KR101755743B1 - 트랜스노르세르트랄린의 제형, 염 및 다형체, 및 이들의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 트랜스노르세르트랄린, 트랜스노르세르트랄린의 염 및 다형체성 형태를 포함하는 약학 조성물, 이러한 조성물의 제조 방법, 및 우울증을 비롯한 CNS 질환의 치료를 위해 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

트랜스노르세르트랄린의 제형, 염 및 다형체, 및 이들의 용도{FORMULATIONS, SALTS AND POLYMORPHS OF TRANSNORSERTRALINE AND USES THEREOF}

본원은 2009년 12월 4일자로 출원된 미국 가출원 제61/266,864호(이의 전체는 본원에 참고로 인용됨)를 우선권 주장한다.

1. 분야

본원에 트랜스노르세르트랄린, 트랜스노르세르트랄린의 염 및 다형체성 형태를 포함하는 약학 조성물, 이 조성물을 제조하는 방법, 및 우울증을 비롯한 CNS 질환의 치료를 위해 이들을 사용하는 방법이 제공된다.

2. 배경

2.1 트랜스노르세르트랄린

트랜스노르세르트랄린, 즉, (1R,4S)-트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 및 (1S,4R)-트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민은, 예를 들면, 미국 특허 제7,087,785 B2호("'785 특허"; 본원에 참고로 이의 전체가 인용됨)에 기재되어 있고, 각각 하기 화학 구조식을 갖는다:

및

정동 장애(affective disorders) 및 다른 다양한 CNS 질환의 치료, 예방 또는 관리에 있어서의 트랜스노르세르트랄린의 용도 또한 '785 특허에 개시되어 있다. 이러한 질환으로는, 제한되지 않지만, 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 행동 장애, 섭식 장애, 물질 남용 장애, 및 성 기능 장애가 포함된다.

2.2 염 및 다형체성 형태

결정질 또는 비결정질과 무관하게, 약학 화합물의 잠재적 고체 형태로는 단일-성분 및 다중-성분 고체가 포함된다. 단일-성분 고체는 다른 화합물의 부재하의 약학 화합물로 본질적으로 구성된다. 단일-성분 결정질 물질중 많은 물질들이, 예를 들어 다형성의 현상으로부터 잠재적으로 발생될 수 있고, 여기서 다중 3차원 배열이 특정 약학 화합물을 위해 존재한다(예를 들어, 문헌[S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs , (1999) SSCI, West Lafayette] 참조).

고체 형태, 예컨대 염, 결정 형태, 예를 들어 화합물의 다형체성 형태는, 예를 들면, 화합물의 용해도, 안정성, 유동성, 프렉터빌러티(fractability) 및 압착성, 뿐만 아니라 화합물에 기초한 약품의 안전성 및 효능에 영향을 주는 것으로 약학 분야에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Knapman, K. Modern Drug Discoveries , 2000:53] 참조).

다형체를 연구하는 중요성은 연질 젤라틴 캡슐로서 제형화된 리토나비르(ritonavir), 즉 HIV 프로테아제(protease) 저해제의 경우에 의해 강조되었다. 제품이 출시된지 약 2년 후, 제형중 신규한 덜 가용성인 다형체의 예기치못한 석출로 인해, 더욱 일관된 제형이 개발될 수 있을 때까지, 제품은 시장으로부터 회수되어야 했다(문헌[S. R. Chemburkar et al, Org . Process Res . Dev ., (2000) 4:413-417] 참조). 이와 같이, 고체 형태의 제조는 안전하고, 효과적이며, 안정적이고, 시장성이 있는 약학 화합물의 개발에 매우 중요하다.

트랜스노르세르트랄린의 신규한 염 및 다형체성 형태는 추가로 CNS 질환의 치료, 예방 또는 관리를 위한 제형의 개발을 가능하게 한다.

2.3 신경 질환의 치료

세로토닌(serotonin), 즉, 5-HT는 다양한 CNS 질환의 치료에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 공지되어 있다. 무엇 보다도, 5-HT_1A(세로토닌 1A) 수용체는 뇌에서 5-HT 방출을 제어하기 위한 중요한 기작을 제공한다. 이들 수용체는, 이들이 5-HT 뉴런의 발화율(firing rate)을 저해하기 위해 자가수용체로서 작용하는 솔기핵(raphe nuclei)에서 시냅스 앞부분에 위치한다. 5-HT_1A 수용체는 또한 이들이 5-HT 뉴런의 발화 활성(firing activity)을 감소시키는 피질변연계(corticolimbic) 영역에서 시냅스 뒷부분에 위치한다. 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor) 또는 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI: serotonin norepinephrine reuptake inhibitor)에 의한 치료의 개시시에, 5-HT_1A 자가수용체는 5-HT에 의해 활성화되어, 5-HT 뉴런 발화를 감소시킨다. SSRI 또는 SNRI 치료가 지속되지만, 5-HT_1A 자가수용체는 탈감작화되고, 발화 활성이 복원된다. 이러한 적응적 변화는 다양한 신경 질환의 치료에 있어서 SSRI 및 SNRI의 효능의 지연에 적어도 부분적으로 기여하는 것으로 믿겨진다.

따라서, 5-HT 수용체의 탈감작화가 최소화될 수 있고, 5-HT 뉴런 발화의 증가가 유지되는 다양한 신경 질환의 치료, 예방 또는 관리가 계속해서 요구된다.

3. 요약

트랜스노르세르트랄린, 트랜스노르세르트랄린의 염 및 다형체성 형태를 포함하는 약학 조성물, 이러한 염 및 다형체성 형태로 조성물을 제조하는 방법, 및 우울증을 비롯한 CNS 질환을 치료하기 위해 이들을 이용하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 안정한 약학 조성물 및/또는 제형이 본원에 제공된다.

또 다른 실시태양에서, 하이드로클로라이드, 아세테이트, L-말레이트, 베실레이트, 벤조에이트, 토실레이트, 푸마레이트, 하이드로브로마이드, 말리에이트, 시트레이트, 포스페이트, 석시네이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, S-만델레이트 및 피로글루타메이트로 구성된 군에서 선택된 트랜스노르세르트랄린의 염이 본원에 제공된다.

한 실시태양에서, 염은 하이드로클로라이드 염이다. 한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드 염은 무수 고체이다. 또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드 염은 일수화물로서 존재한다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드는 (1R,4S)-트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드, 즉, (1R,4S)-트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드이다. 또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드는 (1S,4R)-트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드, 즉, (1S,4R)-트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드이다.

또한 피험체(예를 들어, 환자)에게 본원에 개시된 바와 같은 트랜스노르세르트랄린의 제형, 염 또는 다형체를 투여함을 포함하는, 신경 질환을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법에 의해 치료, 예방 또는 관리되는 신경 질환은 본원의 다른 곳에서 상세히 설명된다.

몇몇 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 제형, 염 또는 다형체는 1종 이상의 추가의 치료제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체와 함께 투여된다.

4. 도면의 간단한 설명
도 1a는 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 결정 습성을 나타낸다.
도 1b는 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 결정 습성을 나타낸다.
도 2는 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 계산된 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3은 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 실험적 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 4는 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 ORTEP 다이어그램을 나타낸다.
도 5는 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 계산된 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6은 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 실험적 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 7은 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 ORTEP 다이어그램을 나타낸다.
도 8은 실시예 6.27의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 1 ㎎ 정제의 전형적인 HPLC 크로마토그램(chromatogram)이다.
도 9는 실시예 6.31의 안정성 연구로부터의 HPLC 크로마토그램의 오버레이(overlay)이다.

5. 상세한 설명

트랜스노르세르트랄린, 트랜스노르세르트랄린의 염 및 다형체성 형태를 포함하는 약학 조성물, 이러한 염 및 다형체성 형태로 조성물을 제조하는 방법, 및 우울증을 비롯한 CNS 질환을 치료하기 위해 이들을 이용하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 안정한 약학 조성물 및/또는 제형이 본원에 제공된다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 안정한 약학 조성물 및/또는 제형은 약 3 중량% 미만의 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다:

[화학식 II]

또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 안정한 약학 조성물 및/또는 제형은 약 1.5 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 화학식 II의 화합물을 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 안정한 약학 조성물 및/또는 제형은 약 4 중량% 미만의 하기 화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물을 포함한다:

[화학식 IIIa]

[화학식 IIIb]

또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 안정한 약학 조성물 및/또는 제형은 약 2 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만의 화학식 III의 화합물을 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 안정한 약학 조성물 및/또는 제형은 약 3 중량% 미만의 화학식 II의 화합물 및 약 4 중량% 미만의 화학식 III의 화합물을 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 안정한 약학 조성물 및/또는 제형은 약 1.5 중량% 미만의 화학식 II의 화합물 및 약 2 중량% 미만의 화학식 III의 화합물을 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 안정한 약학 조성물 및/또는 제형은 각각 약 1 중량% 미만의 화학식 II 및 III의 화합물을 포함한다.

특정 실시태양에서, 임의의 특별한 이론에 얽매이지 않고, 화학식 II의 화합물은 만노스의 존재하에 약학 투여 형태, 예를 들어 정제에서 트랜스노르세르트랄린의 분해에 의해 형성된 트랜스노르세르트랄린의 부가물인 것으로 믿겨진다.

특정 실시태양에서, 임의의 특별한 이론에 얽매이지 않고, 화학식 III의 화합물은 이칼슘 포스페이트(예를 들어, A-TAB)의 존재하에 약학 투여 형태, 예를 들어 정제에서 트랜스노르세르트랄린의 분해에 의해 형성된 트랜스노르세르트랄린의 산화적 분해 생성물인 것으로 믿겨진다.

한 실시태양에서, 본원에 제공된 안정한 약학 조성물은 즉각-방출 투여 형태로 존재한다.

또 다른 실시태양에서, 본원에 제공된 안정한 약학 조성물은 제어된-방출 투여 형태로 존재한다.

한 실시태양에서, 약학 조성물은 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 만니톨, 자일리톨 또는 이의 조합물을 포함한다. 한 실시태양에서, 약학 조성물은 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98%(중량)의 만니톨 또는 자일리톨을 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 약학 조성물은 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 만니톨을 포함한다. 한 실시태양에서, 약학 조성물 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98%(중량)의 만니톨을 포함한다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 만니톨을 포함하는 안정한 약학 조성물이 본원에 제공되고, 여기서 안정한 약학 조성물은 100 ㎎의 만니톨 당 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 미만의 만노스를 함유한다. 또 다른 실시태양에서, 안정한 약학 조성물은 100 ㎎의 만니톨 당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 미만의 만노스를 함유한다. 또 다른 실시태양에서, 안정한 약학 조성물은 100 ㎎의 만니톨 당 약 1 ㎍ 내지 약 50 ㎍ 미만의 만노스를 함유한다. 또 다른 실시태양에서, 안정한 약학 조성물은 100 ㎎의 만니톨 당 약 1 ㎍ 내지 약 20 ㎍ 미만의 만노스를 함유한다. 또 다른 실시태양에서, 안정한 약학 조성물은 100 ㎎의 만니톨 당 약 10 ㎍ 미만 또는 약 5 ㎍ 미만의 만노스를 함유한다.

한 실시태양에서, 적어도 약 5 내지 약 30 주 동안 안정한 약학 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 실시태양에서, 조성물은 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 적어도 약 5 내지 약 30 주 동안 안정하다. 또 다른 실시태양에서, 조성물은 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 적어도 약 5 내지 약 30 주 동안 약 35% 내지 약 85%의 상대 습도하에 안정하다.

또 다른 실시태양에서, 약학 조성물이 만니톨을 포함할 경우, 활성 구성성분을 제외한 조성물중 부형제의 조합은 약 5 내지 약 30 주 동안 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도, 및 약 35% 내지 약 85%의 상대 습도에서 밀봉된 패키지 중에 저장될 경우, 만니톨 중량에 대해 약 0.05% 미만의 만노스를 포함하거나 발생한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 저장은 약 24 주 동안이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 온도는 약 30℃이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 온도는 약 40℃이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 상대 습도는 약 65%이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 상대 습도는 약 75%이다. 또 다른 실시태양에서, 약학 조성물은 만니톨 중량에 대해 약 0.02% 미만의 만노스; 또는 약 0.01% 미만의 만노스를 포함하거나 발생한다.

한 실시태양에서, 약학 조성물은 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트 또는 스테아르산을 추가로 포함한다. 한 실시태양에서, 약학 조성물은 적어도 0.1%, 0.2%, 0.5%, 0.75%, 1%, 1.5%, 2%, 3%, 또는 5%(중량)의 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트 또는 스테아르산을 추가로 포함한다.

