠外剂型优选是无菌的或者在向患者给药之前经过消毒。胃肠外剂型的实例包括但不限于，注射用溶液、用于溶解或者混悬于药物可接受载体的注射用干燥产品、注射用混悬剂、以及乳剂。

能用于提供本发明提供的胃肠外剂型的合适载体对本领域技术人员来说是公知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体例如（但不限于）氯化钠注射液、林格氏注射溶液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、和林格氏乳酸盐注射液；水可混溶性载体例如（但不限于）乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；以及非水性载体例如（但不限于）玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。

本发明所公开的增加一种或多种活性成分的溶解度的化合物（即用于本发明提供的方法和组合物的化合物）也可掺入胃肠外剂型。

5.2.3透皮、局部和粘膜剂型

本发明提供的透皮、局部和粘膜剂型包括但不限于滴眼液、喷雾剂、气雾剂、霜剂、乳液、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、或者本领域技术人员已知的其他形式。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版和第18版,Mack Publishing,Easton PA(1980和1990)；和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms,第4版,Lea & Febiger,Philadelphia(1985)。透皮剂型包括“储存型”或者“基质型”贴剂，其可以应用于皮肤和破损处一段特定时间以使需要量的活性成分渗入。

可用于提供本发明提供的透皮、局部和粘膜剂型的合适的赋形剂（例如载体和稀释剂）和其他物质对于制药技术领域的技术人员来说是众所周知的，并且取决于给定的药物组合物或者剂型待应用的特定组织。

取决于待治疗的具体组织，其他成分可在本发明提供的有活性成分的治疗之前与之结合、或者在治疗之后使用。例如渗透增强剂可用于帮助活性成分递送到组织。

也可以调整药物组合物或者剂型的pH，或者药物组合物或剂型所应用的组织的pH，以促进一种或多种活性成分的递送。与此类似，可以调整溶剂载体的极性、其离子强度、或者渗透压以促进传递。混合物例如硬脂酸镁也可加入到药物组合物或者剂型中以利于改变一种或多种活性成分的亲水性或者亲油性，以便促进递送。在此方面，硬脂酸盐可作为制剂的脂类载体，作为乳化剂或者表面活性剂，以及作为传递增强剂或者渗透增强剂。活性成分的不同盐或者溶剂合物（例如水合物）可用来更进一步调整最终组合物的性质。

5.2.4增强稳定性的组合物

具体赋形剂的适用性也可取决于剂型中的具体活性成分。例如某些赋形剂会加速活性成分（例如反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物）的分解。某些糖类（特别是单糖或者二糖）会加速本发明提供的组合物的活性成分的分解。例如包含反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物应该含有极少的（如果有的话）乳糖、甘露糖、木糖、或微晶纤维素。

由于水会促进某些混合物的降解，因此还提供了包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，水的加入（例如5%）在制药技术领域被广泛地接受作为模拟长期存储的方法，以确定性能（例如储存期或者经过一段时间后的制剂稳定性）。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker,NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热会加速某些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能具有重要的意义，因为水分和/或湿度在制剂的制造、处理、包装、储存、运输和使用期间经常遇到。

本发明提供的无水药物组合物和剂型可以使用无水或者低含水量的成分和低水份或者低湿度的条件制备。如果预期到在生产、包装和/或储存期间与水分和/或湿度实质性接触，本发明提供的药物组合物和剂型可以是无水的。

无水的药物组合物应该保持其无水特性而被制备和储存。因此，无水组合物优选使用已知防止暴露于水的物质来包装，以便它们可以装入合适的药盒中。合适的包装的实例包括但不限于密封金属箔、塑料包装、单位剂量容器（例如药瓶）、泡罩包装和条形包装。

本发明还提供包括一种或多种减少活性成分降解的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本发明中被称为稳定剂，包括但不限于抗氧化剂（例如抗坏血酸）、pH缓冲剂、或盐缓冲剂。

本发明的实施例6.1至6.13中提供了稳定的药物组合物的具体非限制性实例。

如赋形剂的用量和类型一样，剂型中活性成分的用量和具体类型根据影响因素（例如但不限于向患者给药的途径）而不同。

5.2.5延迟释放剂型

用于本发明提供的方法和组合物的活性成分可以通过本领域普通技术人员所公知的控制释放方式或者传递装置给药。实例包括但不限于美国专利No.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556，和5,733,566中所描述的，每个专利均并入本发明作为参考。这种剂型可用于提供缓释或控释一种或多种活性成分，使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球，或者它们的结合，以各种比例提供期望的释放曲线。本领域普通技术人员所知的合适的控释制剂，包括本发明描述的制剂，可以容易地选用本发明提供的方法和组合物中所用的化合物。因此，本发明提供适合口服的单一单位剂型，例如但不局限于适合控释的片剂、胶囊、胶丸和囊片。

所有控释的药物产品都有一个共同的目标，提高药物疗效超过其非控释相对物所获得的疗效。理想地，在药物治疗中使用最佳设计的控释制剂的特点在于，使得在最短时间内治愈或者控制状况所用的药物最小化。控释制剂的优势包括药物活性延长、给药频率减少、和患者的顺应性增加。另外，控释制剂可用于影响起效时间或者其他特性，例如血药水平，并且可因此影响副作用（例如负作用）的发生。

大多数控释制剂被设计成开始释放一定量的药物（活性成分）迅速产生所期望的治疗作用，并且延长的时间内逐渐而连续释放其余量的药物以保持此治疗或者预防作用的水平。为了保持药物在体内的这种恒定水平，所述药物必须以一定速度从剂型释放，以替换被人体代谢和排泄的药物量。活性成分的控释可以被各种条件促进，包括但不限于pH值、温度、酶、水、或者其他生理状况或化合物。

5.2.6试剂盒

在某些情况下，用于本发明提供的方法和组合物的活性成分优选不同时或者不以相同的给药途径给患者给药。因此，本发明提供试剂盒，当执业医师使用时，可简单地给患者施用合适量的活性成分。

在一种实施方式中，所述试剂盒包括用于本发明提供的方法和组合物的化合物或者药学上可接受的盐、溶剂合物或者其立体异构体的单一单位剂型，以及可与那些化合物联合使用的其他药剂的单一单位剂型。本发明提供的试剂盒还可包括用于活性成分给药的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、点滴袋、贴剂和吸入器。

本发明提供的试剂盒还可包括药物可接受的载体，其可用于一种或多种活性成分给药。例如，如果一种活性成分以固体形式提供，则用于胃肠外给药时必须复溶，那么所述试剂盒可以包括一密封容器的合适载体，其中活性成分可溶于其中以形成适于胃肠外给药的无颗粒无菌溶液。药物可接受的载体的实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、和林格氏乳酸盐注射液；水溶性载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；以及非水载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。

某些实施方式在如下的非限制性实施例中举例说明。对于本领域技术人员来说，对材料和方法的很多修改是很显然的，其可以被实施而不背离本文公开内容的精神和范围。

5.3治疗、预防和控制的方法

在一种实施方式中，本发明提供了一种治疗、预防或者控制中枢神经系统障碍的方法，包括向受试者（例如患者）给予治疗或预防有效量的本发明公开的反式降舍曲林的盐或者多晶型物的制剂。

在一种实施方式中，本发明提供了一种抗抑郁样作用的方法。该方法包括向受试者给予治疗或预防有效量的本发明公开的反式降舍曲林的制剂、盐或多晶型物。抗抑郁样作用可以使用疾病的动物模型进行测试，例如本发明所述的本领域已知的动物模型。

在其他实施方式中，神经系统疾病是：抑郁症（例如重度抑郁症、双相抑郁症、单相障碍、精神抑郁症和季节性情感障碍）；认知障碍；纤维肌痛；疼痛（例如神经源性疼痛）；睡眠相关性障碍（例如睡眠呼吸暂停、失眠、嗜眠病、猝倒症）包括由精神状况产生的睡眠障碍；慢性疲劳综合征；注意力缺陷障碍（ADD）；注意力缺陷多动障碍（ADHD）；不宁腿综合症；精神分裂症；焦虑症（例如广泛性焦虑症、社会焦虑障碍、惊恐障碍）；强迫症；创伤后应激障碍；季节性情感障碍（SAD）；经前期焦虑；绝经后血管舒缩综合症（例如潮热、夜汗）；神经退行性疾病（例如帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化）；躁狂状况；心境恶劣障碍；循环性情绪障碍；肥胖症；以及药物滥用或依赖症（例如可卡因成瘾、尼古丁成瘾）。在另一种实施方式中，本发明提供的化合物对治疗两种或多种状况/障碍有用，其是并发症，例如认知障碍和抑郁症。

在某些实施方式中，神经系统疾病包括大脑功能障碍，包括但不限于老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、认知、失忆、健忘/健忘综合症、癫痫、意识障碍、昏迷、注意力低下、语言障碍、雷诺克斯综合症（Lennox syndrome）、自闭症和多动综合征。

神经源性疼痛包括但不限于疱疹后遗（或者带状疱疹后遗）神经痛、反射交感性营养不良/灼痛或者神经外伤、幻肢痛、腕管综合症、以及外周神经病（例如糖尿病神经病变或者慢性酒精使用引起的神经病变）。

可以使用本发明提供的方法和/或组合物治疗、预防和/或控制的其他示例性疾病和状况包括但不限于：肥胖症；偏头痛；尿失禁，包括但不限于无意识排尿、点滴状排尿或者漏尿、压力性尿失禁（SUI）、急迫性尿失禁、用力性尿失禁、反射性失禁、被动性尿失禁、和溢流性尿失禁；以及男行或者女性性功能障碍，包括但不限于由心理和/或生理因素引起的性功能障碍、勃起功能障碍、早泄、阴道干涩、缺乏性兴奋、无法获得性高潮、以及性心理功能障碍，包括但不限于性欲不振、性兴奋抑制、女性性高潮受抑制、男性性高潮受抑制、功能性交媾困难、功能性阴道痉挛、和非典型性心理障碍。

在一种实施方式中，神经系统疾病是抑郁症。在另一种实施方式中，神经系统疾病是焦虑障碍。在另一种实施方式中，神经系统疾病是疼痛。在另一种实施方式中，神经系统疾病是神经源性疼痛。在另一种实施方式中，神经源性疼痛是糖尿病神经病变。