한 실시태양에서, 약학 조성물은 활석, 카올린 또는 벤토나이트를 추가로 포함한다. 한 실시태양에서, 약학 조성물은 적어도 0.5%, 1%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 또는 40%(중량)의 활석, 카올린 또는 벤토나이트를 추가로 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.

또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 10 내지 98 중량%의 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.

또 다른 실시태양에서, 약학 조성물은 50 내지 98 중량%의 만니톨을 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 약학 조성물은 80 내지 98 중량%의 만니톨을 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 약학 조성물은 85 내지 98 중량%의 만니톨을 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 약학 조성물은 86 내지 98 중량%의 만니톨을 포함한다.

한 실시태양에서, 약학 조성물은 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 만니톨, 활석, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 캡슐 쉘(capsule shell)에 포함하는 캡슐이다. 캡슐은 트랜스노르세르트랄린의 0.5, 1.0 또는 2.0 ㎎ 강도에서 제조될 수 있다. 캡슐은 100, 150, 200 또는 300 ㎎의 충전 중량 캡슐로 제조될 수 있다.

또 다른 실시태양에서, 약학 조성물은 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 만니톨, 활석, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제이다. 정제는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 정제는 트랜스노르세르트랄린의 0.5, 1.0 또는 2.0 ㎎ 강도에서 제조될 수 있다. 정제는 100, 150, 200 또는 300 ㎎의 중량 정제로서 제조될 수 있다.

특정 실시태양에서, 본원에 제공된 조성물의 제조시 사용되는 만니톨은 펄리톨(Pearlitol) 160C이다.

특정 실시태양에서, 본원에 제공된 조성물의 제조에 사용되는 나트륨 전분 글리콜레이트는 프리모젤(Primojel)이다.

또한 본원에 제공된 트랜스노르세르트랄린 제형에 사용하기 위한 부형제 또는 부형제의 조합물의 적합성을 결정하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시태양에서, 이 방법은 본원에 제공된 만니톨 또는 만니톨-포함 제형의 샘플중 만노스의 수준을 결정함을 포함하고, 여기서 만니톨중 약 0.1 중량% 이하의 만노스의 수준이 안정한 트랜스노르세르트랄린 제형에 사용하기에 적합함을 지시한다.

또 다른 실시태양에서, 만니톨중 약 0.05 중량% 이하의 만노스의 수준은 안정한 트랜스노르세르트랄린 제형에 사용하기에 적합함을 지시한다.

또 다른 실시태양에서, 만니톨중 약 0.02 중량% 이하의 만노스의 수준은 안정한 트랜스노르세르트랄린 제형에 사용하기에 적합함을 지시한다.

또 다른 실시태양에서, 만니톨중 약 0.01 중량% 이하의 만노스의 수준은 안정한 트랜스노르세르트랄린 제형에 사용하기에 적합함을 지시한다.

한 실시태양에서, 만니톨 또는 본원에 제공된 만니톨-포함 제형중 만노스의 수준을 결정하는 방법은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC: high pressure liquid chromatography) 기기의 사용을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, HPLC 기기는 코로나 하전된 에어로졸 검출기(corona charged aerosol detector)를 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 만니톨 또는 본원에 제공된 만니톨-포함 제형중 만노스의 수준을 결정하는 방법은 이온 크로마토그래피(IC: ion chromatography)의 사용을 포함한다.

또한 하이드로클로라이드, 아세테이트, L-말레이트, 베실레이트, 벤조에이트, 토실레이트, 푸마레이트, 하이드로브로마이드, 말리에이트, 시트레이트, 포스페이트, 석시네이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, S-만델레이트 및 피로글루타메이트로 구성된 군에서 선택된 트랜스노르세르트랄린의 염이 본원에 제공된다.

한 실시태양에서, 염은 하이드로클로라이드 염이다. 한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드 염은 무수 고체이다. 또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드 염은 일수화물로서 존재한다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드는 (1R,4S)-트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드, 즉, (1R,4S)-트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드이다. 또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드는 (1S,4R)-트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드, 즉, (1S,4R)-트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 하이드로클로라이드이다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드 염은 본질적으로 물이 없다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드 염은 결정질 무수물이다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 무수물의 하이드로클로라이드 염은 약 14.9, 17.8, 19.2, 23.3, 24.6 및 25.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 무수물의 하이드로클로라이드 염은 약 5.0 및 21.8° 2θ에서 추가로 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 무수물의 하이드로클로라이드 염은, 단일 결정상에서 약 173K에서 수집된 데이터에 기초하여, 약 5.0, 15.0, 18.0, 19.5, 22.0, 23.5, 24.8 및 25.4° 2θ에서의 피크를 포함하는 계산된 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 무수물의 하이드로클로라이드 염은 다음의 대략적인 단위 셀 치수(unit cell dimension)를 갖는다: a = 16.8 Å, b = 5.2 Å, c = 19.1 Å, α = 90.0°, β = 113.1° 및 γ = 90.0°.

또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 무수물의 하이드로클로라이드 염은 약 173K에서 측정된 경우 다음의 대략적인 단위 셀 치수를 갖는다: a = 16.83 Å, b = 5.23 Å, c = 19.06 Å, α = 90.00°, β = 113.10° 및 γ = 90.00°.

또 다른 실시태양에서, 대략적인 단위 셀 치수는 다음과 같다: a = 16.834 Å, b = 5.226 Å, c = 19.059 Å, α = 90.00°, β = 113.10° 및 γ = 90.00°.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 무수물의 하이드로클로라이드 염은 이격 기 C2(5번)를 갖는다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 무수물의 하이드로클로라이드 염은 4개의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드를 포함하는 단위 셀을 갖는다(Z = 4).

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 무수물의 하이드로클로라이드 염은 약 1.4 g/㎤의 밀도를 갖는다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드 염은 일수화물이다.

또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 일수화물의 하이드로클로라이드 염은 결정질이다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 일수화물의 하이드로클로라이드 염은 약 12.1, 13.0, 16.8, 17.8, 20.4, 23.4, 24.2 및 27.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 일수화물의 하이드로클로라이드 염은 약 20.9, 21.1 및 26.2° 2θ에서 추가로 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 일수화물의 하이드로클로라이드 염은, 단일 결정상에서 약 150K에서 수집된 데이터에 기초하여, 약 12.1, 13.1, 16.9, 17.9, 20.5, 21.0, 21.3, 23.6, 24.3, 26.3 및 27.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 계산된 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 일수화물의 하이드로클로라이드 염은 다음의 대략적 단위 셀 치수를 갖는다: a = 7.3 Å, b = 7.6 Å, c = 15.3 Å, α = 90.0°, β = 90.1° 및 γ = 90.0°.

또 다른 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 일수화물의 하이드로클로라이드 염은 약 150K에서 측정시 다음의 대략적 단위 셀 치수를 갖는다: a = 7.30 Å, b = 7.56 Å, c = 15.29 Å, α = 90.00°, β = 90.09° 및 γ = 90.00°.

또 다른 실시태양에서, 대략적 단위 셀 치수는 다음과 같다: a = 7.296 Å, b = 7.557 Å, c = 15.287 Å, α = 90.00°, β = 90.09° 및 γ = 90.00°.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 일수화물의 하이드로클로라이드 염은 이격 기 P2₁(4번)를 갖는다.

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 일수화물의 하이드로클로라이드 염은 2개의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드를 포함하는 단위 셀을 갖는다(Z = 2).

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린 일수화물의 하이드로클로라이드 염은 약 1.4 g/㎤의 밀도를 갖는다.

또한 치료학적 또는 예방학적 효과량의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 입체이성체를 환자에게 투여함을 포함하는, 신경 질환을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시태양에서, 치료학적 또는 예방학적 효과량의 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성체를 포함하는 본원에 제공된 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 신경 질환을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시태양에서, 신경 질환은 우울증, 인지 결함, 섬유근육통, 통증, 수면 관련 질환, 만성 피로 증후군, 주의력 결핍 장애(ADD: attention deficit disorder), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD: attention deficit hyperactivity disorder), 하지불안 증후군, 정신분열증, 불안증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정동 장애(SAD: seasonal affective disorder), 생리전 기분변조, 폐경후 혈관운동 증후군, 신경퇴행성 질환, 조증(manic condition), 감정부전 장애, 순환성 장애, 비만, 또는 약물 남용 또는 의존증이다.

한 실시태양에서, 본 방법은 본원에 제공된 치료학적 또는 예방학적 효과량의 트랜스노르세르트랄린 조성물을 보조 치료제로서 환자에게 투여함을 포함한다.

한 실시태양에서, 본 방법은 치료학적 또는 예방학적 효과량의 1종 이상의 추가의 활성제를 환자에게 투여함을 추가로 포함함다.

5.1 정의

본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 질병, 또는 질환 또는 질병과 연관된 1종 이상의 증후의 소거 또는 경감을 지칭한다. 특정 실시태양에서, 이 용어는 질환 또는 질병을 앓는 피험체에게 1종 이상의 예방학적 또는 치료학적 제제를 투여함으로써 이러한 질환 또는 질병의 전이 또는 악화를 최소화시킴을 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, 이 용어는 본원에 제공된 화합물을, 다른 추가의 활성제와 함께 또는 이들 없이, 특정 질환의 증후의 개시 이후에 투여함을 지칭한다.

본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 질병, 또는 이의 1종 이상의 증후의 개시, 재발 또는 전이를 방지함을 지칭한다. 특정 실시태양에서, 이 용어는 본원에 제공된 화합물을, 다른 추가의 활성제와 함께 또는 이들 없이, 증후의 개시 이전에, 특히 본원에 제공된 질환 또는 질병에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여함을 지칭한다. 이 용어는 특정 질환의 증후의 저해 또는 감소를 내포한다. 특별히 어떤 질환의 가족 병력을 갖는 환자는 특정 실시태양에서 예방적 섭생을 위한 후보이다. 또한, 재발성 증후의 병력을 갖는 환자가 또한 예방을 위한 잠재적인 후보이다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방학적 치료"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 질병, 또는 이의 1종 이상의 증후의 진행, 전이 또는 악화를 예방하거나 둔화시킴을 지칭한다. 종종, 피험체가 예방학적 및/또는 치료학적 제제로부터 이끌어내는 유리한 효과는 질환 또는 질병의 치유를 초래하지 않는다. 이와 관련하여, "관리"는 질환의 재발을 예방하거나 최소화하기 위한 시도로 특정 질환을 겪는 환자를 치료함을 내포한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 화합물의 "치료학적 효과량"은 질환 또는 질병의 치료 또는 관리에 치료학적 이점을 제공하거나, 질환 또는 질병과 연관된 1종 이상의 증후를 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 효과량은 치료제 단독, 또는 질환 또는 질병의 치료 또는 관리에 치료학적 이점을 제공하는 다른 치료제와 조합된 양을 의미한다. 용어 "치료학적 효과량"은 전체 치료법을 개선시키거나, 질환 또는 질병의 증후 또는 원인을 감소 또는 방지하거나, 또 다른 치료제의 효능을 증진시키는 양을 내포할 수 있다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 화합물의 "예방학적 효과량"은 질환 또는 질병을 예방하거나, 이의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방학적 효과량은 치료제 단독 또는 질환의 예방에 예방학적 이점을 제공하는 다른 제제와 조합된 양을 의미한다. 용어 "예방학적 효과량"은 전체 예방법을 개선시키거나 또 다른 예방학적 제제의 효능을 증진시키는 양을 내포할 수 있다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "피험체"는 동물, 예컨대 제한되지 않지만, 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 비롯한 포유동물로 본원에 정의된다. 구체적인 실시태양에서, 피험체는 인간이다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "안정한"은 화학적 구성 또는 물리적 상태에서 쉽게 분해되거나 변하지 않는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 본원에 제공된 안정한 조성물 또는 제형은 일반적인 제조 또는 저장 조건하에 그다지 분해되지 않는다.

본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 무독성 산, 예컨대 무기산 및 유기산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 무독성 산으로는 무기산 및 유기산, 예컨대, 제한되지 않지만, 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 폼산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루탐산, 글루코렌산, 갈락투론산, 글리시드산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산(예를 들어, L-말산), 만델산(예를 들어, S-만델산), 메탄설폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 페닐락트산, 프로피온산, 인산, 피로글루탐산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산(예를 들어, L-타르타르산 및 D-타르타르산), p-톨루엔설폰산 등이 포함된다.

본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.

용어 "고체 형태", "고체 형태들" 및 관련된 용어는, 본원에 사용될 때, 액체 또는 기체성 상태가 아닌, 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 염을 포함하는 물리적 형태를 지칭한다. 고체 형태는 결정질, 비결정질, 부분적으로 결정질 및/또는 부분적으로 비결정질일 수 있다.

용어 "결정질" 및 본원에 사용된 관련된 용어는, 물질, 성분 또는 생성물을 설명하기 위해 사용되는 경우, 그 물질, 성분 또는 생성물이 X-선 회절에 의해 측정시 실질적으로 결정질임을 의미한다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990)]; 및 [The United States Pharmacopeia, 23^rd ed., 1843-1844 (1995)]을 참조한다.

용어 "결정 형태" 및 관련된 용어는 본원에서 단일-성분 결정 형태 및 다중-성분 결정 형태를 비롯한 소정의 물질을 포함하는 다양한 결정질 변형체를 지칭하고, 제한되지 않지만, 다형체, 용매화물, 수화물, 공-결정(co-crystal) 및 기타 분자 착체, 뿐만 아니라 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 염의 기타 분자 착체, 및 이의 다형체가 포함된다. 특정 실시태양에서, 물질의 결정 형태에는 비결정질 형태 및/또는 다른 결정 형태가 실질적으로 존재하지 않을 수 있다. 다른 실시태양에서, 물질의 결정 형태는 중량 및/또는 몰 기준으로 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50%의 1종 이상의 비결정질 형태 및/또는 다른 결정 형태를 포함한다.

상이한 결정 형태는 결정 격자중의 분자 또는 이온의 배열 또는 배좌의 결과로서 상이한 물질적 특성, 예컨대, 예를 들면, 용융 온도, 융합 열, 가용성, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼을 가질 수 있다. 결정 형태에 의해 나타난 물리적 특성에서의 차이는 약학 매개변수, 예컨대 저장 안정성, 압착성 및 밀도(제형 및 제품 제조에 있어서 중요함), 및 용해 속도(생물이용성에 중요한 인자)에 영향을 준다. 안정성에서의 차이는 화학 반응성에서의 변화(예를 들어, 투여 형태가 하나의 결정 형태로 구성될 경우 또 다른 결정 형태로 구성되는 경우에 비해 더 신속히 탈색되도록 하는 차등적 산화) 또는 기계적 변화(예를 들어, 정제는 저장시 한 결정 형태가 또 다른 형태로 전환될 경우 부서짐) 또는 이들 둘다(예를 들어, 한 결정 형태의 정제는 높은 습도에서 더 쉽게 부서짐)로부터 초래될 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 극심한 경우, 몇몇 결정 형태 전이로 인해 효능의 부족 또는 극한 경우 독성이 초래될 수 있다. 또한, 결정 형태의 물리적 특성은 가공시 중요할 수 있고; 예를 들면, 한 결정 형태는 용매화물을 더 쉽게 형성하거나, 여과되고 세척되어 불순물을 제거하기 어려울 수 있다(예를 들어, 입자 형태 및 크기 분포는 결정 형태 간에 상이할 수 있다).

물질의 결정 형태는 당분야에 공지된 바와 같이 다수의 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 방법으로는, 제한되지 않지만, 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 한정된 공간, 예컨대, 예를 들어, 나노포어 또는 모세관내에서의 재결정화, 표면 또는 주형, 예컨대, 예를 들어, 중합체 상에서의 재결정화, 첨가제, 예컨대, 예를 들어, 공-결정 대-분자(counter-molecule)의 존재하에서의 재결정화, 용매제거(desolvation), 탈수, 급속 증발, 급속 냉각, 저속 냉각, 증기 확산, 승화, 분쇄(grinding), 용매-적가 분쇄, 전자파-유도된 침전, 음파-유도된 침전, 레이저-유도된 침전 및 초임계 유체로부터의 침전이 포함된다.

결정 형태 및 비결정질 형태를 특징화하는 기법으로는, 제한되지 않지만, 열중량측정 분석(TGA: thermal gravimetric analysis), 시차 주사 열량측정법(DSC: differential scanning calorimetry), X-선 분말 회절분석법(XRPD: X-ray powder diffractometry), 단일 결정 X-선 회절 분석법, 진동 분광분석법, 예를 들어, 적외선(IR: infrared) 및 라만(Raman) 분광분석법, 고체-상태 핵자기 공명(NMR: nuclear magnetic resonance) 분광분석법, 광학 현미경법, 고온 광학 현미경법, 주사 전자 현미경법(SEM: scanning electron microscopy), 전자 결정학 및 정량적 분석, 입자 크기 분석(PSA: particle size analysis), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구가 포함된다.

용어 "다형체," "다형체성 형태" 및 관련된 용어는 본원에서 또 다른 결정 형태와 동일한 분자, 분자들 및/또는 이온으로 구성된 결정 형태를 지칭한다. 용어 "비결정질", "비결정질 형태", 및 본원에 사용된 관련된 용어는 해당 물질, 성분 또는 생성물이 X-선 회절에 의해 측정될 경우 실질적으로 결정질이 아님을 의미한다. 특정 실시태양에서, 물질의 비결정질 형태에는 다른 비결정질 형태 및/또는 결정 형태가 실질적으로 존재하지 않을 수 있다. 다른 실시태양에서, 물질의 비결정질 형태는 중량 및/또는 몰 기준으로 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50%의 1종 이상의 다른 비결정질 형태 및/또는 결정 형태를 포함할 수 있다. 물질의 비결정질 형태는 당분야에 공지된 다수의 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 방법으로는, 제한되지 않지만, 가열, 용융 냉각, 급속 용융 냉각, 용매 증발, 급속 용매 증발, 용매제거, 승화, 분쇄, 저온-분쇄(cryo-grinding) 및 동결 건조가 포함된다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여 형태의 구성성분들의 투약량, 양, 또는 중량%와 연관되어 사용될 때, 특정화된 투약량, 양, 또는 중량%로부터 수득된 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당분야의 숙련가에 의해 인식된 투약량, 양, 또는 중량%를 의미한다. 구체적으로, 용어 "약" 및 "대략"은, 이와 관련하여 사용될 때, 특정화된 투약량, 양, 또는 중량%의 15% 이내, 더 구체적으로 10% 이내, 더 구체적으로 5% 이내의 투약량, 양, 또는 중량%를 고려한다.

본원에 사용될 경우, 결정 격자에 물 및/또는 용매가 "본질적으로 없는" 결정 형태는, 특정 실시태양에서, 종래의 고체-상태 분석 기법, 예를 들어, 본원에 기재된 기법을 사용하여 측정할 경우 결정 격자중의 용매 및/또는 물에 대한 대략 검출의 한계 부근, 다른 실시태양에서는, 대략 검출 한계, 및 다른 실시태양에서는 대략 검출의 한계 미만의 물 및/또는 용매의 양을 결정 격자에 갖는다. 특정 실시태양에서, 결정 격자중의 물 및/또는 용매의 정량을 결정하기 위해 사용되는 고체-상태 분석 기법은 열중량측정 분석법이다. 다른 실시태양에서, 결정 격자중의 물 및/또는 용매의 정량을 결정하기 위해 사용되는 고체-상태 분석 기법은 카를 피셔(Karl Fischer) 분석법이다. 다른 실시태양에서, 결정 격자중 물 및/또는 용매가 "본질적으로 없는" 결정 형태는 결정 형태의 총 중량의 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만, 약 0.1% 미만, 또는 약 0.01% 미만인 물 및/또는 용매의 정량을 갖는다.

본원에 사용될 경우, "순수한", 즉 다른 결정질 또는 비결정질 형태가 실질적으로 없는 결정질 또는 비결정질 형태는 약 10 중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정질 또는 비결정질 형태, 바람직하게는 약 5 중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정질 또는 비결정질 형태, 더 바람직하게는 약 3 중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정질 또는 비결정질 형태, 가장 바람직하게는 약 1 중량% 미만의 1종 이상의 다른 결정질 또는 비결정질 형태를 함유한다.

본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, 어떤 화합물이 "실질적으로 존재하지 않는" 조성물은, 그 조성물이 약 20 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 10 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 3 중량% 미만의 화합물을 함유함을 의미한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "신경 질환"은 포유동물의 중추 또는 말초 신경계의 임의의 증상을 지칭한다. 용어 "신경 질환"으로는, 제한되지 않지만, 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 근위축성 측삭 경화증), 신경정신병적 질환(예를 들어, 정신분열증 및 불안증, 예컨대 전신 불안 장애), 및 정동 장애(예를 들어, 우울증 및 주의력 결핍 장애)가 포함된다. 예시적인 신경 질환으로는, 제한되지 않지만, MLS(소뇌성 운동실조증), 헌팅톤병(Huntington's disease), 다운 증후군, 다경색 치매, 간질 지속증, 타박상(예를 들어, 척수 손상 및 두부 손상), 바이러스 감염 유도된 신경퇴행(예를 들어, AIDS, 뇌병증), 간질, 양성 건망증, 폐쇄된 두부 손상, 수면 장애, 우울증, 치매, 운동 장애, 정신병, 알코올중독, 외상후 스트레스 장애 등이 포함된다. "신경 질환"은 또한 이 질환과 연관된 임의의 증상을 포함한다. 예를 들어, 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법은 신경퇴행성 질환과 연관된 인지 손상 및/또는 기억 손상을 치료하는 방법을 포함한다. 한 예시적인 방법은 또한 신경퇴행성 질환의 특징인 뉴런 기능의 손상을 치료하거나 예방함을 포함할 수 도 있다. "신경 질환"은 또한 모노아민(예를 들어, 노르에피네프린(norepinephrine)) 신호 경로에 적어도 부분적으로 연루된 임의의 질환 또는 증상(예를 들어, 심혈관 질환)을 포함한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "정동 장애"는 우울증, 주의력 결핍 장애, 과잉행동을 갖는 주의력 결핍 장애, 양극성 또는 조증(예를 들어, 양극성 장애) 등을 포함한다. 용어 "주의력 결핍 장애"(ADD) 및 "과잉행동을 갖는 주의력 결핍 장애"(ADDH), 또는 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)는 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4^th Ed., American Psychiatric Association (1997)](DSM-IV: 상표)에서 찾아볼 수 있는 허용된 의미에 따라 본원에서 사용된다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "우울증"은, 제한되지 않지만, 주요 우울증(MDD: major depressive disease), 계절성 정동 장애(SAD) 및 경우울증을 비롯한 모든 형태의 우울증을 포함한다. "주요 우울증"은 본원에 "단극성 우울증" 및 "주요 우울증"과 상호교환적으로 사용된다. "우울증"은 또한 우울 증상, 예컨대 모든 형태의 피로(예를 들어, 만성 피로 증후군) 및 인지 결함과 통상적으로 연관된 임의의 증상을 포함할 수 있다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "강박 장애", "약물 남용", "생리전 증후군", "불안증", "섭식 장애" 및 "편두통"은 당분야에서 이들이 허용된 의미와 일치하는 방식으로 본원에 사용된다. 예를 들어, DSM-IV(상표)를 참고한다. 예를 들면, 용어 "섭식 장애"는, 본원에 사용될 경우, 식사를 기피하는 비정상적 강박, 또는 비정상적으로 다량의 식품을 섭취하려는 제어불가능한 충동을 지칭한다. 이들 질환은 환자의 사회적 웰빙(well-being), 뿐만 아니라 신체적 웰빙에도 영향을 미칠 수 있다. 섭식 장애의 예로는, 제한되지 않지만, 신경성 식욕부진, 과식증 및 폭식증이 포함된다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "통증"은 불쾌한 감각적 및 감정적 경험을 지칭한다. 용어 "통증," 본원에 사용될 경우, 자극 또는 신경 반응에 있어서 기재된 통증, 예를 들어, 체성통(somatic pain)(유해 자극에 대한 정상적 신경 반응) 및 신경병성 통증(종종 유해물 투입이 없는, 손상되거나 변경된 감각 경로의 비정상적 반응); 세속적으로 분류된 통증, 예를 들어, 만성 통증 및 급성 통증; 그의 위중성으로 분류된 통증, 예를 들어, 미약한, 중간의 또는 위중한 통증; 및 질환 상태 또는 증후군의 징후 또는 결과인 통증, 예를 들어, 염증성 통증, 암 통증, AIDS 통증, 관절증, 편두통, 삼차 신경병증, 심장 허혈, 및 당뇨성 말초 신경병성 통증을 비롯한 통증의 모든 분류를 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991)]; [Williams et al, J. Med . Chem. 42: 1481-1485 (1999)]을 참조하고, 이들 각각은 본원에 참고로 전체가 인용되어 있다. "통증"은 또한 혼합된 병인의 통증, 2중 기작 통증, 이질통증, 작열통, 중추성 통증, 지각과민증, 과통증, 감각장애, 및 통각과민을 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "통증"은 신경계의 기능 부전으로 야기된 통증: 신경병성 통증의 임상적 특징 및 가능한 흔한 병태생리를 공유하지만, 신경계의 임의의 부분중의 식별가능한 병변에 의해 개시되지 않는 유기 통증 상태를 포함한다.