在一种实施方式中，神经系统疾病是神经退行性疾病。在一种实施方式中，神经退行性疾病是帕金森病。在另一种实施方式中，神经退行性障碍是阿尔茨海默病。

在一种实施方式中，神经系统疾病是大小便失禁，例如尿失禁。在另一种实施方式中，神经系统疾病是性功能障碍。

在一种实施方式中，神经系统疾病是肥胖症，并且向患者给予的化合物的治疗有效量足以使所述患者感到饱足。

在一种实施方式中，本发明所述的化合物治疗、预防和/或控制中枢神经障碍而不引起对所述化合物成瘾。

在一些实施方式中，本发明提供的方法可以可选地包括给予一种或多种其他活性剂。这种其他活性剂包括但不限于方便用于治疗、预防和/或控制本发明提供的神经系统疾病的药物或者疗法。

任何合适的给药途径可以被使用于为患者提供治疗或者预防有效剂量的活性成分。例如可以使用口服、粘膜（例如鼻腔、舌下、口腔、直肠、阴道）、胃肠外（例如静脉内、肌肉内）、透皮、以及皮下途径。示例性给药途径包括口服、透皮给药、和粘膜给药。用于这种途径的合适剂型包括但不限于透皮贴片、滴眼液、喷雾剂和气雾剂。透皮组合物也可采用霜剂、乳液和/或乳剂的形式，为此目的，其可以包括在适用于皮肤的粘合剂中，或者可以包括在本领域常规的基质型或者储存型透皮贴片中。一种示例性透皮剂型是“储存型”或“基质型”贴剂，其应用于皮肤和破损处一定时间以允许渗入需要量的活性成分。当有必要给患者提供恒定量的活性成分时可以用新鲜贴剂替换所述贴剂。

为治疗、预防和/或控制本发明所述的障碍给受试者（例如患者）给药的量将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、给药途径、给药时间所用具体化合物的排泄或者代谢速率、治疗时间、其他药物、与所用具体化合物联合应用的化合物和/或物质、年龄、性别、体重、病况、总体健康状况、以及待治疗患者的先前用药史，以及医学领域众所周知的因素。

具有本领域普通技术知识的医师或者兽医能够很容易地确定并处方所需要的有效量。例如，医师或者兽医可以低于所需剂量水平开始所用化合物的剂量以达到期望的治疗效果，并且逐渐增加剂量直到获得预期的效果。

通常，本发明提供的化合物的合适每日剂量将是该化合物有效产生治疗或者预防作用的低剂量的量。这种有效剂量一般取决于如上所述的因素。通常，本发明提供的化合物对患者口服、静脉内、脑室内和皮下给药剂量在每天约0.005mg每千克体重至约5mg每千克体重的范围内。在一种实施方式中，本发明提供的化合物的口服剂量在每天约0.05mg至约5g的范围内。在一种实施方式中，本发明提供的化合物的口服剂量在每天约0.1mg至约3g的范围内。在一种实施方式中，本发明提供的化合物的口服剂量在每天约0.25mg至约2g的范围内。在一种实施方式中，本发明提供的化合物的口服剂量在每天约0.5mg至约1g的范围内。在一种实施方式中，本发明提供的化合物的口服剂量在每天约1mg至约500mg的范围内。在另一种实施方式中，本发明提供的化合物的口服剂量在每天约2mg至约250mg的范围内。在另一种实施方式中，本发明提供的化合物的口服剂量在每天约3mg至约300mg的范围内。在一种实施方式中，本发明提供的化合物的口服剂量在每天约5mg至约300mg的范围内。在另一种实施方式中，本发明提供的化合物的口服剂量在每天约10mg至约100mg的范围内。在另一种实施方式中，本发明提供的化合物的口服剂量在每天大约25mg至约50mg的范围内。在另一种实施方式中，本发明提供的化合物的服剂量在每天约30mg至约200mg的范围内。上文中列举的剂量范围均可以被配制成单一或多个单位剂量制剂。

6.实施例

6.1反式降舍曲林的稳定制剂

反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的固体剂型期望易于对受试者和患者给药，以及为在门诊部之外给药时施用制剂提供方便。这些剂型应该在自动化设备上制造，并且具有可接受的超过1年的化学和物理稳定性。

制备含有反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的多种赋形剂混合物并且评价其化学稳定性和生产可行性。这些赋形剂包括几种稀释剂：无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖和甘露醇；崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠；助流剂：滑石粉、硅胶和气相二氧化硅；以及几种润滑剂：硬脂酸、硬脂酰富马酸钠，氢化植物油和硬脂酸镁。大多数组合由于化学稳定性差因而是不可接受的；某些组合由于生产属性差因而也是不可接受的，包括混合均匀性差、胶囊中的药物含量低和胶囊中的药物含量易变。

例如当配制硬明胶胶囊时，发现在

（舍曲林)片剂中反式降舍曲林盐酸盐与赋形剂的组合导致制剂具有很差的化学稳定性，并且尤其是与多种氧化产物组合时。这些赋形剂是磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，以及可能存在于这些片剂包衣中的其他赋形剂。参见Physician’s DeskReference中的

（sertraline)条目。

另外，由于化学稳定性差，使用上述赋形剂测试的大多数组合是不可接受的。某些组合由于生产属性差也是不可接受的，包括混合均匀性差、胶囊中的药物含量低和胶囊中的药物含量易变。在透明或彩色硬明胶胶囊壳中稳定的组合包括清甘露醇、羧甲基淀粉钠、滑石粉和硬脂酸镁。

稳定性研究结果

当开发一种稳定的反式降舍曲林盐酸盐胶囊制剂时制备下列混合物或者胶囊中的混合物。在某些情况下，测试的时间长度是不同的。然而所有样品采用相同的分析法。降解被报告为基于制剂的HPLC分析的面积%的总杂质，当变化先于降解的完全表征时，报告这样的结果是通用的。在40℃/75%相对湿度下（一种标准的和需要的储存条件）储存之后测定降解百分比。

表1 反式降舍曲林HCl赋形剂混合物的稳定性

混合物:	TNS HClA1	TNS HClA1	TNS HCl A1	TNS HCl A1	TNS HClA1
							A-Tab2	PRUV3	硬脂酸	Di-Tab4	Di-Tab4
	淀粉15005			MCC6	MCC6
										AcDiSol7
				滑石粉
						%降解8:	0.93%	1.12%	0.39%	1.49%	0.88%
时间:	5周	2周	4周	5周	5周

混合物:	TNS HClA1	TNS HCl M9	TNS HCl M9
					甘露醇	甘露醇	A-Tab2
	柠檬酸
%降解8:	0.26%	0.20%	0.40%
				时间:	2周	5周	5周

¹无水反式降舍曲林盐酸盐

²磷酸氢钙，无水

³硬脂酰富马酸钠

⁴磷酸氢钙二水合物

⁵预胶化淀粉

⁶微晶纤维素

⁷交联羧甲基纤维素钠

⁸当在40℃/75%相对湿度储存时的%降解

⁹反式降舍曲林盐酸盐一水合物

                                                               

作为稳定性研究的结果，选择如下的制剂。反式降舍曲林盐酸盐的胶囊制剂以每个胶囊1.0mg强度（基于游离碱）制备。所述胶囊制剂的彩色硬明胶胶囊壳中包括甘露醇、羧甲基淀粉钠、滑石粉和硬脂酸镁：

6.2 1.0mg强度的无水反式降舍曲林盐酸盐的胶囊制剂

成分	制剂1	制剂2
			无水反式降舍曲林盐酸盐	1.125mg	1.125mg
滑石粉	2.875mg	2.875mg
			Pearlitol 160C（甘露醇）	275.0mg	293.0mg
羧甲基淀粉钠（Primojel）	18.0mg	---
			硬脂酸镁	3.0mg	3.0mg
总量	300.0mg	300.0mg
			#1号瑞典橙色胶囊壳#4188	每个胶囊1个	每个胶囊1个

无水反式降舍曲林盐酸盐物（1.125mg盐酸盐）的稳定的1.0mg强度（基于游离碱）胶囊根据制剂1制备。该制剂开始通过手工制备，显示出可接受的混合物和胶囊均匀性；稳定性研究显示，这些胶囊与其他制剂相比具有改善的化学稳定性。当根据制剂1的一批制剂在典型的制药设备上生产时证明制造可行性；这批制剂显示出可接受的混合物和胶囊均匀性，以及改善的化学稳定性。

当在典型的制药设备上生产根据制剂1的一批次制剂时，在更大的混合规模上证明生产可行性；这批制剂已经显示出可接受的混合物和胶囊的均匀性，以及改善的化学稳定性。另一种胶囊可以根据制剂2制备，其中不存在羧甲基淀粉钠。

6.3 0.5mg强度的无水反式降舍曲林盐酸盐的胶囊制剂

成分	制剂1	制剂2
			无水反式降舍曲林盐酸盐	0.5625mg	0.5625mg
滑石粉	1.4375mg	1.4375mg
			Pearlitol 160C（甘露醇）	137.5mg	146.5mg
羧甲基淀粉钠（Primojel）	9.0mg	---
			硬脂酸镁	1.5mg	1.5mg
总量	150.0mg	150.0mg
			#1号瑞典橙色胶囊壳#4188	每个胶囊1个	每个胶囊1个

无水反式降舍曲林盐酸盐（0.5625mg盐酸盐）的稳定的0.5mg强度（基于游离碱）胶囊根据制剂1制备。当在典型的制药设备上生产根据制剂1的一批次制剂时，在更大的混合规模上证明制造可行性；这批制剂已经显示出可接受的混合物和胶囊的均匀性，以及改善的化学稳定性。另一种胶囊可以根据制剂2制备，其中不存在羧甲基淀粉钠。

6.4 2.0mg强度的无水反式降舍曲林盐酸盐的胶囊制剂

成分	制剂1	制剂2
			无水反式降舍曲林盐酸盐	2.25mg	2.25mg
滑石粉	4.75mg	4.75mg
			Pearlitol 160C（甘露醇）	272.0mg	290.0mg
羧甲基淀粉钠（Primojel）	18.0mg	---
			硬脂酸镁	3.0mg	3.0mg
总量	300.0mg	300.0mg
			#1号瑞典橙色胶囊壳#4188	每个胶囊1个	每个胶囊1个

无水反式降舍曲林盐酸盐（2.25mg盐酸盐）的稳定的2.0mg强度（基于游离碱）胶囊根据制剂1制备。当在典型的制药设备上生产根据制剂1的一批次制剂时，在更大的混合规模上证明制造可行性；这批制剂已经显示出可接受的混合物和胶囊的均匀性，以及改善的化学稳定性。另一种胶囊可以根据制剂2制备，其中不存在羧甲基淀粉钠。

6.5 各种尺寸胶囊的0.5mg强度的无水反式降舍曲林盐酸盐的胶囊制剂

成分	#2尺寸	#3尺寸	#4尺寸
				无水反式降舍曲林盐酸盐	0.5625mg	0.5625mg	0.5625mg
滑石粉	1.4375mg	1.4375mg	1.4375mg
				甘露醇	184.0mg	137.5mg	91.0mg
羧甲基淀粉钠（Primojel）	12.0mg	9.0mg	6.0mg
				硬脂酸镁	2.0mg	1.5mg	1.0mg
总量	200.0mg	150.0mg	100.0mg
				#2号硬明胶胶囊壳	每个胶囊1个	---	---
#3号硬明胶胶囊壳	---	每个胶囊1个	---
				#4号硬明胶胶囊壳	---	---	每个胶囊1个

对于如上所示各种尺寸的胶囊，无水反式降舍曲林盐酸盐（0.5625mg）的代表性0.5mg强度（基于游离碱）胶囊可以200.0mg、150.0mg和100.0mg三种填充重量来制备。

6.6 各种尺寸胶囊的1.0mg强度的无水反式降舍曲林盐酸盐的胶囊制剂

成分	#2尺寸	#3尺寸	#4尺寸
				无水反式降舍曲林盐酸盐	1.125mg	1.125mg	1.125mg
滑石粉	1.4375mg	1.4375mg	1.4375mg
				甘露醇	183.44mg	136.94mg	90.44mg
羧甲基淀粉钠（Primojel）	12.0mg	9.0mg	6.0mg
				硬脂酸镁	2.0mg	1.5mg	1.0mg
总量	200.0mg	150.0mg	100.0mg

#2号硬明胶胶囊壳	每个胶囊1个	---	---
				#3号硬明胶胶囊壳	---	每个胶囊1个	---
#4号硬明胶胶囊壳	---	---	每个胶囊1个

对于如上所示各种尺寸的胶囊，无水反式降舍曲林盐酸盐物1.125mg）的代表性1.0mg强度（基于游离碱）胶囊可以200.0mg、150.0mg和100.0mg三种填充重量来制备。

6.7 各种尺寸胶囊的2.0mg强度的无水反式降舍曲林盐酸盐的胶囊制剂

成分	#2尺寸	#3尺寸	#4尺寸
				无水反式降舍曲林盐酸盐	2.25mg	2.25mg	2.25mg
滑石粉	4.75mg	4.75mg	4.75mg
				甘露醇	179.0mg	132.5mg	86.0mg
羧甲基淀粉钠（Primojel）	12.0mg	9.0mg	6.0mg
				硬脂酸镁	2.0mg	1.5mg	1.0mg
总量	200.0mg	150.0mg	100.0mg
				#2号硬明胶胶囊壳	每个胶囊1个	---	---
#3号硬明胶胶囊壳	---	每个胶囊1个	---
				#4号硬明胶胶囊壳	---	---	每个胶囊1个

对于如上所示各种尺寸的胶囊，无水反式降舍曲林盐酸盐（2.25mg）的代表性2.0mg强度（基于游离碱）胶囊可以200.0mg、150.0mg和100.0mg三种填充重量来制备。

在上述实施方式中，如果使用反式降舍曲林盐酸盐一水合物替换无水反式降舍曲林盐酸盐，则1.186mg反式降舍曲林盐酸盐一水合物的转换因子等于可用于每种制剂的1.0mg反式降舍曲林游离碱。

6.8 反式降舍曲林的胶囊制剂的生产方法

用于包含反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的胶囊制剂的混合物可以使用如下方法生产，其中首先将反式降舍曲林盐酸盐与滑石粉混合；然后将该混合物以几何稀释与甘露醇混合。将剩余的甘露醇和羧甲基淀粉钠与所述混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机器或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法可以被修改，从而首先将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与一部分滑石粉和甘露醇混合；然后将该混合物与另外的甘露醇混合。然后将剩余的甘露醇和羧甲基淀粉钠与所述混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机器或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与一部分滑石粉和甘露醇混合；然后将该混合物与甘露醇和羧甲基淀粉钠的混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机器或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和甘露醇和羧甲基淀粉钠的混合物混合；然后将该混合物与剩余的赋形剂（扣除硬脂酸镁）混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机器或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和羧甲基淀粉钠的混合物混合；然后将该混合物与甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机器或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉混合；然后将该混合物与甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机器或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和甘露醇的混合物混合；然后将该混合物与剩余的甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机器或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与甘露醇混合；然后将该混合物与滑石粉和甘露醇的混合物混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机器或者设备上将该混合物装入胶囊。

所述方法的另一修改可以这样进行，将部分硬脂酸镁与反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物按上述的每种方法混合。最后，将其余硬脂酸镁与前述混合物混合。可在手动、半自动或者全自动的胶囊填充机器或者设备上将该混合物装入胶囊。

6.9 各种尺寸片剂的无水反式降舍曲林盐酸盐的0.5mg强度的片剂制剂

成分	#1号尺寸片剂	#2号尺寸片剂	#3号尺寸片剂
				无水反式降舍曲林盐酸盐	0.5625mg	0.5625mg	0.5625mg
滑石粉	1.4375mg	1.4375mg	1.4375mg

甘露醇	184.0mg	137.5mg	91.0mg
				羧甲基淀粉钠（Primojel）	12.0mg	9.0mg	6.0mg
硬脂酸镁	2.0mg	1.5mg	1.0mg
				总量	200.0mg	150.0mg	100.0mg

成分	#1号尺寸片剂	#2号尺寸片剂	#3号尺寸片剂
				无水反式降舍曲林盐酸盐	0.5625mg	0.5625mg	0.5625mg
滑石粉	1.4375mg	1.4375mg	1.4375mg
				甘露醇	196.0mg	146.5mg	97.0mg
硬脂酸镁	2.0mg	1.5mg	1.0mg
				总量	200.0mg	150.0mg	100.0mg

无水反式降舍曲林盐酸盐（0.5625mg盐酸盐）的代表性0.5mg强度（基于游离碱）片剂可以制成如上所示的3种尺寸，使用或不用羧甲基淀粉钠（Primojel）。

6.10 各种尺寸片剂的无水反式降舍曲林盐酸盐的1.0mg强度的片剂制剂

成分	#1号尺寸片剂	#2号尺寸片剂	#3号尺寸片剂
				无水反式降舍曲林盐酸盐	1.125mg	1.125mg	1.125mg
滑石粉	1.4375mg	1.4375mg	1.4375mg
				甘露醇	183.44mg	136.94mg	90.44mg
羧甲基淀粉钠（Primojel）	12.0mg	9.0mg	6.0mg
				硬脂酸镁	2.0mg	1.5mg	1.0mg
总量	200.0mg	150.0mg	100.0mg

成分	#1号尺寸片剂	#2号尺寸片剂	#3号尺寸片剂
				无水反式降舍曲林盐酸盐	1.125mg	1.125mg	1.125mg
滑石粉	1.4375mg	1.4375mg	1.4375mg
				甘露醇	195.44mg	145.94mg	96.44mg
硬脂酸镁	2.0mg	1.5mg	1.0mg
				总量	200.0mg	150.0mg	100.0mg

无水反式降舍曲林盐酸盐（1.125mg盐酸盐）的代表性1.0mg强度（基于游离碱）片剂可以制成如上所示的3种尺寸，使用或不用羧甲基淀粉钠（Primojel）。

6.11 各种尺寸片剂的无水反式降舍曲林盐酸盐的2.0mg强度片剂制剂

成分	#1号片剂尺寸	#2号片剂尺寸	#3号片剂尺寸
				无水反式降舍曲林盐酸盐	2.25mg	2.25mg	2.25mg
滑石粉	4.75mg	4.75mg	4.75mg
				甘露醇	179.0mg	132.5mg	86.0mg
羧甲基淀粉钠（Primojel）	12.0mg	9.0mg	6.0mg
				硬脂酸镁	2.0mg	1.5mg	1.0mg
总量	200.0mg	150.0mg	100.0mg

成分	#1号尺寸片剂	#2号尺寸片剂	#3号尺寸片剂
				无水反式降舍曲林盐酸盐	2.25mg	2.25mg	2.25mg
滑石粉	4.75mg	4.75mg	4.75mg
				甘露醇	191.0mg	141.5mg	92.0mg
硬脂酸镁	2.0mg	1.5mg	1.0mg
				总量	200.0mg	150.0mg	100.0mg

无水反式降舍曲林盐酸盐（2.25mg盐酸盐）的代表性2.0mg强度（基于游离碱）片剂可以制成如上所示的3种尺寸，使用或不用羧甲基淀粉钠（Primojel）。

在上述实施例中，如果使用反式降舍曲林盐酸盐一水合物替换无水反式降舍曲林盐酸盐，则1.186mg反式降舍曲林盐酸盐一水合物的转换因子等于1.0mg可用的反式降舍曲林游离碱。

6.12 反式降舍曲林的非包衣片剂制剂的生产方法

用于包含反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的片剂制剂的混合物可以使用如下方法生产，其中首先将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉混合；然后将该混合物以几何稀释与甘露醇混合。然后将剩余的甘露醇和羧甲基淀粉钠与所述混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

用于生产非包衣片剂的方法可以被修改，从而首先将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与一部分滑石粉和甘露醇混合；然后将该混合物与另外的甘露醇混合。然后将剩余的甘露醇和羧甲基淀粉钠与所述混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与一部分滑石粉和甘露醇混合；然后将该混合物与甘露醇和羧甲基淀粉钠的混合物混合；最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和甘露醇和羧甲基淀粉钠的混合物混合；然后将该混合物与剩余的赋形剂（扣除硬脂酸镁）混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和羧甲基淀粉钠的混合物混合；然后将该混合物与甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉混合；然后将该混合物与甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。混合物被在压片机或者机器上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与滑石粉和甘露醇的混合物混合；然后将该混合物与剩余的甘露醇混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物与甘露醇混合；然后将该混合物与滑石粉和甘露醇的混合物混合。最后，将硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

所述方法的另一修改可以这样进行，将部分硬脂酸镁与反式降舍曲林或者其药学上可接受的盐或溶剂合物按上述的每种方法混合。最后，其余硬脂酸镁与前述混合物混合。该混合物可以在压片机上压制。

6.13 反式降舍曲林的包衣片剂的生产方法

如上所述的每片剂也可以生产为包衣片剂。包衣可以是三种类型之一；其包括压制包衣、薄膜包衣或明胶包衣。每种包衣可以或不可以包含着色剂；这些着色剂可以是二氧化钛和/或可溶性着色剂例如染料、和/或不溶性着色剂，例如色淀和/或染色氧化铁。