용어 "체성통"은, 본원에 사용될 경우, 유해 자극, 예컨대 상처 또는 병, 예를 들어, 외상, 화상, 감염, 염증, 또는 질환 과정, 예컨대 암에 대한 정상적인 신경 반응을 지칭하고, 피부의 통증(예를 들어, 피부, 근육 또는 관절 유도됨) 및 내장 통증(예를 들어, 기관 유도됨) 둘다를 포함한다.

용어 "신경병성 통증"은, 본원에 사용될 경우, 신경계에 대한 손상으로부터 야기된 신경학적 증상의 이종성 군을 지칭한다. 이 용어는 또한 말초 및/또는 중추 감각 경로의 손상 또는 기능부전, 및 신경계의 기능부전으로 야기된 통증을 지칭하고, 여기서 통증은 종종 분명한 유해적 입력없이 초래되거나 지속된다. 이는 말초 신경병에 관련된 통증, 뿐만 아니라 중추 신경병성 통증을 포함한다. 말초 신경병성 통증의 흔한 유형으로는 당뇨성 신경병(또한 당뇨병성 말초 신경병성 통증, 또는 DN, DPN, 또는 DPNP로도 지칭됨), 대상포진후 신경통(PHN: postherpetic neuralgia), 및 삼차 신경병증(TGN: trigeminal neuralgia)이 포함된다. 뇌 또는 척수에 대한 손상과 관련된 중추 신경병성 통증은 뇌졸중, 척수 손상 이후, 및 다발성 경화증의 결과로서 초래되고, 이는 또한 상기 용어에 내포된다. 신경병성 통증의 정의에 포함되는 통증의 다른 유형으로는, 제한되지 않지만, 신경병성 암 통증, HIV/AIDS 유도된 통증, 환각지 통증, 및 복합 부위 통증 증후군으로부터의 통증이 포함된다.

이 용어는, 제한되지 않지만, 감각 손실, 이질통증(비-유해성 자극이 통증을 생산함), 통각과민 및 과통증(지연된 자각, 가중(summation), 및 통증성 잔류감각)을 비롯한 신경병성 통증의 통상적인 임상적 특징을 또한 내포한다. 통증은 종종 침해수용 및 신경병성 유형의 조합, 예를 들면, 기계적 척추 통증 및 신경근병증 또는 척수병증이다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "급성 통증"은 유해 화학물질, 전형적으로 침입성 과정과 연관된 열적 또는 기계적 자극, 외상 및 질환에 대한 정상적이고 예견된 생리학적 반응을 지칭한다. 이는 일반적으로 시간-제한되고, 조직 손상의 조짐을 보이고/보이거나 이를 생산하는 자극에 대한 적절한 반응으로 보인다. 이 용어는 짧은 기간 또는 갑작스러운 개시에 의해 표시되는 통증을 또한 지칭한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "만성 통증"은 광범위한 질병에서 초래되는 통증, 예를 들면, 외상, 악성 및 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에서 초래되는 통증을 내포한다. 만성 통증은 약 6개월 이상 지속될 수 있다. 또한, 만성 통증의 강도는 유해 자극 또는 근본 과정의 강도에 비례하지 않을 수 있다. 이 용어는 만성 질병과 연관된 통증, 또는 통증 근본 질병의 해결책 또는 손상의 치유를 지나서 지속되고, 종종 근본 과정이 예견되는 것 이상의 강도인 통증을 또한 지칭한다. 이는 빈번히 재발될 수 있다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "염증성 통증"은 조직 손상 및 생성된 염증성 과정에 반응하는 통증을 지칭한다. 염증성 통증은 치유를 촉진하는 생리학적 반응을 이끌어낸다는 점에서 적응적이다. 그러나, 염증은 또한 뉴런 기능에 영향을 줄 수 있다. 염증성 중재자, 예컨대 COX2 효소에 의해 유도된 PGE₂, 브라디키닌스(bradykinins), 및 다른 물질은 통증-전달 뉴런 상의 수용체에 결합하고, 이들의 기능을 변경시켜, 이들의 피자극성(excitability)을 증가시키고, 이에 따라 통증 감각을 증가시킨다. 많은 만성 통증은 염증성 요소를 갖는다. 이 용어는 염증 또는 면역계 질병의 결과 또는 징후로서 생산되는 통증을 지칭하다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "내장 통증"은 내부 기관에 위치된 통증을 지칭한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "혼합된 병인 통증"은 염증성 및 신경병성 요소 둘 다를 포함하는 통증을 지칭한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "2중 기작 통증"은 말초 및 중추 감작 둘 다에 의해 증폭되고 유지되는 통증을 지칭한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "작열통"은 혈관운동성 및 발한운동성(sudomotor) 기능부전 및 이후의 영양 변화(trophic change)와 종종 조합된, 외상 신경 병변 이후의 지속된 화상통증, 이질통증, 및 과통증의 증후군을 지칭한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "중추 통증"은 중추 신경계에서 1차 병변 또는 기능부전에 의해 개시된 통증을 지칭한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "지각과민증"은 특별한 감각을 배제한, 자극에 대해 증가된 감각을 지칭한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "과통증"은 자극, 특히 반복적인 자극, 뿐만 아니라 증가된 역치에 대한 비이상적인 통증성 반응을 특징으로 하는 통증성 증후군을 지칭한다. 이는 이질통증, 지각과민증, 통각과민, 또는 감각장애에 의해 초래된다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "감각장애"는 자발적으로 일어나는지 또는 유발되는지와 무관하게, 불쾌한 비정상적 감각을 지칭한다. 특정 실시태양에서, 감각장애는 통각과민 및 이질통증을 포함한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "통각과민"은 정상적으로 통증이 있는 자극에 대한 증가된 반응을 지칭한다. 이는 초역치(suprathreshold) 자극에 대한 증가된 통증을 반영한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "이질통증"은 정상적으로 통증을 일으키지 않는 자극에 기인한 통증을 지칭한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "당뇨성 말초 신경병성 통증(DPNP)"(또한 당뇨성 신경병, DN 또는 당뇨성 말초 신경병으로도 지칭됨)은 진성 당뇨병과 연관된 신경병에 의해 초래되는 만성 통증을 지칭한다. DPNP의 고전적인 제시는 "화끈거림(burning)" 또는 "찌릿함(shooting)", 뿐만 아니라 상당히 쑤시는 통증으로 설명될 수 있는 발에서의 통증 또는 아린감(tingling)이다. 흔치 않게, 환자들은 이 통증을 가려움, 인열감(tearing), 또는 예컨대 치통으로 묘사할 수 있다. 이 통증에는 이질통증 및 통각과민, 및 증후의 부재, 예컨대 무감각이 동반될 수 있다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "포진-후 신경통"(또는 포진후 신경통(PHN: Postherpetic Neuralgia)으로도 지칭됨)은 신경 섬유 및 피부에 영향을 주는 통증성 증상을 지칭한다. 특정 이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 이는 초기에 수두를 일으키는 수두 대상포진 바이러스(VZV: varicella zoster virus)의 2차 발생인 대상포진의 합병증이다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "신경병성 암 통증"은 암의 결과로서의 말초 신경병성 통증을 지칭하고, 직접적으로 종양에 의한 신경의 침해 또는 압착에 의해, 또는 간접적으로 암 치료, 예컨대 방사선 치료법 및 화학치료법에 의해(화학치료법-유도된 신경병) 초래될 수 있다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "HIV/AIDS 말초 신경병" 또는 "HIV/AIDS 관련된 신경병"은 HIV/AIDS에 의해 초래된 말초 신경병, 예컨대 급성 또는 만성 염증성 탈수초성 신경병(각각 AIDP 및 CIDP), 뿐만 아니라 HIV/AIDS를 치료하기 위해 사용된 약물의 부작용으로서 일어난 말초 신경병을 지칭한다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "환각지 통증"은 있었던 말단결손된 사지로부터 나타나는 것으로 보이는 통증을 지칭한다. 환각지 통증은 마비 후(예를 들어, 척수 손상 후) 사지에서 나타날 수 있다. "환각지 통증"은 대개 자연적으로 만성이다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "3차 신경병증(TN)"은 신경 가지가 분포된 안면의 영역(입술, 눈, 코, 두피, 위 턱 및 아래 턱)에서 강렬하고 찌르는 듯한 전기-충격과 유사한 통증을 일으키는 제5 뇌(삼차) 신경 질환을 지칭한다. 이는 또한 "자살 질환"으로 공지되어 있다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 이전에 반사성 교감신경 위축증(RSD: Reflex Sympathetic Dystrophy)으로 공지된 용어 "복합 부위 통증 증후군(CRPS)"은 주요 징후가 손상의 위중성과 비례하지 않는 연속적이고 강렬한 통증이고, 시간이 지남에 따라 완화되기 보다는 악화되는 만성 통증 증상을 지칭한다. 이 용어는 말초 신경 이외의 조직 손상에 의해 초래된 증상을 포함하는 유형 1 CRPS, 및 징후가 주요 신경 손상에 의해 일어나는 유형 2 CRPS를 포함하고 때때로 작열통으로 지칭된다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "섬유근육통"은 피로 및 다른 범위의 징후와 함께, 분산된 또는 특정한 근육, 관절, 또는 뼈 통증을 특징으로 한다. 이전에, 섬유근육통은 다른 명칭, 예컨대 결합조직염, 만성 근육 통증 증후군, 심인성 류마티스 및 긴장 근육통으로 공지되었다.

본원에 사용될 경우, 달리 특정되지 않는 한, 용어 "경련"은 신경 질환을 지칭하고 "발작"과 상호교환적으로 사용되지만, 많은 유형의 발작이 있고, 이들중 일부는 경련 대신 감지하기 어렵거나 약한 징후를 갖는다. 모든 유형의 발작은 뇌에서의 비체계화되고 갑작스런 전기적 활성에 의해 초래될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 경련은 급속적이고 제어불가능한 떨림이고, 이 동안 근육이 반복적으로 수축되고 이완된다.

본원에 제공된 실시태양은 하기 상세한 설명 및 비제한적 실시태양을 예시하고자 하는 예시적인 실시예를 참고하여 더 상세히 이해될 수 있다.

5.2 약학 조성물

한 실시태양에서, 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.

트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 고체 투여 형태는 피험체 및 환자로의 투여의 용이성, 뿐만 아니라 병원 밖 투약의 경우 제형을 투여하는 용이성을 제공하기 위해 요망된다. 이들 투여 형태는 자동화된 장비에서 제작가능해야 하고, 1년을 초과할 수 있는 화학적 및 물리적 안정성을 가져야 한다. 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 이들 고체 투여 형태는 임상적 및 상업적 용도를 위해 개발될 필요가 있다.

트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과의 많은 부형제 혼합물은 화학적으로 안정하지 않다. 예를 들면, 졸로프트(Zoloft: 등록상표)[세르트랄린(sertraline)] 정제에서 발견되는 부형제와 함께 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐은, 특히 다중 산화 생성물과 함께 불량한 화학 안정성을 갖는 제형을 생산하였다. 이들 부형제는 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 이들 정제의 코팅물에 있음직한 다른 부형제이다. 졸로프트(등록상표)(세르트랄린)에 대하여 문헌[Physician's Desk Reference] 항목을 참조한다.

따라서, 특정 실시태양에서, 본원에 제공된 트랜스노르세르트랄린 조성물의 안정성을 개선하기 위해 다른 통상의 당류 부형제(예를 들어, 락토스 또는 셀룰로스)보다는 부형제 만니톨 또는 자일리톨이 사용될 수 있다. 만니톨 또는 자일리톨 이외의 당류의 사용은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물의 분해를 촉진시킨다.

몇몇 실시태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 10 내지 98 중량%의 만니톨 또는 자일리톨을 포함한다. 다른 실시태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물에 사용된 추가의 부형제로는 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 포함될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 나트륨 전분 글리콜레이트는 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 화합성이어서, 만니톨 및 자일리톨 이외에 이들 부형제도 바람직한 것으로 밝혀졌다.

트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 기재된 부형제를 포함하는 제형은 하기 공정에 따라 제조될 수 있다.

트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 캡슐 제형을 위한 블렌드는, 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드를 우선 활석과 블렌딩하고; 이어서 이러한 혼합물을 기하학적 희석(geometric dilution)으로 만니톨과 블렌딩하는 공정을 사용하여 제작될 수 있다. 잔여 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로 마그네슘 스테아레이트를 이전 화합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 공정은, 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 우선 활석 + 만니톨의 일부와 블렌딩하고; 이어서 이러한 혼합물을 추가의 만니톨과 블렌딩하도록 변형될 수 있다. 이어서 남은 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 화합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

공정의 또 다른 변형은, 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 우선 활석 + 만니톨의 일부와 블렌딩하고; 이어서 이러한 혼합물을 만니톨 + 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 공정의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 만니톨 + 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 블렌딩하고; 이어서 이러한 혼합물을 남은 부형제(마그네슘 스테아레이트 제외)와 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트는 이전 혼합물과 블렌딩된다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 공정의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 나트륨 전분 글리콜레이트와 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 만니톨의 혼합물과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 남은 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 만니톨과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 활석 + 만니톨의 혼합물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 각각의 상기 공정에서 마그네슘 스테아레이트의 일부를 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 나머지 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 정제 제형을 위한 블렌드는 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 우선 활석과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 기하학적 희석으로 만니톨과 블렌딩하는 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 이어서 남은 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

코팅되지 않은 정제를 제조하기 위한 공정은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 우선 활석 + 만니톨의 일부와 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 추가의 만니톨과 블렌딩하도록 변형될 수 있다. 이어서 남은 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 만니톨의 일부와 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 만니톨 + 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 만니톨 + 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 남은 부형제(마그네슘 스테아레이트 제외)와 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 만니톨의 혼합물과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 남은 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 만니톨과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 활석 + 만니톨의 혼합물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 마그네슘 스테아레이트의 일부를 각각의 상기 공정에서 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 나머지 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩할 수 있다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

상기 기재된 각각의 정제는 또한 코팅된 정제로서 제작될 수 있다. 코팅물은 3가지 유형중 하나일 수 있고; 이들은 압착 코팅물, 막-코팅물, 또는 젤라틴 코팅물을 포함한다. 각각의 코팅물은 착색 제제를 함유하거나 함유하지 않을 수 있고; 이들 착색제는 이산화티탄, 및/또는 가용성 착색제, 예컨대 염료, 및/또는 불용성 착색제 예컨대, 레이크(lake) 및/또는 착색된 산화철일 수 있다.

캡슐 또는 정제 형태의 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 특정 제형은 이하에 제공된다. 캡슐 또는 정제를 위한 다른 중량의 제형은 유사하거나 상이한 백분율의 부형제를 사용하여 제조될 수도 있다.

300.0 ㎎ 캡슐은 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 2.875 ㎎의 활석, 275.0 ㎎의 펄리톨 160C(만니톨), 18.0 ㎎의 프리모젤(Primojel)(나트륨 전분 글리콜레이트), 3.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #1 스웨디쉬 오렌지(Swedish Orange) 캡슐 쉘 # 4188을 사용하여 제조될 수 있다.

다르게는, 300.0 ㎎ 캡슐은 프리모젤없이, 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 2.875 ㎎의 활석, 293.0 ㎎의 펄리톨 160C(만니톨), 3.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #1 스웨디쉬 오렌지 캡슐 쉘 # 4188을 사용하여 제조될 수 있다.

150.0 ㎎ 캡슐은 0.5625 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 137.5 ㎎의 펄리톨 160C(만니톨), 9.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트), 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 1 스웨디쉬 오렌지 캡슐 쉘 # 4188을 사용하여 제조될 수 있다.

다르게는, 150.0 ㎎ 캡슐은 프리모젤 없이, 0.5625 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 146.5 ㎎의 펄리톨 160C(만니톨), 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #1 스웨디쉬 오렌지 캡슐 쉘 # 4188을 사용하여 제조될 수 있다.

300.0 ㎎ 캡슐은 또한 2.25 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 4.75 ㎎의 활석, 272.0 ㎎의 펄리톨 160C(만니톨), 18.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트), 3.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #1 스웨디쉬 오렌지 캡슐 쉘 # 4188을 사용하여 제조될 수 있다.

다르게는, 300.0 ㎎ 캡슐은 프리모젤 없이, 2.25 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 4.75 ㎎의 활석, 290.0 ㎎의 펄리톨 160C(만니톨), 3.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #1 스웨디쉬 오렌지 캡슐 쉘 # 4188을 사용하여 제조될 수 있다.

다양한 캡슐 쉘 크기에서 트랜스노르세르트랄린의 0.5 ㎎ 강도를 갖는 100.0, 150.0 및 200.0 ㎎ 충전 중량의 캡슐은 다음과 같이 제조될 수 있다.

100.0 ㎎ 캡슐은 0.5625 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 91.0 ㎎의 만니톨, 6.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트), 1.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #4 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하여 제조될 수 있다.

150.0 ㎎ 캡슐은 0.5625 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 137.5 ㎎의 만니톨, 9.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트), 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #3 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하여 제조될 수 있다.

200.0 ㎎ 캡슐은 0.5625 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 184.0 ㎎의 만니톨, 12.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트), 2.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #2 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하여 제조될 수 있다.

다양한 캡슐 쉘 크기에서 트랜스노르세르트랄린의 1.0 ㎎ 강도를 갖는 100.0, 150.0 및 200.0 ㎎ 충전 중량의 캡슐은 다음과 같이 제조될 수 있다.

100.0 ㎎ 캡슐은 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 90.44 ㎎의 만니톨, 6.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트), 1.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #4 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하여 제조될 수 있다.

150.0 ㎎ 캡슐은 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 136.94 ㎎의 만니톨, 9.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트), 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #3 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하여 제조될 수 있다.

200.0 ㎎ 캡슐은 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 183.44 ㎎의 만니톨, 12.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트), 2.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #2 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하여 제조될 수 있다.

다양한 캡슐 쉘 크기에서 트랜스노르세르트랄린의 2.0 ㎎ 강도를 갖는 100.0, 150.0 및 200.0 ㎎ 충전 중량의 캡슐은 다음과 같이 제조될 수 있다.

100.0 ㎎ 캡슐은 2.25 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 4.75 ㎎의 활석, 86.0 ㎎의 만니톨, 6.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트), 1.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #4 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하여 제조될 수 있다.

150.0 ㎎ 캡슐은 2.25 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 4.75 ㎎의 활석, 132.5 ㎎의 만니톨, 9.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트), 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #3 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하여 제조될 수 있다.

200.0 ㎎ 캡슐은 2.25 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 4.75 ㎎의 활석, 179.0 ㎎의 만니톨, 12.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트), 2.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트 및 크기 #2 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하여 제조될 수 있다.

트랜스노르세르트랄린의 0.5 ㎎ 강도를 갖는 100.0, 150.0 및 200.0 ㎎ 중량의 정제는 다음과 같이 제조될 수 있다.

100.0 ㎎ 정제는 0.5625 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 91.0 ㎎의 만니톨, 6.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트) 및 1.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조된다.

100.0 ㎎ 정제는 프리모젤 없이, 0.5625 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 97.0 ㎎의 만니톨 및 1.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

150.0 ㎎ 정제는 0.5625 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 137.5 ㎎의 만니톨, 9.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트) 및 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

150.0 ㎎ 정제는 또한 프리모젤 없이, 0.5625 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 146.5 ㎎의 만니톨 및 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

200.0 ㎎ 정제는 0.5625 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 184.0 ㎎의 만니톨, 12.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트) 및 2.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

200.0 ㎎ 정제는 또한 프리모젤 없이, 0.5625 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 196.0 ㎎의 만니톨 및 2.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

트랜스노르세르트랄린의 1.0 ㎎ 강도를 갖는 100.0, 150.0 및 200.0 ㎎ 중량의 정제는 다음과 같이 제조될 수 있다.

100.0 ㎎ 정제는 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 90.44 ㎎의 만니톨, 6.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트) 및 1.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

100.0 ㎎ 정제는 또한 프리모젤 없이, 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 96.44 ㎎의 만니톨 및 1.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

150.0 ㎎ 정제는 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 136.94 ㎎의 만니톨, 9.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트) 및 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

150.0 ㎎ 정제는 프리모젤 없이, 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 145.94 ㎎의 만니톨 및 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

200.0 ㎎ 정제는 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 183.44 ㎎의 만니톨, 12.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트) 및 2.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

200.0 ㎎ 정제는 또한 프리모젤 없이, 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 1.4375 ㎎의 활석, 195.44 ㎎의 만니톨 및 2.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

트랜스노르세르트랄린의 2.0 ㎎ 강도를 갖는 100.0, 150.0 및 200.0 ㎎ 중량의 정제는 다음과 같이 제조될 수 있다.

100.0 ㎎ 정제는 2.25 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 4.75 ㎎의 활석, 86.0 ㎎의 만니톨, 6.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트) 및 1.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

100.0 ㎎ 정제는 프리모젤 없이, 2.25 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 4.75 ㎎의 활석, 92.0 ㎎의 만니톨 및 1.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

150.0 ㎎ 정제는 2.25 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 4.75 ㎎의 활석, 132.5 ㎎의 만니톨, 9.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트) 및 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

150.0 ㎎ 정제는 프리모젤 없이, 2.25 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 4.75 ㎎의 활석, 141.5 ㎎의 만니톨 및 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

200.0 ㎎ 정제는 2.25 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 4.75 ㎎의 활석, 179.0 ㎎의 만니톨, 12.0 ㎎의 프리모젤(나트륨 전분 글리콜레이트) 및 2.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

200.0 ㎎ 정제는 프리모젤 없이, 2.25 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물, 4.75 ㎎의 활석, 191.0 ㎎의 만니톨 및 2.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

다른 중량의 캡슐 및 정제는 10% 내지 98% 만니톨, 0.1% 내지 5% 마그네슘 스테아레이트, 0.5% 내지 40% 활석, 및 0% 내지 10% 나트륨 전분 글리콜레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

다른 중량의 캡슐 및 정제는 또한 5% 내지 99% 만니톨, 0.05% 내지 15% 마그네슘 스테아레이트, 0% 내지 50% 활석, 및 0% 내지 40% 나트륨 전분 글리콜레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

다른 중량의 캡슐 및 정제는 5% 내지 99% 만니톨, 0% 내지 15% 마그네슘 스테아레이트, 0.5% 내지 50% 활석, 및 0% 내지 40% 나트륨 전분 글리콜레이트를 사용하여 제조될 수 있다.

몇몇 실시태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 임의적으로 1종 이상의 다른 활성 제제를 포함할 수 있다. 적합한 제제의 예는 본원의 다른 곳에 제공된다.

특정 약학 조성물은 환자에게로의 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질, 구강, 호흡관, 기관지, 또는 직장), 비경구적(예를 들어, 피하, 정맥내, 일시 정맥 주사, 근육내, 또는 동맥내), 또는 경피 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태이다. 투여 형태의 예로는, 제한되지 않지만, 정제; 당의정; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 또는 경질 젤라틴 캡슐; 카쉐(cachet); 트로키(troch); 로젠지(lozenge); 분산제; 좌제; 연고; 습포제(찜질제); 페이스트; 분말제; 단위 투약 바이알(UDV: Unit Dose Vial) 분무 용액; 드레싱제; 크림; 플라스터; 용제; 패치; 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입제); 겔; 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태, 예컨대 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유적형(oil-in-water) 유화액, 또는 유중수적형(water-in-oil) 액체 유화액), 용제, 및 엘릭시르제(elixir); 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들어, 결정질 또는 비결정질 고체)가 포함된다.

한 실시태양에서, 투여 형태는 경구 투여 형태이다. 또 다른 실시태양에서, 경구 투여 형태는 캡슐, 정제, 또는 시럽이다. 또 다른 실시태양에서, 투여 형태는 비경구 투여 형태이다.

제형은 투여 방식에 적합해야 한다. 예를 들면, 경구 투여는 투여된 화합물이 위장관내에서 분해되는 것을 보호하는 장성(enteric) 코팅물을 필요로 할 수 있다. 또 다른 예에서, 화합물은 화합물을 분해 효소로부터 방어하고, 순환계에서의 수송을 용이하게 하며, 세포 막을 가로질러 세포내 부위로의 전달에 영향을 주는 리포솜성(liposomal) 제형으로 투여될 수 있다.

투여 형태의 조성, 형상 또는 유형은 전형적으로 이들의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 이것이 동일한 질환의 만성 치료시 사용되는 하나의 투여 형태를 포함하는 것에 비해 더 많은 양의 1종 이상의 활성 구성성분을 포함할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 이것이 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 하나의 경구 투여 형태가 포함하는 것에 비해 더 적은 양의 1종 이상의 활성 구성성분을 함유할 수 있다. 특정 투여 형태가 또 다른 투여 형태와 상이한 이들 및 다른 방식은 당분야의 숙련가에게 쉽게 인식될 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.