6.14 反式降舍曲林盐的固体形式

为了鉴定晶体形式的反式降舍曲林盐。使用偏振光显微术（PSM）考察了反式降舍曲林的十六种盐：盐酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、L-苹果酸盐、S-扁桃酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、氢溴酸盐和焦谷氨酸盐。

使用尼康Microphot偏光显微镜观察样品。样品在折射率为1.600的Cargille溶液中制备。样品使用正交偏振光观察并使用四分之一波片（qurater wave plate）的正交偏振光成像。通过在正交偏振光下直接观测开始进行反式降舍曲林盐的晶体测定（表2）。当在正交偏振光下观察时，所测试的包含固体物质的任何盐都缺乏双折射，表明其为非晶或部分非晶固体，而将其排除。

表2.反式降舍曲林盐的PLM观察

盐	晶体	晶体惯态/描述
			盐酸盐	是	长针状
枸橼酸盐	是	棒状和针状
			富马酸盐	是	小针状

马来酸盐	是	小片状
			磷酸盐	是	细小团块
琥珀酸盐	部分	大片状和非晶固体
			硫酸盐	是	细小团块
L-酒石酸盐	是	大片状
			苯磺酸盐	是	大棒状
甲苯磺酸盐	是	针状
			L-苹果酸盐	是	非常小的片状，团块
S-扁桃酸盐	是	大棒状
			醋酸盐	是	大的薄片状
苯甲酸盐	是	粗棒状
			HBr（18）盐	是	细针状
焦谷氨酸盐	是	大片状和非常小的片状

每种盐（除琥珀酸盐之外）在正交偏振光下均显示良好的双折射，表明它们是结晶性固体。晶体惯态范围从细针状到大片状（表2）。

6.15 反式降舍曲林盐的热学性质

实施例6.14的反式降舍曲林的每种盐使用直接扫描量热法（DSC）或者热台法分析。全部DSC分析使用Perkin Elmer DSC 7差示扫描量热仪进行。每个样品都在具有针孔的样品盘（crimped pan）内分析，在吹入氮气的条件下以10℃/分钟的速率加热，从25℃的起始温度到325℃的最终温度。热台法样品使用装有Linkam热台THMS 600的尼康Microphot偏振光显微镜分析。每个样品放在一个盖玻片上，置于热台炉上，从上面隔绝2层（各层之间具有空气间隔的2个盖玻片）和热台盖，并且以10℃/分钟的速度加热。DSC和热台法的结果如表3所示。

表3 反式降舍曲林盐的DSC和热台法结果

6.16反式降舍曲林盐的含水量和吸湿性

分析了实施例6.14的反式降舍曲林的十六种盐的含水量和吸湿性。每种盐通过库仑滴定法使用EM Scientific Aquastar C3000滴定仪测定含水量来进行分析。样品的量为从18mg到134mg。每种盐使用Perkin Elmer TGA 7热重分析仪（TGA）进行分析。样品以10℃/分钟从初始温度25℃加热至325℃。每种盐的吸湿等温线使用VTI SGA-100系统蒸汽吸附分析仪产生。样品随着接收运行而不用预分析干燥。平衡标准是5分钟内低于0.01%的重量变换或者在每个相对湿度（RH）步骤180分钟。温度固定在25℃并且相对湿度步骤（25%到95%到25%）以5%递增。以连续分析方式重复分析每个样品（样品不从分析仪中取出）。样品量从18mg到35mg。

VTI水分等温线数据，含水量（KF）和TGA数据总结于表4中。

表4.反式降舍曲林盐的KF、TGA和VTI结果

n.m.=未检出

VTI显示，反式降舍曲林的柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、S-扁桃酸盐以及焦谷氨酸盐表现出RH从25%到95%显著的吸湿量（2.7%到17.3%）（表4）。

6.17 反式降舍曲林盐的水溶性

考察了反式降舍曲林的12种盐在水中的溶解度：盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、L-苹果酸盐、醋酸盐和苯甲酸盐。对于每种盐，在带螺帽的20ml透明玻璃闪烁瓶中用去离子水制备含过量固体的饱和溶液。所有样品在环境条件下以300rpm振摇达9天直至达到平衡。使用HPLC法测定溶解度（表5）。

表5.列入议程溶解度的反式降舍曲林盐溶de离子水

在所测试的盐中盐酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐、L-苹果酸盐和醋酸盐显示在水中足够的溶解度（0.99-5.49mgA/mL）。

6.18 水性缓冲液中反式降舍曲林盐的溶解度

实考察了实施例6.14的反式降舍曲林的12种盐在以下水性缓冲系统中的溶解度：模拟胃液（SGF）、0.05M醋酸缓冲液（pH值为4.5）和模拟肠液（SIF）。在20mL透明玻璃闪烁瓶中制备含过量固体的饱和溶液。根据USP28（USP28试液p2855，滴定液p2863）制备模拟胃液（pH 1.0，～0.1NHCl，0.03MNaCl，无酶）、模拟肠液（pH6.8，0.05MKH₂PO₄，～0.02N NaOH，无酶）、和醋酸缓冲液（pH4.5，0.02M醋酸钠，0.03M醋酸）。所有样品在环境条件下以300rpm振摇达9天直至达到平衡。使用HPLC法测定溶解度（表6）。

表6.水性缓冲系统中反式降舍曲林盐的溶解度

^a缓冲液中不包括酶

^b 9天后没达平衡

^b9天后未达平衡

^a缓冲液中不包括酶

6.19 从溶解度实验中回收的反式降舍曲林盐的特性

从溶解度实验混悬液（实施例6.17和实施例6.18）中回收的固体真空过滤并且在40℃干燥过夜。每个样品使用Perkin Elmer DSC 7差示扫描量热仪分析。每个样品都在具有针孔的样品内分析，在吹入氮气的条件下以10℃/分钟的速率加热，从25℃的起始温度到325℃的最终温度。参见表7。

如表7中所示，当固体在去电离（DI）水和SGF中达平衡时反式降舍曲林盐酸盐似乎转变成一水合物形式。盐酸一水合物盐的DSC显示在约100℃吸热，随后无水升华物在300℃熔化（通过热台确认）。这种水合作用也以晶体惯态从棒状转变成块状为特征。参见图1A和图1B。测试的其他盐似乎在SGF中的溶解度实验期间转变成盐酸盐一水合物（表7）。这种转换是预料不到的，因为SGF包含足够的盐酸（0.23M）来形成盐酸盐，其反过来可能转变成一水合物。从醋酸缓冲液中的溶解度实验回收的固体似乎不从它们的原始盐转变。似乎某些盐（醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐和L-苹果酸盐）在SIF中都转变成相似相似（表7）。这种未知形式的DSC显示，在大约100℃具有低的熔解热（29-49 J/g）的单一吸热峰。

表7.从溶解度实验回收的固体的DSC结果

a：模拟胃液（SGF），USP，pH0.9，无胃蛋白酶

b：模拟肠液（SIF），USP，pH6.8，无胰酶

c：从水和SGF回收的固体，具有4.8%的水（KF）和4.9%的失重（TGA），其与一水合物一致n.m.:未检出

n.o.：未观察到

6.20 盐酸盐、醋酸盐和L-苹果酸盐的重复实验

重复下列实验。其他批次的反式降舍曲林的盐酸盐、醋酸盐和L-苹果酸盐测试：（i）通过DSC和/或热台的热学性质一致性和（ii）通过KF、TGA和VTI数据的水分性质的一致性。

如通过热台根据上述实施例6.2的方法测量，第二批反式降舍曲林的盐酸盐在166℃升华并且升华物在249℃熔化。这些结果与第一批非常相符（在170℃升华，升华物在250℃熔化）。

如第一批醋酸盐通过DSC根据上述实施例6.15的方法测量，第二批和第三批反式降舍曲林醋酸盐证明了相似的热学性质（表8）。

表8. 反式降舍曲林醋酸盐的DSC结果

n.m.:未检出

如通过DSC测量的第一批醋酸盐，第二批反式降舍曲林L-苹果酸盐证明了相似的热学性质；然而第三批在低于其他批次的大约8℃熔化（表9）。所有实验根据上述实施例6.15的方法进行。

表9. 反式降舍曲林L-苹果酸盐的DSC结果

n.m.:未检出

根据上述实施例6.16的方法通过VTI分析了第二批反式降舍曲林盐酸盐的吸湿性。与第一批盐酸盐相比结果类似（从25到95%的相对湿度VTI吸附增重0.01%；从95%到25%相对湿度VTI解析失重0.01%）。

根据上述实施例6.3的方法分析了第2批和第3批反式降舍曲林的醋酸盐和L-苹果酸盐并且与第一批的结果进行比较。结果如表10所示。除了第3批L-苹果酸盐之外，其与其他批次的L-苹果酸盐相比从25%到95%相对湿度的吸附量＞5%的更多水分，所有测试的第2批和第3批具有与第一批相似的水分等温线。

表10.反式降舍曲林L-苹果酸盐和反式降舍曲林醋酸盐的KF、TGA和VTI数据

6.21反式降舍曲林盐的固体稳定性

在各种条件下测试反式降舍曲林盐的固体稳定性。将盐酸盐的固体样品置于双聚乙烯线性高密度聚乙烯（HDPE）容器中，用HDPE盖子密封并在25℃/60%相对湿度或者40℃/75%相对湿度下储存。用HPLC分析样品。无水反式降舍曲林盐酸盐在两种条件下稳定至少6个月，并在25℃/60%相对湿度下稳定2年，显示出分别少于0.05%和少于0.1%的杂质。

6.22 反式降舍曲林盐酸盐的多晶形转化研究

反式降舍曲林盐酸盐存在至少两种晶体形式。晶型A是无晶体而晶型B是一水合物晶体。偏振光显微成像显示这两种晶型具有不同的晶体惯态。无水形式显示出长薄片状（图1A），而水合物形式显示出薄的近似方形的片状（图1B）。两种样品都显示出双折射并且在旋转阶段的正交偏振光下消失。

使用原位拉曼监测法考察研究了在水性介质中无水反式降舍曲林盐酸盐向水合物形式的转化。所述系统显示适于拉曼监测法，在水中以无水物和/或水合物的70mg/mL浆液水合物形式的检测限低于5.7%。

拉曼光谱采用凯撒光学系统公司的分散型拉曼RXN3进行在线或者原位反应监测。拉曼RXN3系统采用785纳米的激发波长，带有一个外部空穴稳频二极管激光器。所有光谱采用在探针尖部具有大约100mW激光功率的1/4"浸入探针获得。使用不同的曝光时间和光谱累积数分析两种干燥样品。4秒的曝光时间累积2次用于监测所有晶型的转化实验。波长和激光波长的校准分别采用内标氖标准和金刚石拉曼位移标准执行。强度校准采用凯撒拉曼校准附件执行。