본원에 제공된 약학 조성물의 선택된 투여 수준 및 빈도는 투여 경로, 투여 시간, 치료제의 분비 속도, 치료 기간, 환자에게 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 증상, 일반적 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 공지된 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다. 예를 들면, 투여 섭생은 건강한 성인에 비해 임산부, 수유부 및 어린이들에 따라 달라질 수 있다. 당분야의 통상적인 기술을 갖는 의사라면 필요한 약학 조성물의 치료학적 효과량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.

본원에 제공된 약학 조성물은 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 의미한다. 부형제의 예는 당분야에 공지되어 있고, 전체가 참고로 본원에 인용된 USP(XXI)/NF(XVI)에 열거되어 있으며, 제한없이, 결합제, 희석제, 충전제, 붕해제, 초붕해제, 윤활제, 계면활성제, 접착방지제, 안정화제 등이 포함된다. 용어 "첨가제"는, 본원에 사용될 경우, 용어 "부형제"와 동의어이다.

용어 "약학적으로 허용가능한"은 정통한 의학적 판단의 범주내에서, 합리적인 의학적으로 정통한 이점/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제나 복잡성 없이, 인간 및 동물의 조직과 체액에 투여하고 이와 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.

추가로, 용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 활성 구성성분과 소정의 투여 형태의 임의의 부형제 성분 사이에 바람직하지 않은 화학적 또는 물리적 비화합성이 존재하지 않음을 의미하기 위해 이용된다. 예를 들면, 화학적 부반응은 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용되는 화합물의 효능이 1종 이상의 부형제의 첨가에 기인하여 불리하게 감소하거나 증가하는 것이다. 화학적 부반응의 또 다른 예는 투여 형태의 미감은 투여 형태가 먹기 힘들 정도로 과도하게 달거나, 시거나 기타의 미감을 갖게 되는 것이다. 각각의 부형제는 제형의 다른 구성성분들과 화합성이지만 환자에게 해롭지 않다는 면에서 "허용가능성"이어야 한다.

물리적 비화합성은 투여 형태의 다양한 성분들 및 이의 임의의 부형제(들) 사이의 비화합성을 지칭한다. 예를 들면, 부형제(들) 및 활성 구성성분(들)의 조합은, 투여 형태(예를 들어, 정제, 트로키 등)의 원하는 형상, 그의 안정성 등이 필요에 따라 처방된 투여 섭생에 순응하는 투여 형태를 투여할 수 있기에 충분히 유지될 수 없는 정도로 과도하게 흡습성인 혼합물 또는 과도하게 분리된 혼합물을 형성할 수 있다.

캡슐 쉘을 제외하고, 본원에 제공된 약학 조성물 또는 투여 형태에 사용된 모든 부형제는 바람직하게는 USP/NF에서 약학 구성성분 및 이의 조합을 위한 표준값을 충족하거나 초과함을 주지해야 한다. USP/NF의 목적은 치유 기술의 실행시 사용되는 재료 및 물질 및 이들의 제조법을 위한 인가된 표준값 및 사양을 제공하기 위한 것이다. USP/NF는 식별, 품질, 강도, 순도, 포장 및 표지화를 위한 표제, 규정, 설명 및 표준을 확립하고, 실행가능하다면, 적절한 취급 및 저장을 위한 생물이용성, 안정성, 절차, 및 이들의 검사를 위한 방법 및 이들의 제작 또는 제조를 위한 공식을 제공한다.

약학 제품의 안정성은, 그의 물리적, 화학적, 미생물학적, 치료학적 및 독성학적 사양을 유지하고, 예외는 있지만, 표지된 효능 수준의 적어도 약 80%, 바람직하게는 약 90%, 더 바람직하게는 약 95%를 유지시키는, 특정 용기내에서의 특정 제형의 능력으로 정의될 수 있다. 이와 같이, 예를 들면, 유효 기간은 약학 제품이 권고된 조건하에 저장될 경우 안정하게 유지될 시간으로서 정의된다.

많은 인자들은 치료학적 구성성분(들)의 안정성, 치료학적 및 비활성 구성성분들 사이의 잠재적인 상호작용 등을 비롯한 약학 제품의 안정성에 영향을 준다. 물리적 인자, 예컨대 열, 빛 및 수분은 화학 반응을 개시하거나 가속화할 수 있다.

5.2.1 경구 투여 형태

경구 투여에 적합한 본원에 제공된 약학 조성물은 별개의 투여 형태, 예컨대, 제한되지 않지만, 정제(예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 당의정, 캡슐, 및 액체(예를 들어, 향미 시럽)로서 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 활성 구성성분들의 예정된 양을 함유하고, 당분야의 숙련가에게 잘 공지된 약제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Ed. (2000)]을 참조한다.

전형적인 경구 투여 형태는 종래의 약학 배합 기법에 따라 적어도 1종의 부형제와 초기 혼합물로 활성 구성성분을 배합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 적합한 제조물의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다.

이들의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 원할 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 약제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 구성성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요할 경우 원하는 제형내로 생성물을 형상화함으로써 제조된다.

본 개시내용에 따른 약학 조성물 또는 투여 형태의 대규모 생산은, 치료학적 약물 구성성분에 더하여, 부형제 또는 첨가제, 예컨대 제한되지 않지만, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 감미제 등 또는 이의 혼합물을 필요로 한다. 이들 및 다른 첨가제의 혼입에 의해, 다양한 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정, 트로키 등)가 제조될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐, 당의정, 당-코팅된 정제, 작용을 지연시키기 위한 장성-코팅된 정제, 다중 압착된 정제, 연장된-작용 정제, 용액을 위한 정제, 기포성 정제, 구강 및 설하 정제, 트로키 등을 포함한다.

이와 같이, 본원에 제공된 약학 조성물의 단위 투여 형태 또는 투여 제형, 예컨대 트로키, 정제 또는 캡슐은, 원하는 양의 각각의 활성 구성성분들을, 이후 기재된 바와 같이, 약학적으로 화합성인 양의 1종 이상의 약학적으로 화합성이거나 허용가능한 부형제와 배합함으로써 형성되어, 원하는 양의 각각의 활성 구성성분들을 갖는 단위 투여 제형을 수득할 수 있다. 투약 형태 또는 투여 제형은 당분야에 공지된 방법에 의해 형성될 수 있다.

환자(예를 들어, 투여량의 정확성, 소형성, 휴대성, 무난한 미감, 뿐만 아니라 투여 용이성) 및 제조업자(예를 들어, 제조의 단순성 및 경제성, 안정성, 뿐만 아니라 포장, 출하 및 유통에 있어서의 편리함) 둘 다에 제공되는 이점으로 인해, 정제는 종종 바람직한 투여 형태이다. 정제는 적합한 첨가제의 존재 또는 부재하에 치료학적 약물 물질을 포함하는 고체 약학 투여 형태이다.

정제는 전형적으로 주조, 압착 또는 일반적으로 허용된 정제 형성 방법에 의해 제조된다. 따라서, 압착된 정제는 대개 대규모 생산 방법에 의해 제조되는 반면, 성형된 정제는 종종 소규모 조작을 포함한다. 예를 들면, 정제 제조의 3가지 일반적인 방법이 존재한다: (1) 습식-과립화 방법; (2) 건식-과립화 방법; 및 (3) 직접 압착. 이들 방법은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Ed. (2000)]을 참조한다. 또한 문헌[U.S. Pharmacopeia XXI, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. (1985)]을 참조한다.

다양한 정제 제형은 본원에 제공된 방법 및 조성에 따라 제조될 수 있다. 이들은 정제 투여 형태, 예컨대 당-코팅된 정제, 막-코팅된 정제, 장성-코팅된 정제, 다중-압착된 정제, 연장된 작용 정제 등을 포함한다. 당-코팅된 정제(SCT)는 당 코팅물을 함유한 압착된 정제이다. 이러한 코팅물은 착색되고, 불쾌한 미감 또는 냄새를 갖는 약물 물질을 차폐하고 산화에 민감한 재료를 보호하는데 유리하다. 막-코팅된 정제(FCT)는 수용성 물질의 박층 또는 박막으로 덮힌 압착된 정제이다. 막-형성 특성을 갖는 다수의 중합체 물질이 사용될 수 있다. 막 코팅물은 코팅 조작을 위해 필요한 매우 감소된 기간의 추가의 이점을 가지면서 당 코팅물과 동일한 일반적인 특징을 부여한다. 장성-코팅된 정제는 또한 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용하기에 적합하다. 장성-코팅된 정제(ECT)는 위액에서의 용해에 저항하지만 소장에서 붕해되는 물질로 코팅된 압착된 정제이다. 장성 코팅물은 위에서 비활성화되거나 파괴되는 약물 물질을 포함하는 정제를 위해, 점막을 자극하는 정제를 위해, 또는 약제의 지연된 방출 수단으로서 사용될 수 있다.

다중 압착된 정제(MCT)는 1회 보다 더 많은 압착 주기에 의해 제조된 정제, 예컨대 층상화된 정제 또는 프레스-코팅된 정제이다. 층상화된 정제는 추가의 정제 과립을 이전에 압착된 과립 상에 압착함으로써 제조된다. 이러한 조작이 반복되어 2개, 3개 또는 그 이상의 층의 다중층상화된 정제가 생산될 수 있다. 전형적으로, 특수 정제 프레스가 층상화된 정제를 제조하기 위해 필요하다. 예를 들면, 본원에 전체가 참고로 인용된 미국 특허 제5,213,738호를 참조한다.

프레스-코팅된 정제는 다중 압착된 정제의 또 다른 형태이다. 건식-코팅된 정제로도 지칭되는 이러한 정제는, 이전에 압착된 정제를 타정 기계로 공급하고 또 다른 과립 층을 예비성형된 정제 주변으로 압착함으로써 제조된다. 이들 정제는 압착된 정제의 모든 이점, 즉 슬로팅(slotting), 모노그래밍, 붕해 속도 등을 가지면서도, 코어 정제에서 약물 물질의 미감을 차폐하는데에 당 코팅된 정제의 속성을 보유한다. 프레스-코팅된 정제는 또한 비화합성 약물 물질을 분리하기 위해 사용될 수도 있다. 추가로, 이들은 코어 정제에 장성 코팅물을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 정제의 두 유형(즉, 층상화된 정제 및 프레스-코팅된 정제)은, 예를 들면 연장된-작용 투여 형태의 디자인에 사용될 수 있다.

연장된-작용 정제의 형태로 본원에 제공된 약학 조성물 또는 단위 투여 형태는 일정 기간에 걸쳐 약제를 제공하는 방식으로 약물 물질을 방출하도록 제형화된 압착된 정제를 포함할 수 있다. 지연된-작용 정제를 포함하는 다수의 정제 유형이 존재하고, 여기서 약물 물질의 방출은 투여 후 일정 시간 간격 동안 또는 특정 생리학적 조건이 존재할 때까지 방지된다. 약물 물질의 전체 투약량을 위장관액으로 주기적으로 방출하는 반복 작용 정제가 형성될 수 있다. 또한, 함유된 약물 물질의 증분을 위장관액으로 연속적으로 방출하는 연장된 방출 정제가 형성될 수 있다.

부형제의 존재 또는 부재하에, 이용가능한 장비를 사용하여, 압력에 의해 고체 투여 형태(예를 들어, 정제)로 제조되는, 본원에 제공된 의학적 물질 또는 치료학적 구성성분을 위해, 결정질 또는 분말화된 형태의 물질은 다수의 물리적 특징을 소유하는 것이 필수적이다. 이들 특징으로는, 예를 들면, 압착시 응집되는 분말로서 자유롭게 유동하고 도구로부터 쉽게 방출되는 능력을 포함한다. 대부분의 물질은 이들 특성중 단지 일부를 갖거나 전혀 갖지 않으므로, 정제 제형 및 제조 방법은 정제 또는 유사한 투여 형태로 압착되는 물질에 이러한 바람직한 특징을 부여하도록 개발되고 있다.

주지되는 바와 같이, 약물 또는 치료학적 구성성분에 더하여, 정제 및 유사한 투여 형태는 부형제 또는 첨가제로서 지칭되는 다수의 물질을 함유할 수 있다. 이들 첨가제는 투여 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐, 트로키 등의 제형으로 이들이 작용하는 역할에 따라 분류된다. 첨가제의 한 군으로는, 제한되지 않지만, 결합제, 희석제(충전제), 붕해제, 윤활제 및 계면활성제가 포함된다. 한 실시태양에서, 희석제, 결합제, 붕해제, 및 윤활제는 동일하지 않다.