在2850-3150cm^-1和200-1600cm^-1区获得两种晶型的拉曼光谱，其中两种晶型可以通过拉曼光谱区分。每种晶型尤其在区域660-715cm^-1和1430-1490cm^-1显示出几乎不重叠的特征峰。实验结果确认在区域660-720cm^-1和1430-1490cm^-1很可能没有峰重叠，以便跟踪在反式降舍曲林盐酸盐的两种晶体形式之间的转化。

在水中监测无水反式降舍曲林盐酸盐向一水合物形式的转化。观察了无水反式降舍曲林盐酸盐在水中的峰值比I（677cm^-1）/I（695cm^-1）。根据峰强度比I（677cm^-1）/I（695cm^-1），在转化开始之前被观察到约1.1小时的诱导时间。估计转化终点为从浆液开始大约2小时。拉曼区660-710cm^-1显示水合物形式的特征峰出现和反式降舍曲林盐酸盐的无水形式的特征峰消失。在转化的拉曼监测终点时采集（之后大约2小时10分钟）的该固体的XRPD分析与水合物形式一致，具有少量的可检测无水形式。少量无水形式可能由于存在于管壁没有转化的固体。另外，没有确定混合物中无水形式的拉曼检测限。

在水、模拟胃液（SGF）、无酶模拟肠液（SIF）和0.1N HCl中无水反式降舍曲林盐酸盐转化为水合物形式在37℃进行监测。在水、SGF和0.1N HCl中晶型转化显示在大约1.3小时（水和SGF）到2小时（0.1N HCl）之后开始，并且在3至4小时内完成。晶型转化在SIF中显著较慢，其小规模在大约10小时而在19小时开始，并且在大约12.5小时（小规模）至36小时（大规模）之后结束。

总体而言，在水和模拟胃液中获得了相似的结果，在大约1.3小监测到晶型转化的开始，在模拟胃液中的转化与在水中相比稍快。在两种介质中完成转化确定在3至4小时内发生。在0.1N HCl中观察到稍长的诱导时间，大规模时为大约2到2.3小时。在大约4小时观察到完成转化。结果建议反式降舍曲林盐酸盐的晶型转化在模拟肠液中非常慢，估计小规模在10小时而大规模在19小时，并且在大约12.5小时（小规模）至36小时（大规模）之后结束。在每次实验结束时采集的固体的XPRD分析与水合物形式一致，有或没有一些无水形式存在。少量无水形式可能是由于在制浆时容器壁上的残留固体。

6.23 反式降舍曲林盐酸盐无水晶体的特性

将无水反式降舍曲林盐酸盐样品（晶型A）提交单晶结构分析。由单晶X-射线衍射确定结构。根据cGMP规范不进行数据采集、整理和结构测定。

实验

具有近似尺寸0.29×0.08×0.02mm的无色细针状C₁₆H₁₆Cl₃N涂上一层巴拉顿（Paratone）N油，悬挂在小纤维环中并且以随机方向放在冷氮气流中。在Bruker D8APEX II CCD密封管衍射仪上使用Cu K_α辐射

进行初步检查和数据采集。

数据采集、标引和原始晶胞精修都使用APEX II进行。参见APEX II,2005,Bruker AXS,Inc.,Analytical X-ray Systems,5465 East Cheryl Parkway，Madison WI 53711-5373。图形积分和最后的晶胞精修使用SAINT软件进行。使用SHELXTL在PC机上进行精修。参见SAINT Version 6.45A,2003,Bruker AXS,Inc.,Analytical X-ray Systems,5465 East Cheryl Parkway,Madison WI53711-5373;SHELXTL V6.12,2002,Bruker AXS,Inc.,Analytical X-raySystems,5465 East Cheryl Parkway，Madison WI 53711-5373。

使用1553次反射的5.26°<θ<58.04°范围内的设定角，通过最小二乘精化法获得最终的晶胞参数和取向矩阵的数据采集。通过程序XPREP（参见Bruker,XPREP in SHELXTL version 6.12,Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA,2002）来确定空间群。

数据采集在173±2K的温度下使用一系列Φ和ω结合用30秒帧暴露和0.5°帧宽扫描。数据被采集到116.08°的最大2θ值。

共采集2910次反射，其中1533次是单独的。将洛伦兹（Lorentz）和极化修正应用于所述数据。Cu Kα辐射的线性吸收系数是52.75cm^-1。应用利用SADABS的经验吸收修正。参见Blessing,R.H.,SADABS,Program for absorptioncorrection using Siemens CCD.Based on Blessing R.Acta Cryst.1995,A51,33。传输系数的范围从0.3099至0.9018。计算等效反射强度的平均值。平均偏离因子是基于强度的4.1%。

结构解析和精修

所述结构使用SHELXS-97通过直接法解析。参见Sheldrick,G. M.SHELX97,A Program for the Solution of Crystal Structure,University of Gottingen,Germany，1997。使用HFIX命令将氢原子放在它们的预期化学位置，或者置于最后的差分傅里叶（final difference Fourier）中，并且被包括在具有与它们所结合的原子相关的各向同性U_ij’s的最后一轮最小二乘法中。所有非氢原子被各向异性精修。所述结构通过最小化以下函数在全矩阵最小二乘法精修：

∑w(|F_o|²-|F_c|²)²

重量w被定义为1/[σ²(F_o ²)+(0.0450P)²+(0.3158P)]，其中P=(F_o ²+2F_c ²)/3。散射因子采取“国际晶体表（International Tables for Crystalography）”，InternationalTables for Crystallography，C卷,Kluwer Academic Publishers:Dordrecht,TheNetherlands,1992，表4.2.6.8和表6.1.1.4。在用于精修的3171次反射中，只有具有F_o ²>2σ(F_o ²)的反射被用于计算R。共1553次反射用于计算。最后一轮精修包括可变参数和用未加权重的和加权重的一致因子收敛（最大的参数偏移基本上等于其估算标准差）

R=∑|F_o-F_c|/∑F_o=0.0566

$R_w=\sqrt{(\mathrm{\&Sigma;w}{({F_o}^2-{F_c}^2)}^2/\mathrm{\&Sigma;w}{\left({F_o}^2\right)}^2)}=0.1470$

单位权重的观测的标准差为1.074。在最终的差分傅里叶法中的最高峰具有

的高度。最小峰具有的高度。确定绝对构型的因子精修到0.04（4）。参见Flack,H.D.Acta Cryst.1983,A39,876。

结果

单斜晶胞参数和计算体积是：a=16.834(3)，b=5.2264(9)，

α=90.00，β＝113.103(6)，γ＝90.00，

反式降舍曲林的分子量是328.65g/mol，Z=4，且计算密度1.415g·cm^-3。空间群被确定为C2（no.5）。晶体数据和结晶数据采集参数的总结提供在表11中。

如0.0566（5.66%）的R-值所示，获得的结构质量为中度至高。通常这种结构的R-值就是从0.02到0.06范围内的R-值，其被认可为最可靠确定的结构。Glusker,Jenny Pickworth;Trueblood,Kenneth N.Crystal Structure Analysis:A Primer,2^nd ed.；Oxford University press:New York,1985;p.87。

表11.无水反式降舍曲林盐酸盐的晶体数据和数据采集参数

计算的X-射线粉末衍射图谱

使用PowderCell 2.3以及来自单晶数据的原子坐标、空间群和晶胞参数产生Cu射线的计算的X-射线粉末衍射图谱（XRPD）。参见PowderCell for WindowsVersion 2.3 Kraus,W.;Nolze,G. Federal Institute for Materials Research andTesting,Berlin Germany，EU,1999。

无水反式降舍曲林盐酸盐的计算的XRPD图谱如图2所示。实验XRPD图谱如图3所示。实验图谱中的所有峰被表示在计算的XRPD图谱中，表明堆积物质（bulk material）可能是单相。XRPD图谱中计算和观察到的强度差别可能是由于优势取向。对于晶体来说优势取向是以一定程度的顺序排列其自身的趋势，通常是块状或者针状。在XRPD图谱中，优势取向可影响峰强度，但不影响峰位置。作为温度的函数，峰位置的轻微位移可能是晶胞参数的轻微位移的结果。计算的XRPD图谱产生从173 K采集的单晶数据产生，而实验粉末衍射图谱在环境温度采集。在低温采集的数据通常用于单晶分析以提高结构质量。

ORTEP和堆积图谱（Packing Diagram）

ORTEP图使用ORTEP III绘制。参见Johnson,C.K.ORTEPIII,ReportORNL-6895,Oak Ridge National Laboratory. TN,U.S.A.1996.OPTEP-3 forWindows V1.05,.Farrugia,L.J.,J. Appl.Cryst.1997,30,565。原子通过50％概率各向异性的热椭球体表示。利用CAMERON模拟软件制备堆积图谱。参见Watkin,D.J.;Prout,C.K.;Pearce,L.J.CAMERON,Chemical CrystallographyLaboratory，University of Oxford,Oxford,1996。其他图使用Mercury 1.3模拟软件。参见Bruno,I.J.Cole,J.C.Edgington,P. R.Kessler,M.K.Macrae,C.F.McCabe,P. Pearson,J.and Taylor,R.Acta Crystallogr.,2002 B58,389。虚线代表氢键。

无水反式降舍曲林盐酸盐的ORTEP图如图4所示。如图4所示的不对称单元包含一个单质子化的反式降舍曲林分子和一个氯离子。

绝对构型

无水反式降舍曲林盐酸盐的绝对构型可通过分析由晶体的异常X-射线散射确定。然后对比每种对映异构体异常散射强度与计算的散射强度的差别。这些测得的和计算的强度可适合一个参数：弗拉克因子（Flack factor）。参见Flack,H.D.;Bernardinelli,G.Acta Cryst.1999,A55,908;Flack,H.D.;Bernardinelli,G. J.Appl.Cryst.2000,33,1143。在结构解析之后，评估数据的质量的反转识别能力，这由检验弗拉克参数的标准不确定度（standard uncertainty）完成。对于无水反式降舍曲林盐酸盐，标准不确定度（u）等于0.07，其被归类为有效区分对映异构体的能力。如图4所示，无水反式降舍曲林盐酸盐的晶体结构的被测量的弗拉克因子为-0.13，标准不确定度是0.04。所述分子包含位于C7和C14的两个手性中心（参照图4），其分别被指定为S构型和R构型。