결합제는 정제 기계 상에 사용될 경우 물질이 유동되도록 정제 구성성분들의 혼합물로부터 자유-유동 분말을 제공하기 위해 사용된다. 결합제는 또한 정제에 응집력을 제공한다. 너무 적은 결합제는 유동 문제를 제공할 수 있고 완전성이 유지되지 않는 정제를 수득하는 반면, 너무 많은 결합제는 정제로부터의 약물 또는 활성 구성성분의 방출(용해 속도)에 역효과를 줄 수 있다. 이와 같이, 충분량의 결합제가 정제내로 혼입되어, 정제로부터의 약물 구성성분들의 용해 속도에 역효과를 주지 않으면서 정제 구성성분들의 자유-유동 혼합물을 제공한다. 더 낮은 투약량 정제에 의해, 양호한 압착성에 대한 필요성은 압착 부형제로 지칭되는 적합한 희석 부형제의 사용에 의해 어느 정도로 제거될 수 있다. 사용된 결합제 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 달라지고, 당분야의 숙련가에게 쉽게 구별될 수 있다.

본원에 제공된 투여 제형으로 사용하기에 적합한 결합제로는, 제한되지 않지만, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 알긴산 나트륨, 알긴산, 다른 알긴산염, 분말화된 트라가칸트(tragacanth), 구아 고무, 셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈(포비돈(povidone)), 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, 제2208호, 제2906호, 제2910호), 미세결정질 셀룰로스 또는 이의 혼합물이 포함된다. 미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태는, 예를 들면, 아비셀(AVICEL) PH-101, 아비셀 PH-103 및 아비셀 PH-105[미국 펜실바니아주 마르쿠스 후크 소재의 FMC 코포레이션(FMC Corporation), 아메리칸 비스코스 디비즌(American Viscose Division), 아비셀 세일즈(Avicel Sales)로부터 입수가능함]를 포함할 수 있다.

충전제 또는 희석제는 허용가능한 크기 정제, 캡슐 또는 다른 원하는 투여 형태가 생산되도록 분말(예를 들어, 정제 또는 캡슐에서) 벌크를 제공하기 위해 사용된다. 전형적으로, 치료학적 구성성분들은 희석제에 이를 혼입함으로써 적합한 크기의 편리한 투여 형태로 형성된다. 결합제가 사용되는 경우, 약물(들)의 충전제로의 결합이 초래되어 생물이용성에 영향을 줄 수 있다. 결과적으로, 충전제를 함유하는 투여 형태로부터 약물 구성성분들이 방출되는 것에 해로운 영향을 주지 않으면서 원하는 희석 비율을 달성하기 위해 충분량의 충전제가 사용되어야 한다. 추가로, 투여 형태의 치료학적 구성성분(들)과 물리적으로 및 화학적으로 화합성인 충전제가 사용되어야 한다. 사용되는 충전제의 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 달라지고, 당분야의 숙련가에게 쉽게 구별가능하다. 충전제의 예로는, 제한되지 않지만, 락토스, 글루코스, 수크로스, 프럭토스, 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 자일리톨, 규산, 솔비톨, 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 또는 이의 혼합물이 포함된다.

붕해제는 수성 환경에 노출될 경우 투여 형태(예를 들어, 정제)를 붕해시키기 위해 사용된다. 너무 많은 양의 붕해제는 대기 습도에 의해 병에서 붕해될 수 있는 정제를 생산할 것이다. 너무 적은 양은 붕해를 일으키기 불충분하고, 따라서 투여 형태로부터의 약물(들) 또는 활성 구성성분(들)의 방출 속도 및 정도를 바꿀 수 있다. 이와 같이, 약물 구성성분들의 방출을 해롭게 바꾸도록 너무 적거나 많지 않은 충분량의 붕해제가 본원에 제공된 투여 형태를 형성하기 위해 사용되어야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 달라지고, 당분야의 숙련가에게 쉽게 구별될 수 있다. 붕해제의 예로는, 제한되지 않지만, 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 크로스포비돈, 폴라크린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 클레이, 기타 알긴(algin), 기타 셀룰로스, 고무 또는 이의 혼합물이 포함된다.

피험체에게 투여될 때, 예를 들어 피험체의 위에서 매우 급속히 용해되는 투여 형태가 요망될 경우, 초붕해제, 예컨대, 제한되지 않지만, 크로스카멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트가 사용될 수 있다. 용어 "초붕해제"는, 본원에 사용될 경우, 경구 투여 후에 위에서 약물 또는 활성 구성성분의 신속한 붕해를 일으키는 붕해제를 의미한다. 초붕해제의 사용은 작용의 보다 신속한 개시를 일으킬 수 있는 약물 또는 활성 구성성분(들)의 신속한 흡수를 촉진할 수 있다.

투여 형태 구성성분들의 블렌더 벽, 호퍼(hopper), 스크린(screen), 전달 용기, 및 모든 장비 표면, 예컨대 제한되지 않지만 제조 기계(예를 들어, 타정 기계)의 펀치 및 캡슐 제조 기계의 도세이터(dosator)로의 접착은 최소화되거나 이상적으로 방지되어야 한다. 접착은 본원에 제공되는 조성물에 대한 특별한 문제이다. 예를 들면, 약물이 펀치 표면에 축적될 경우, 이는 정제 표면에 자국을 남기어 허용되지 않게 만든다. 또한, 이러한 방식으로의 약물 또는 부형제의 점착은 다이로부터 정제를 제거할 때 불필요하게 높은 사출력(ejection force)을 요구한다. 과도한 사출력은 높은 파손율(breakage rate)을 유도하고 다이 상에 과도한 마모 및 인열을 부여하지 않도록 생산 비용을 증가시킬 수 있다. 실제로, 습윤-용량감(wet-massing)에 의해 또는 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 및 기타 접착방지 부형제의 사용에 의해 점성을 감소시킬 수 있다. 그러나, 양호한 접착방지 특성을 갖는 약물 염의 선택은 이들 문제를 최소화할 수도 있다.

주지된 바와 같이, 윤활제는 타정 분말 믹스의 정제 기계로의 유동을 증진시키고 정제가 압착된 후 다이에서 정제의 점착을 방지하기 위해 사용된다. 너무 적은 윤활제는 만족스러운 정제의 제조를 허용하지 않을 것이고, 너무 많은 윤활제는, 윤활제가 대개 소수성 물질, 예컨대 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 등이므로, 형성될 수 있는 수-불투과성 소수성 코팅물을 갖는 정제를 생산할 수 있다. 추가로, 수-불투과성 소수성 코팅물은 정제의 붕해 및 약물 구성성분(들)의 용해를 저해할 수 있다. 이와 같이, 약물 구성성분(들)의 원하는 붕해 및/또는 용해에 해롭게 간섭하는 수-불투과성 소수성 코팅물을 형성하지 않고 다이로부터 압착된 정제의 방출을 쉽게 허용하는 충분량의 윤활제가 사용되어야 한다.

본원에 제공된 조성물과 사용하기에 적합한 윤활제의 예로는, 제한되지 않지만, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소화된 식물성유(예를 들어, 땅콩유, 목화씨유, 해바라기씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 또는 이의 혼합물이 포함된다. 추가의 윤활제로는, 예를 들면, 실로이드(syloid) 실리카 겔[에어로실(AEROSIL) 200, 미국 메릴랜드주 발티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 코포레이션에 의해 제조됨], 합성 실리카의 응집된 에어로졸[미국 텍사스주 피아노 소재의 데구사 코포레이션(Deaussa Co.)에 의해 시판됨], 카보실(CAB-O-SIL)[미국 매사츠세츠주 보스턴 소재의 카봇 코포레이션(Cabot Co.)에 의해 시판되는 피로겐성 이산화규소 제품] 또는 이의 혼합물이 포함된다.

계면활성제는 습윤 특징을 개선시키고/시키거나 용해를 향상시키기 위한 투여 형태로 사용되고, 불량한 가용성 또는 불용성 약물(들) 또는 활성 구성성분을 함유하는 약학 조성물 또는 투여 형태에서 특히 유용하다. 계면활성제의 예로는, 제한되지 않지만, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 예컨대 트윈(TWEEN)으로서 상업적으로 입수가능한 것들(예를 들어, 트윈 20 및 트윈 80), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 블록 공중합체, 예컨대 폴록사머(예를 들어, 플루로닉(PLURONIC)으로 상업적으로 입수가능함), 및 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 에틸렌디아민으로의 순차적 첨가로부터 유도된 4작용성 블록 공중합체, 예컨대 폴릭사민(polyxamine)(예를 들어, 테트로닉스(TETRONICs)(BASF)로 상업적으로 입수가능함), 덱스트란, 레시틴, 설포숙신산나트륨의 디알킬에스테르, 예컨대 에어로졸(Aerosol) OT, 나트륨 라우릴 설페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 설포네이트 또는 알코올, 예컨대 트리톤(TRITON) X-200 또는 틸록사폴(tyloxapol), p-이소노닐페녹시폴리(글리시돌)[예를 들어, 올린(Olin)-1OG 또는 설팩턴트(Surfactant) 10-G, 올린 케미칼스(Olin Chemicals)], 또는 이의 혼합물이 포함된다. 다른 약학적으로 허용가능한 계면활성제는 당분야에 공지되어 있고, 문헌[the Handbook of Pharmaceutical Excipients]에 상세히 기재되어 있다.

본원에 제공된 약학 조성물 또는 투여 형태를 위한 첨가제의 다른 부류로는, 제한되지 않지만, 해산제(anti-caking agent) 또는 점착방지제, 항미생물제, 코팅제, 착색제, 건조제, 풍미제 및 향료, 가소화제, 점도 증가제, 감미제, 완충제, 보습제 등이 포함된다.

해산제의 예로는, 제한되지 않지만, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 또는 이의 혼합물이 포함된다.

항미생물제의 예로는, 제한되지 않지만, 벤즈알코늄 클로라이드 용액, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 부틸 파라벤, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 크레솔, 탈수소아세트산, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 니트레이트, 칼륨 솔베이트, 프로필파라벤, 벤조산 나트륨, 탈수소아세트산 나트륨, 프로피온산 나트륨, 소르브산, 티메솔(thimersol), 티몰(thymol), 또는 이의 혼합물이 포함된다.

본원에 제공된 조성물과 함께 사용하기 위한 착색제의 예로는, 제한되지 않지만, 약학적으로 허용가능한 염료 및 레이크, 캬라멜(caramel), 적색 산화제2철, 황색 산화제2철 또는 이의 혼합물이 포함된다. 건조제의 예로는, 제한되지 않지만, 염화칼슘, 황산칼슘, 실리카겔 또는 이의 혼합물이 포함된다.

사용될 수 있는 풍미제로는, 제한되지 않지만, 아카시아, 트라가칸트, 아몬드유, 아네톨, 아니스유, 벤즈알데히드, 캐러웨이(caraway), 캐러웨이유, 카다멈(cardamom)유, 카다멈 씨, 배합 카다멈 팅크(tincture), 체리 쥬스, 계피, 계피유, 클로브유, 코코아, 고수 기름, 에리오딕티온(eriodictyon), 에리오딕티온 유동추출물, 에틸 아세테이트, 에틸 바닐린, 유칼립투스유, 회향유, 감초, 순수 감초 추출물, 라벤더유, 레몬유, 멘톨, 메틸 살리실레이트, 글루탐산 모노나트륨, 육두구유, 오렌지꽃유(orange flower oil), 오렌지꽃수(orange flower water), 오렌지유, 스위트 오렌지 껍질 팅크, 배합 오렌지 증류주(spirit), 박하, 박하유, 박하 증류주, 송엽유, 장미 기름, 더 강한 장미수, 스피아민트(spearmint), 스피아민트유, 티몰(thymol), 톨루발삼 팅크(tolu balsam tincture), 바닐라, 바닐라 팅크 및 바닐린, 및 이의 혼합물이 포함된다.

감미제의 예로는, 제한되지 않지만, 아스파탐, 덱스트레이트, 만니톨, 사카린, 사카린 칼슘, 사카린 나트륨, 솔비톨, 솔비톨 용액, 또는 이의 혼합물이 포함된다.

본원에 제공된 조성물과 함께 사용하기 위한 예시적인 가소화제로는, 제한되지 않지만, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세라이드, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 모노- 및 디-아세틸화 모노글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 및 트라아세틴 또는 이의 혼합물이 포함된다. 적합한 점도 증진제로는, 제한되지 않지만, 아카시아, 한천, 알람산(alamic acid), 알루미늄 모노스테아레이트, 벤토나이트, 벤토나이트 마그마(magma), 카보머 934, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 12, 카라기난, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 구아 고무, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(제2208호; 제2906호; 제2910호), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 펙틴, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 실리카겔, 콜로이드성 이산화규소, 알긴산 나트륨, 트라가칸트 및 잔탄 고무, 또는 이의 혼합물이 포함된다.