6.24 无水反式降舍曲林盐酸盐的X-射线粉衍射分析

使用装配了具有120°的2θ范围的CPS（曲线位置敏感）检测器的InelXRG-3000衍射仪进行无水反式降舍曲林盐酸盐的X-射线粉末衍射（XRPD）分析。使用Cu-Kα放射线在大约4°2θ以0.03°2θ分辨率的采集实时数据。管的电压和安培数分别设置为40kV和30mA。单色器狭缝设置为5mm×160μm。从2.5-40°2θ显示图谱。用于分析的样品通过将其装入薄壁玻璃毛细管中制备。每个毛细管固定在测角仪头部，其被机动化以在数据采集期间允许旋转毛细管。分析样品300秒。利用硅对照标准进行仪器校准。实验XRPD图谱根据cGMP规范采集。表12显示观察到的无水反式降舍曲林盐酸盐的XRPD峰。

表12.观察到的无水反式降舍曲林盐酸盐的XRPD峰

表13示出了无水反式降舍曲林盐酸盐的强的XRPD峰。计算的和实验的峰之间的差异归因于优势取向和粒子统计效应。

表13.无水反式降舍曲林盐酸盐的强的XRPD数据

计算值（°2θ）	实验值（°2θ）
		5.05	5.00
15.00	14.87
		18.00	17.78
19.45	19.23
		22.00	21.83
23.50	23.29
		24.75	24.57
25.35	25.19

6.25 反式降舍曲林盐酸盐一水合物晶体的特性

反式降舍曲林盐酸盐一水合物（晶型B）的样品被提交单晶结构分析。单晶数据采集、结构解析和精修不根据cGMP规范进行。

实验

无色针状的反式降舍曲林盐酸盐一水合物，C₁₆H₁₈Cl₃NO[Cl,C₁₆H₁₆Cl₂N,H₂O]，具有近似尺寸0.60×0.40×0.07mm，以随机方向固定在玻璃纤维上。用Mo Kα放射线在Nonius KappaCCD衍射仪上进行初步检查和数据采集。利用SHELX97在LINUX PC上进行精修。参见Sheldrick,G. M.SHELX97,A Program for Crystal Structure Refinement,University of Gottingen,Germany，1997。

使用6712次反射的3°＜θ＜27°范围内的设定角，通过最小二乘精修法获得数据采集的晶胞常数和取向矩阵。来自DENZO/SCALEPACK（Otwinowski,Z.;Minor，W. Methods Enzymol.1997,276,307）的精修后的马赛克性（mosaicity）为0.47°，其表明良好的晶体质量。通过程序ABSEN来确定空间群（参见McArdle,P. C.J.Appl.Cryst.1996,29,306）。根据下列条件的系统存在：0k0 k=2n；以及根据随后的最小二乘精修法，确定空间群为P21/（no.4）。这是一个手性空间群。在150±1K的温度下，采集数据至最大2θ值为254.92°。

图形用DENZO-SMN积分（Otwinowski,Z.;Minor，W. Methods Enzymol.1997,276,307）。总共采集6712次反射，其中3171次为独特的。对数据进行洛伦兹和极化校正。对于Mo Kα放射线的线性吸收系数为0.543mm^-1。应用了利用SCALEPACK的经验吸收校正。Id透射系数范围为0.892至0.963。对等同反射的强度取平均值。用于平均的一致因子为基于强度的4.5%。

结构解析和精修

通过使用SIR2004的直接法解析所述结构。参见Burla et al.,J. Appl.Cryst.2005,38,381。剩余的原子在随后的差分傅里叶合成法中定位。氢原子包括于精修中，但其被限制位于其连接的原子上。通过最小化如下函数，所述结构在全矩阵最小二乘法中被精修：

∑w(|F_o|²-|F_c|²)²

重量w定义为1/[σ²(F_o ²)+(0.0450P)²+(0.3158P)]，其中P=(F_o ²+2F_c ²)/3。散射因子取自“结晶学国际表”，International Tables for Crystallography，Vol.C,Kluwer Academic Publishers:Dordrecht,The Netherlands,1992,表4.2.6.8和表6.1.1.4。在精修中使用了3171次反射，仅具有F_o ²>2σ(F_o ²)的反射被用于计算R。总计2757次反射用于计算。最后一轮精修包括210种变量参数，并且用未加权重的和加权重的一致因子收敛最大的参数移动基本上等于它估计的标准偏差）：

R=∑|F_o-F_c|/∑F_o=0.041

$R_w=\sqrt{(\mathrm{\&Sigma;w}{({F_o}^2-{F_c}^2)}^2/\mathrm{\&Sigma;w}{\left({F_o}^2\right)}^2)}=0.093$

观察到单位重量的标准偏差是1.04。在最终差分傅里叶法中的最高峰具有

的高度，最小的负峰具有

的高度。确定绝对结构的因子精修到-0.13(7)。参见Flack,H.D.Acta Cryst.1983,A39,876。

结果

单斜晶胞参数和计算体积是：

α=90.00，β＝90.0852(14)，γ＝90.00°，

对于一水合物，分子量是346.69g/mol，Z=2，结果计算的密度为1.366g·cm^-3。空间群测定为P2₁（no.4），其为非手性的空间群。晶体数据和结晶数据采集参数的总结提供在表14中。如0.041（4.1%）的R值所示，所得结构的质量为优。通常在0.02至0.06的范围内的R-值被认可为最可靠确定的结构。Glusker，Jenny Pickworth;Trueblood,KennethN.Crystal Structure Analysis:A Primer,2^nd ed.;Oxford University press:NewYork,1985;p.87。

表14. 反式降舍曲林盐酸盐一水合物的晶体数据和数据采集参数

^a Otwinowski Z.& Minor,W. Methods Enzymol.,1997,276,307。

^b Flack,H.D.Acta Cryst.,1983 A 39,876。

计算的X-射线粉衍射图谱

使用PowderCell 2.3以及来自单晶数据的原子坐标、空间群和晶胞参数产生Cu射线的计算的X-射线粉末衍射图谱（XRPD）。参见PowderCell for WindowsVersion 2.3 Kraus,W.; Nolze,G. Federal Institute for Materials Research andTesting,Berlin Germany，EU,1999。

反式降舍曲林盐酸盐一水合物的计算的XRPD图谱如图5所示。实验XRPD图谱如图6所示。实验图谱中的所有峰被表示在计算的XRPD图谱中，表明堆积物质是可能是单相。作为温度的函数，峰位置的轻微位移可能是晶胞参数的轻微位移的结果。计算的XRPD图谱产生从150 K采集的单晶数据产生，而实验粉末衍射图谱在环境温度采集。在低温采集的数据通常用于单晶分析以提高结构质量。

ORTEP和堆积图谱

ORTEP图使用ORTEPIII绘制。参见ohnson,C.K.ORTEPIII,ReportORNL-6895,Oak Ridge National Laboratory，TN,U.S.A.1996.OPTEP-3 forWindows V1.05,.Farrugia,L.J.,J. Appl.Cryst.1997,30,565。原子通过50％概率各向异性的热椭球体表示。利用CAMERON模拟软件制备堆积图谱。参见Watkin,D.J.;Prout,C.K.；Pearce,L.J.CAMERON,Chemical CrystallographyLaboratory，University of Oxford,Oxford,1996。其他图使用Mercury 1.4.1模拟软件。参见Bruno,I.J.Cole,J.C.Edgington,P. R.Kessler,M.K.Macrae,C.F.McCabe,P. Pearson,J.and Taylor,R.Acta Crystallogr.,2002 B58,389。虚线代表氢键。

反式降舍曲林盐酸盐一水合物的ORTEP图如图7所示。所示的不对称单元包含单个质子化的反式降舍曲林盐酸盐一水合物分子、一个氯阴离子和一个完全占用的结晶水。盐的形成通过直接从傅里叶地图定位伯胺和水分子上的氢原子而被确认。

绝对构型

反式降舍曲林盐酸盐一水合物的绝对构型可通过分析由晶体的异常X-射线散射确定。然后对比每种对映异构体异常散射强度与计算的散射强度的差别。这些测得的和计算的强度可拟合于一个参数：弗拉克因子。参见Flack,H.D.;Bernardinelli,G.Acta Cryst.1999,A55,908;Flack，H.D.;Bernardinelli,G.J.Appl.Cryst.2000,33,1143。在结构解析之后，评估数据的质量的反转识别能力，这由检验弗拉克参数的标准不确定度完成。如图7所示，无水反式降舍曲林盐酸盐的晶体结构的被测量的弗拉克因子为-0.13，标准不确定度是0.07。所述标准不确定度(u)等于0.07，其被归类为有效区分对映异构体的能力。此数量级的误差意味着需要先验的生物学、化学或者物理证据来表明该化合物的确是对映异构纯的，并且证明绝对结构的测定是有效的。当所测得的弗拉克因子在仅仅基于晶体学数据能够确认的范围以外时，所述绝对构型可以通过对比反式降舍曲林盐酸盐分子与其无水晶体的结构确认。因此，图7中所述模型的绝对构型是正确的。所述反式降舍曲林盐酸盐一水合物分子包含位于C1和C4的两个手性中心（参照图7），其分别被指定为S和R构型。

6.26 反式降舍曲林盐酸盐一水合物的X-射线粉衍射分析

使用装配了具有120°的2θ范围的CPS（曲线位置敏感）检测器的InelXRG-3000衍射仪进行反式降舍曲林盐酸盐一水合物的X-射线粉末衍射（XRPD）分析。使用Cu-Kα放射线在大约4°2θ以0.03°2θ的分辨率采集实时数据。管的电压和安培数分别设置为40kV和30mA。单色器狭缝设置为5mm×160μm。从2.5-40°2θ显示图谱。用于分析的样品通过将其装入薄壁玻璃毛细管中制备。每个毛细管固定在测角仪头部，其被机动化以在数据采集期间使得毛细管能够旋转。分析样品300秒。利用硅参照标准进行仪器校准。实验XRPD图谱根据cGMP规范采集。表15示出了观察到的反式降舍曲林盐酸盐一水合物的XRPD峰。

表15.观察到的反式降舍曲林盐酸盐一水合物的XRPD峰

表16示出了反式降舍曲林盐酸盐一水合物的强的XRPD峰。计算的和实验的峰之间的差异归因于优势取向和粒子统计效应。

表16.反式降舍曲林盐酸盐一水合物的强的XRPD数据

计算值（°2θ）	实验值（°2θ）
		12.10	12.07
13.05	13.01
		16.90	16.78
17.85	17.75
		20.50	20.38
21.00	20.90
		21.25	21.11
23.55	23.43
		24.30	24.19
26.30	26.17
		27.20	27.07

6.27其他反式降舍曲林盐酸盐的稳定性研究

在典型的稳定性研究中，用活性剂制备赋形剂混合物或者完整的剂型。所述物质储存在密封容器中，优选用热感应铝箔密封的高密度聚乙烯（HDPE）瓶。将所述物质放于控制湿度的烘箱中，以便将样品暴露于约40℃和约75%的相对湿度（RH）约2周至约6个月的时间。

表17示出了通过使用HPLC对经过6个月储存期的片剂的含量测定和杂质数据。典型的高效液相色谱如图8所示。在t0，含量测定是93%而总杂质是0.89%，其中0.17%可以归因于四氢萘酮。一种未知杂质（RT～18分钟，0.67%）也在t0分析期间被发现。从初始值93.4%，在30℃/65%RH和25℃/60%RH储存的片剂的含量测定值经过6个月时间点后保持90%以上，而在40℃/75%RH储存的片剂则降低到80%。在40℃/75% RH，主要降解产物是四氢萘酮；在6个月时水平从初始值0.17%增加到4.63%。相反，25℃/60% RH下未知杂质水平在1个月内从初始值的0.67%升高到1.84%，而后在6个月的时间点时降低到0.23%。

表17.反式降舍曲林盐酸盐1mg片剂的含量测定和杂质数据

降解产物的结构通过其HPLC保留时间、UV光谱和LC-MS结果确认为具有式II的结构。该降解产物的分子量为454，并且它的化学结构如下所示：

来自其他研究的数据表明，在甘露醇中0.005%的甘露糖导致结合降解产物在两周内形成大约0.12%，而在甘露醇中0.01%的甘露糖导致结合降解产物在两周内形成大约0.25%。在大约两周时结合降解产物的量趋平，然后随着应力时间（stresstime）增加轻微下降。式II的降解产物的形成也取决于温度。在高温下（例如>35℃），式II的降解产物发生分解。

6.28甘露醇赋形剂纯度的分析

对胶囊的更进一步的稳定性研究已经显示，包装在

（聚三氟氯乙烯薄膜，Honeywell Int’l Inc）中的片剂中的混合物比敞口平皿条件下的混合物更稳定（大约4倍）。使用HPLC-电喷雾检测器（HPLC-CAD）和离子色谱法（IC）来确定甘露醇中甘露糖的存在，如表18中所示：

表18：甘露醇纯度的分析

HPLC-CAD法在此方法中，使用下列仪器/条件：

柱：Sugar SZ5532

柱尺寸：6mmID×150mmL

柱温：65℃

检测器：Corona CAD

流动相：80%乙腈水溶液

流速：1mL/min

注入体积：100μL

HPLC柱洗脱液用氮气雾化，并且将液滴干燥，产生分析物颗粒。第二氮气流带正电荷并将电荷转移到分析物颗粒。然后测量电荷，产生与所存在的分析物的量成正比的信号。

离子色谱法(IC)在此方法中，使用下列仪器/条件：

流动相:	A:30mM NaOH;B:200mM NaOH
		流速:	1.0mL/分钟,压力~2040psi
分析柱:	CarboPac PA 10,4×250mm
		保护柱:	CarboPac PA 10,4×50mm
柱温:	30℃
		检测模式:	积分安培法
检测范围:	1μC
		工作电极:	金
参照电极:	pH,Ag/AgCl
		自动进样器温度:	室温
注入体积:	25μL
		运行时间:	30分钟

用于IC法的梯度程序：在0分钟时100%的流动相A；在18分钟时100%的流动相B；在30分钟时100%的流动相B。

IC法所用的电势、波形：

当每种方法的结果一般可比较时，由于其与HPLC-CAD法相比具有更大的敏感性（样品浓度1mg/mL对100mg/mL甘露醇），选择IC法被来进行更进一步分析。离子色谱法（IC）的定量限（Quantitation limit，QL）是甘露醇中0.005%的甘露糖。分析了几批次的甘露醇（参见表18）并且甘露糖值给出如下：

*虽然IC法的QL是甘露醇中0.005%的甘露糖，但为了评价甘露糖的量，甘露醇中的甘露糖％使用观察到的甘露糖峰面积比对外标甘露糖的峰面积来计算。

对于从上述表中所用的2批次甘露醇，喷雾干燥第8批（0.0115%的甘露糖）形成结合降解产物，而结晶甘露醇第1批（0.0009%的甘露糖，<QL）未形成结合降解产物。甘露醇中甘露糖的量似乎是控制因素，而不是用于反式降舍曲林盐酸盐制剂的甘露醇的种类（即结晶对喷雾干燥）。这随后被在反式降舍曲林盐酸盐制剂的稳定性研究中使用含有甘露糖的重结晶甘露醇样品所得的结果得以确认。

6.29 反式降舍曲林盐酸盐胶囊的稳定性研究

用活性剂制备赋形剂混合物或者完整的剂型。将所述物质储存在由于热感应铝箔密封的HDPE瓶中。将所述物质放于控制湿度的烘箱中，以便将样品暴露于约40℃和约75% RH约8周的时间。胶囊样品制备如下：

样品洗脱剂制备如下。对于制备每一升，准确量取600mL水、200mL的THF和200mL乙腈加到合适的容器中。加入0.5mL三氟乙酸并且完全混合。

HPLC分析方法.Zorban SB-CN 5μM，25cm×4.6mm分析柱用0.05%三氟乙酸的80:20水∶乙腈溶液（流动相A），随后使用0.05%的三氟乙酸的15:85水∶乙腈溶液（流动相B）。柱温：30℃。流速：1.0mL/min。注入体积：50μL。波长：220nm。最小运行时间：50分钟（延迟15分钟）。流动相梯度：

时间（min）	%A	%B
			0	100	0
20	70	30
			40	0	100
50	0	100
			55	100	0
65	100	0

对于HPLC样品的制备，将内容物转移到50mL容量瓶中。水/乙腈/THF/三氟乙酸按比例60/20/20/0.05的混合物用作样品洗脱液。在用样品洗脱液充满容量瓶的3/4后，用手用力振摇容量瓶，然后经手腕动作振摇30分钟，超声20分钟，并再次手腕动作振摇30分钟。在冷却到室温后，使用样品洗脱液将体积补足到50mL，充分混合并使用25mm直径0.45μm PTFE GD/X注射式过滤器过滤上清液到HPLC瓶中，并且采用如上所述的HPLC条件分析。样品中活性剂的浓度是0.14mg/mL。

表19显示，在不同强度的胶囊中相同的降解产物以不同的量形成。与5mg和/或10mg强度相比，1mg的胶囊包含更多的总降解产物。

表19：反式降舍曲林原型胶囊的稳定性

*杂质在或者超过0.05%被列出

杂质的假定RRF（校正因子）=1

PVDC=聚偏二氯乙烯

使用敞口平皿条件观察到相似的降解产物。广口敞口平皿容器（～20mL闪烁瓶）经历40℃和约75%RH的条件3周。称量7.88mg反式降舍曲林盐酸盐和适量的赋形剂（活性剂与赋形剂之比为1:1、1:124和/或1:372）加入容器。

表20：敞口平皿研究

杂质RRT*	1mg B3	5mg B1	10mg B1
				0.683	0.53	0.13	0.05
0.764	0.82	0.26	0.11
				0.803	0.41	0.20	0.08
0.86合成杂质1	0.28	0.20	0.11
				0.884合成杂质2	0.05	0.05	0.05
1.549	0.14	0.07	-
				1.649（四氢萘酮）	0.32	0.14	0.07
1.703（TSA）	0.05	-	-
				1.937	0.05	-	-
杂质总量	2.77%	1.12%	0.53%

*杂质在或者超过0.05%被列出

杂质的假定RRF（校正因子）=1

对比表19和表20提供的结果显示，相同的降解产物以微弱不同的水平形成，并且在敞口平皿中降解更迅速。胶囊稳定性研究和敞口平皿研究获得的HPLC色谱图如图9所示。

因为1mg胶囊产生最多的杂质/降解产物，因此保持样品中反式降舍曲林（活性剂）和赋形剂的比例与1mg胶囊相似（1mg反式降舍曲林相当于1.125mg反式降舍曲林盐酸盐）：

表21：1mg反式降舍曲林盐酸盐胶囊的组合物

胶囊制剂	（mg/胶囊）
		反式降舍曲林盐酸盐	1.125
滑石粉（Imperial 500）	1.125
		淀粉1500	139
A-Tab	139
		Ac-Di-Sol	18.00
Mallinckrodt#2257Mag.St.	1.50
		总量:	299.75

如下批次的赋形剂与各种批次活性剂（例如“活性剂1”）一起使用：

赋形剂
	滑石粉
淀粉1500 1
	淀粉1500 2
A-TAB 1
	A-TAB 2
A-TAB 3
	A-TAB 4
Ac-Di-Sol
	硬脂酸镁

结论.反式降舍曲林盐酸盐和它的赋形剂的相容性降解研究证明，活性剂的表面积越大，降解量越大。对于存在于1.0mg、5.0mg和10.0mg胶囊中的5种赋形剂，只有使用A-TAB时才会使得反式降舍曲林盐酸盐发生降解，类似于在开发胶囊本身时被强调所观察到的，并且由A-TAB引起的降解程度取决于所用批次。导致活性剂降解的机理没有被确定，但显然A-TAB的存在加重了该降解。个别降解产物可以被分离，例如通过在40℃/75%RH将2克活性剂3和248克A-TAB 2的混合物在敞口平皿中放置3周。个别降解产物以约5mg到10mg的量被分离。

6.30 敞口平皿稳定性研究实施例

将反式降舍曲林盐酸盐（1）（“活性剂1”）与存在于1mg胶囊强度的每种赋形剂分别混合。所述样品包含两种不同比例的活性剂和赋形剂（1:1并且如在1mg胶囊中那样）。

1a组样品矩阵

将样品放在40°C/75RH 3周*

*活性剂与赋形剂的比例是1:1

1b组样品矩阵

将样品放在40°C/75 RH 3周*

*活性剂与赋形剂的比例如1mg胶囊

1组实验获得的结果显示在表6和7中。

表22:1a组样品的稳定性

*活性剂与赋形剂的比例是1:1

如表22所示，当活性剂1与赋形剂的比例是1:1时，由于各种赋形剂的存在，没有可感知的杂质形成。只观察到少量的四氢萘酮。

当所述比例变成如1mg胶囊的比例，赋形剂例如淀粉，包含Ac-Di-Sol制剂，硬脂酸镁证明四氢萘酮杂质的少量增长（RRT 1.64，表7）。A-TAB 1似乎引起最多的降解。在此样品中未知杂质/降解产物在RRT 0.61，0.68，0.78，0.80，1.34，1.53和1.70存在等于或者高于0.10%的水平，并且某些降解产物接近1.0%的水平。与单独活性剂1相比，和A-TAB 1一起已知杂质例如合成杂质1，顺式非对映体和四氢萘酮产生多3-4倍。

表23：1b组样品的稳定性

*活性剂与赋形剂的比例如1mg胶囊

对2组实验，3个不同批次的活性剂与3个不同批次的A-TAB中的每个独立混合，并且分别以3种不同比例（1:124，1:372）如2a组和2b组所示。

2a组样品矩阵

敞口平皿-样品在40°C/75% RH 2周*

活性剂与赋形剂的比例是1:124

2b组样品矩阵

敞口平皿-样品在40°C/75% RH 2周*

活性剂与赋形剂的比例是1:372

从包含活性剂和赋形剂以比例1∶124的2a组中样品获得的结果列在表24中。

表24：2a组样品的稳定性*

*活性剂与赋形剂的比例是1:124

表24的结果显示，改变A-TAB的量而保持活性剂的量固定不变会导致最大降解。改变活性剂的量而保持A-TAB的量固定不变会导致活性剂3产生最多的杂质。活性剂3与A-TAB 2的结合产生最大量的总杂质/降解。整个活性剂的表面积从活性剂3到活性剂4到活性剂2到活性剂1依次减少。因此，活性剂的表面积在活性剂对降解的敏感性中可能起一定作用。

A-TAB 4（粉状的批次）只产生少量四氢萘酮。当活性剂和赋形剂的比例增加到1:372时，超过1mg胶囊的3倍，形成的总杂质几乎与1:124的比例中发现的保持相同。参见表24和表25。似乎形成的总杂质在活性剂与赋形剂达到一定比例时达到稳定。

表25：2b组样品的稳定性*

*活性剂与赋形剂的比例是1:372

6.31:式（I）的降解产物的分离和鉴定

用于制备和分离式（III）的降解产物的样品制备如下：向500mL棕色玻璃瓶中加入2.25g活性剂和278g A-TAB并手动混合1分钟。所得混合物通过35目筛过筛两次，从而保持在筛子中的物质最少。所述样品在Turbula混合器中以22rpm再次混合20分钟。然后将所述混合物转移到结晶皿，并把敞口容器置于40℃/75%RH 3周。在第2周和第3周对该混合物的等分样品进行分析。3周后从加热室移走该样品并冷藏储存。

从降解的样品称取62g混合物加入1L三角瓶中。加入体积为500mL的甲醇并在室温下使用磁力搅拌棒搅拌1小时加。使搅拌混合物沉淀30分钟。上清液使用MAGNA，尼龙支持的，过滤网，0.45μm过滤器真空过滤。用甲醇洗涤滤纸上的少量粉末，并合并冲洗。滤液使用如下所述的HPLC方法分析。样品洗脱液是甲醇。通过加入活性剂的峰面积获得总面积，并且使用活性剂的标准溶液测定杂质的量。由此提取出的活性剂和所有杂质的量是369.2mg。三角瓶中的固体用另外的500mL甲醇再次处理。

通过重复如上所述的同样过程，活性剂和第二次所提取的所有杂质的量是38.5mg，合并两次滤液，并使用旋转蒸发仪除去甲醇。在烧瓶底部留下橙黄色固体。加入6.5mL甲醇和3mL水的混合物。固体溶解形成橙黄色溶液。将此溶液在室温下离心，澄清的上层清液被转移到10mL玻璃瓶并冷冻保存。

4种主要降解产物的HPLC分离.如下的半制备HPLC条件被产生和用于从如上所述的敞口平皿促使降解样品溶液中分离4种主要杂质。

HPLC柱：Zorbax SB-CN（Agilent），9.2mm×250mm，5μm

流动相A：含0.1%甲酸的水溶液

流动相B：含0.1%甲酸的乙腈溶液

波长：220nm

注入体积：10μL

流速：4mL/min

运行时间：44分钟

使用梯度：

时间（分钟）	%A	%B
			0	80	20
20	80	20
			22	0	100
30	0	100
			32	80	20
44	80	20

只有4种主要杂质是收集的流分。活性剂和其他杂质从柱上被洗掉。进行大约35次注射，分别集中（pool）每种降解产物的流分。然后用HPLC分析4个集中流分中的一。4个集中流分的分析柱分离如图9所示。杂质1和杂质3的纯度均为100%。杂质2的纯度为98%。发现流分4是杂质4和杂质5以比例63:37存在的混合物。

式（III）的降解产物的结构鉴定使用半制备HPLC（Zorbax SB-SN，5μm，9.2×250mm；含有0.1%甲酸的20%ACN/H₂O作为流动相，4ml/min）将活性剂的降解产物与所前所述的敞口平皿降解样品分离。在真空干燥以防可能的分解之前，包含这些杂质的流分用0.1M NH₄OAc中和。

所有杂质开始用LC-MS，裂解和高分辨率MS-分析进行分析。降解产物III-a和IIIb表现几乎相同的质谱特性。两种化合物都观察到[M+H⁺]在m/z 308，而同位素模式确认分子的双氯代特征，表明它们的反式降舍曲林来源。反式降舍曲林的分子量与降解产物III-a和IIIb相差16个质量单位暗示了两种杂质都可能是反式降舍曲林形成羟基的氧化产物。MS裂解中的失水（-18mu）暗示了羟基可能位于脂肪环上。

降解产物III-a的分离工作得到少量相对纯的化合物。降解产物III-a在ACN-d3中的¹HNMR谱揭示出（a）通过芳香族质子信号和图谱证明反式降舍曲林的芳环没有改变，和（b）反式降舍曲林的苄基位质子之一被取代，因为在4.16ppm仅观察到一个。由于质谱数据已经确认在此种杂质中氨基没有改变，苄基位羟基的唯一其他位置是4位。因此，降解产物III-a被鉴定为4-羟基反式降舍曲林。

分离的降解产物IIIb在其¹HNMR谱中显示非常相似的模式，即没有改变的芳环和一个苄基位质子消失。此信息与它的质谱数据一起得出这样的结论：杂质1和杂质2是4-羟基反式降舍曲林的一对非对映异构体。

（III-a和III-b）

杂质3和杂质4均具有相同的分子量323并具有几乎相同的MS裂解方式。在分离和干燥过程之后，我们注意到杂质3和杂质4分别转化成杂质1和杂质2（通过HPLC保留时间，MS数据和¹H NMR谱）。如上所述，在分离过程期间为了使降解最小化，用NH₄OAc中和所收集流分中的甲酸，其可能导致转化。

其他实验显示，不用NH₄OAc新分离的降解产物III-c和III-d流分在室温下甚至在几天后相对稳定。然而，在NH₄OAc存在下，几乎50%的化合物在24小时之后被转化了。而且观察到当在真空下干燥时，降解产物III-c和III-d转化为降解产物III-a和III-b而与NH₄OAc的存在无关。因为如HR-MS所测量在降解产物III-c和III-a之间的分子式相差一个氧原子，因此可以得出结论降解产物III-c和III-d是4-过氧羟基反式降舍曲林（4-hydroperoxy transnorsertaeline）的一对非对映异构体。从杂质3和降解产物III-d向降解产物III-a和III-b的转化可能是氢过氧化物的降解过程。

（III-c和III-d）

6.31:含甘露醇的反式降舍曲林的稳定性研究

选择3种含有甘露糖的重结晶甘露醇批次基于其甘露糖%值作进一步研究。结晶甘露醇和喷雾干燥甘露醇用作对照。重结晶喷雾干燥甘露醇批次也用于研究以确定所用甘露醇的类型（结晶与喷雾干燥）是否重要。反式降舍曲林盐酸盐混合物采用所选择的甘露醇批次制造并置于30℃/65% RH在敞口平皿条件下并进行初始分析，然后在2周、4周和6周使用HPLC分析。结果如表26所示。

表26：反式降舍曲林盐酸盐混合物中的降解产物II的量

在本申请中提到的所有专利、专利申请和公开以其整体内容并入本发明。此外，在本申请中任何参考文献的引用或者鉴定并不是承认这样的参考文献是可用的现有技术。

Claims (20)

1.一种药物组合物，包含反式降舍曲林或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及甘露醇或木糖醇。

2.如权利要求1所述的药物组合物，还包含滑石粉、高岭土或膨润土。

3.如权利要求2所述的药物组合物，还包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、或硬脂酸。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物包含反式降舍曲林的盐酸盐或其水合物、甘露醇、硬脂酸镁、滑石粉和羧甲基淀粉钠。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其为片剂或胶囊形式。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物包含以重量计至少10%的甘露醇或木糖醇。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物包含以重量计至少10%的甘露醇。

8.一种反式降舍曲林的晶体盐酸盐或其水合物，其具有在2θ为约14.9，17.8，19.2，23.3，24.6和25.2度处具有峰的X-射线粉末衍射图谱。

9.如权利要求8所述的盐，其具有在2θ为约5.0和21.8度处还具有峰的X-射线粉末衍射图谱。

10.如权利要求9所述的盐，其具有基于在单晶上于约173K采集的数据计算的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ为约5.1，15.0，18.0，19.5，22.0，23.5，24.8和25.4度处具有峰。

11.如权利要求9所述的盐，其具有以下的近似晶胞大小：

α=90.0°，β＝113.1°和γ=90.0°。

12.如权利要求9所述的盐，在约173K测量时其具有以下的近似晶胞大小：

α=90.00°，β＝113.10°和γ=90.00°。

13.如权利要求12所述的盐，其中，所述近似晶胞大小是：

α=90.00°，β＝113.10°和γ=90.00°。

14.如权利要求11所述的盐，其具有C2空间群（no.5）。

15.如权利要求11所述的盐，其中，所述晶胞含有4个反式降舍曲林盐酸盐（Z=4）。

16.如权利要求8所述的盐，其具有约1.4g·cm^-3的密度。

17.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物包含以重量计少于约3%的式（II）化合物：

18.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物包含以重量计少于约4%的式（III）化合物：

19.一种治疗、预防或控制神经系统疾病的方法，包括向患者给予治疗或预防有效量的如权利要求1-18中任一项所述的化合物或组合物。

20.如权利要求19所述的方法，其中，所述神经系统疾病是抑郁症、认知障碍、纤维肌痛、疼痛、睡眠相关的障碍、慢性疲劳综合征、注意力缺陷障碍（ADD）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、不宁腿综合征、精神分裂症、焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍、季节性情感障碍（SAD）、经前期焦虑、绝经后血管舒缩综合征、神经退行性疾病、躁狂状态、心境恶劣障碍、循环性情绪障碍、肥胖症、或者药物滥用或药物依赖。

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