본원에 제공된 조성물에 사용될 수 있는 완충제로는, 제한되지 않지만, 수산화 마그네슘, 수산화 알루미늄 등, 또는 이의 혼합물이 포함된다. 보습제의 예로는, 제한되지 않지만, 글리세롤, 기타 보습제 또는 이의 혼합물이 포함된다.

본원에 제공된 투여 형태는 추가로 다음 중 1종 이상을 포함한다: (1) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (2) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (3) 습윤제, 예컨대, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (4) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이; (5) 산화방지제, 예컨대 수용성 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 이황산 나트륨, 메타이황산 나트륨, 아황산 나트륨 등), 유용성 산화방지제(예를 들어, 아스코빌 팔미테이트, 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시 톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트(gallate), 알파-토코페롤 등); 및 (6) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA: ethylenediamine tetracetic acid), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등.

본원에 제공된 투여 형태, 예컨대 정제 또는 당의정은 임의적으로 코팅될 수 있다. 불활성 코팅제는 전형적으로 적합한 용매에 분산된 불활성 막-형성제를 포함하고, 추가로 다른 약학적으로 허용가능한 보조제, 예컨대 착색제 및 가소화제를 포함할 수 있다. 제한없이 수성 또는 비수성 막 코팅 기법 또는 마이크로캡슐화를 비롯하여, 적합한 불활성 코팅제, 및 코팅 방법은 당분야에 공지되어 있다. 막-형성제 또는 코팅제의 예로는, 제한되지 않지만, 젤라틴, 약학 글레이즈(glaze), 쉘락(shellac), 수크로스, 이산화티탄, 카나우바 왁스(carnauba wax), 미세결정질 왁스, 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들어, 제2208호, 제2906호, 제2910호), 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(예를 들어, 제200731호, 제220824호), 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸하이드록시에틸셀룰로스, 임의적으로 가교결합될 수 있는 에틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스; 비닐, 예컨대 폴리비닐 피롤리디온, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 아크릴물질, 예컨대 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메타크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 및 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체; 및 다른 탄수화물 중합체, 예컨대 말토덱스트린, 및 폴리덱스트로즈, 또는 이의 혼합물이 포함된다. 사용되는 코팅제 및 담체 비히클(수성 또는 비수성)의 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 달라지고, 당분야의 숙련가에 의해 쉽게 구별된다.

막 형성 중합체의 코팅물은 임의적으로 여러 유형의 장비중 하나, 예컨대 종래의 코팅 팬, 악셀라코타(Accelacota), 하이-콜라(High-Cola) 또는 워스터(Worster) 공기 부유 칼럼을 사용하여 정제 또는 당의정(예를 들어, 캡슐 형상화된 정제)에 도포될 수 있다. 이러한 장비는 전형적으로 신속한 건조를 용이하게 하기 위해 분진 및 용매 또는 수증기를 제거하는 배기-시스템을 갖는다. 분무 건(gun) 또는 다른 적합한 약제미립화(atomizing) 장비가 코팅 팬내로 도입되어 정제 층의 신속하고 균일한 도포에 도움이 되는 분무 패턴을 제공한다. 정상적으로, 가열 또는 냉각 건조 공기가 막 코팅 용액의 건조를 신속히 처리하는 분무 주기에 의해 정제 층 상으로 연속 방식 또는 교대 방식으로 도입된다.

코팅 용액은 연속적으로 또는 간헐적 분무-건조 주기로 양성 공기압 치환 또는 연동(peristaltic) 펌프 시스템에 의해 분무될 수 있다. 분무 적용의 특정 유형은 코팅 팬의 건조 효율에 따라 선택된다. 대부분의 경우, 코팅 물질은 정제가 원하는 두께로 균일하게 코팅되고 정제의 원하는 외관이 달성될 때까지 분무된다. 코팅물의 많은 상이한 유형, 예컨대 장성, 서방성 코팅물, 또는 급속 작용 정제를 위한 급속 용해 유형 코팅물이 도포될 수 있다. 바람직하게는, 급속 용해 유형 코팅물이 사용되어 활성 구성성분의 더 신속한 방출을 허용하여, 신속한 개시를 일으킨다. 정제에 도포되는 막 형성 중합체의 코팅물의 두께는, 예를 들면, 상이할 수 있다. 그러나, 두께가 젤라틴 캡슐의 외관, 감촉(촉감 및 구강 촉감) 및 기능을 모의하는 것이 바람직하다. 치료제(들)의 더 신속하거나 지연된 방출이 요망되는 경우, 당분야의 숙련가는, 존재할 경우, 특징, 예컨대 활성 구성성분의 원하는 혈중 농도, 방출 속도, 활성 구성성분의 용해도, 및 투여 형태의 원하는 성능에 기초하여 사용하는 막 유형 및 두께를 쉽게 인식할 것이다.

최종 투여 형태, 예컨대 정제 코팅물에 사용하기에 적합한 다수의 막 형성제로는, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스[파마코트(PHARMACOAT) 606 6 cps], 폴리비닐피롤리돈[포비돈(povidone)], 에틸셀룰로스 [에토셀(ETHOCEL) 10 cps], 메타크릴산과 메타크릴산 에스테르의 다양한 유도체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 이의 혼합물이 포함된다.

제조 방법, 및 투여 형태(예컨대, 정제 또는 당의정)로 혼입되는 부형제 또는 첨가제는 제작의 용이성(예를 들어, 정제의 신속한 압착)을 허용하면서 목적하는 물리적인 특징을 정제 제형에 제공하기 위해 선택된다. 제작 후, 투여 형태는 바람직하게는 다수의 추가의 속성, 예를 들면, 정제를 위한 속성을 가져야 하고, 이러한 속성으로는 외관, 경도, 붕해 능력 및 균일성이 포함되고, 이는 정제 제형에 존재하는 첨가제 및 제조 방법 둘다에 의해 영향을 받는다.

추가로, 본원에 제공된 약학 조성물의 정제 또는 다른 투여 형태는 그들의 저장 수명을 통해 정상적인 취급 및 저장 조건하에 그들의 본래의 크기, 형태, 중량 및 색상을 보유해야 함을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, 용기의 바닥에서의 과도한 분말 또는 고체 입자, 정제 표면 상의 균열 또는 칩(chip), 또는 정제의 표면 상 또는 용기 벽면 상의 결정의 출현은 코팅되지 않은 정제의 물리적 불안정성을 나타낸다. 이와 같이, 정제의 미약하고, 균일하며 재현가능한 진탕 및 텀블링(tumbling)은 정제가 충분한 물리적 안정성을 갖도록 수행되어야 한다. 정제 경도는 상업적으로 이용가능한 경도 시험기에 의해 결정될 수 있다. 또한, 활성 구성성분의 시험관내 이용가능성은 시간에 따라 눈에 띄게 변하지 않아야 한다.

본원에 제공된 약학 조성물의 정제, 및 다른 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의적으로 코팅물 및 쉘, 예컨대 장성 코팅물 및 약학 제형 분야에 공지된 다른 코팅물에 의해 완성되거나 제조될 수 있다.

5.2.2 비경구 투여 형태

비경구 투여 형태는 다양한 경로, 예컨대, 제한되지 않지만, 피하, 정맥내(일시 정맥 주사 포함), 근육내, 및 동맥내 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이들 투여는 전형적으로 오염원에 대한 환자의 자연적 방어를 회피하기 때문에, 비경구 투여 형태는 바람직하게는 멸균성이거나 환자에게 투여하기 이전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예로는, 제한되지 않지만, 주사 준비용 용액, 주사를 위해 약학적으로 허용가능한 비히클에 용해되거나 부유되도록 준비된 건조 제품, 및 유화액이 포함된다.

본원에 제공된 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당분야의 숙련가에 공지되어 있다. 예로는, 제한되지 않지만, 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대, 제한되지 않지만, 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로즈 주사, 덱스트로즈 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수혼화성 비히클, 예컨대, 제한되지 않지만, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대, 제한되지 않지만, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트가 포함된다.

본원에 개시된 1종 이상의 활성 구성성분(즉, 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용되는 화합물)의 용해도를 증가시키는 화합물은 또한 비경구 투여 형태로 혼입될 수도 있다.

5.2.3 경피 , 국소 및 점막 투여 형태

본원에 제공된 경피, 국소 및 점막 투여 형태로는, 제한되지 않지만, 안과용 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 유화액, 현탁액, 또는 당분야의 숙련가에게 허용된 다른 형태가 포함된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 경피 투여 형태는 "저장소 유형(reservoir type)" 또는 "매트릭스 유형(matrix type)" 패치를 포함하고, 이는 피부에 적용되고 특정 기간 동안 착용되어 원하는 양의 활성 구성성분의 침투를 허용할 수 있다.

본원에 제공된 경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 재료는 약학 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 소정의 약학 조성물 또는 투여 형태가 적용되어질 특정 조직에 따라 달라진다.

치료될 특정 조직에 따라서, 추가의 성분들이 본원에 제공된 활성 구성성분에 의한 치료 이전에, 이와 함께, 또는 이에 후속적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 침투 증진제는 활성 구성성분을 조직에 전달하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다.

약학 조성물 또는 투여 형태, 또는 약학 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH는 또한 1종 이상의 활성 구성성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 유사하게는, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 긴장성은 개선된 전달을 위해 조정될 수 있다. 화합물은, 예컨대 또한 약학 조성물 또는 투여 형태에 첨가되어 1종 이상의 활성 구성성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 개선시켜 전달을 향상시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제형용 액체 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증진 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 활성 구성성분의 상이한 염 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)은 생성된 조성물의 특정을 추가로 조정하기 위해 사용될 수 있다.

5.2.4 증진된 안정성을 갖는 조성물

특정한 부형제의 적합성은 또한 투여 형태중의 특정 활성 구성성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 활성 구성성분, 예를 들어, 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 분해는 특정 부형제에 의해 가속화될 수 있다. 특정 당류, 특히 단당류 또는 이당류는 본원에 제공된 조성물의 활성 구성성분의 분해를 가속화할 수 있다. 예를 들면, 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 존재하더라도, 락토스, 만노스, 자일로스, 또는 미세결정질 셀룰로스를 거의 함유하지 않아야 한다.

물이 몇몇 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있으므로, 활성 구성성분을 포함하는 무수 약학 조성물 및 투여 형태가 추가로 제공된다. 예를 들면, 물의 첨가(예를 들어, 5%)는 특징, 예컨대 시간에 따른 제형의 안정성 또는 저장 수명을 결정하기 위해 장기간 저장을 모의하는 수단으로서 약학 분야에 널리 인정된다. 예를 들어, 문헌[Jens T. Carstensen, Drug Stability : Principles & Practice , 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 사실상, 물 및 열은 몇몇 화합물의 분해를 가속화시킨다. 이와 같이, 제형에 대한 물의 영향은, 제형의 제작, 취급, 포장, 저장, 출하, 및 사용 동안 수분 및/또는 습기를 흔히 만나게 되므로 매우 중요할 수 있다.

본원에 제공된 무수 약학 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 포함 구성성분들 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물 및 투여 형태는, 제작, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 기대된다면 무수 형태일 수 있다.

무수 약학 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 이들이 적합한 처방 키트에 포함되도록 물로의 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장재의 예로는, 제한되지 않지만, 용봉된(hermetically sealed) 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩(blister pack), 및 스트립 팩(strip pack)이 포함된다.

활성 구성성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 투여 형태가 또한 본원에 제공된다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 화합물로는, 제한되지 않지만, 산화방지제, 예컨대 아스코브산, pH 완충제, 또는 염 완충제가 포함된다.

안정한 약학 조성물의 구체적인 비제한적 예는 실시예 6.1 내지 6.13에서 본원에 제공된다.

부형제의 양 및 유형과 유사하게, 투여 형태에서 활성 구성성분의 양 및 특정 유형은 인자들, 예컨대, 제한되지 않지만, 환자에게 투여되는 경로에 따라 달라질 수 있다.

5.2.5 지연된 방출 투여 형태

본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용되는 활성 구성성분은 제어된 방출 수단에 의해 또는 당분야의 숙련가에게 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예로는, 제한되지 않지만, 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 및 제5,733,566호(이들 각각은 본원에 참고로 인용됨)에 기재된 것들이 포함된다. 이러한 투여 형태는, 다양한 비율로 원하는 방출 프로필을 제공하기 위해, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅물, 미세입자, 리포솜, 미소구체(microsphere), 또는 이의 조합물을 사용하여, 1종 이상의 활성 구성성분의 느린 방출 또는 제어된 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 제형을 비롯하여, 당분야의 숙련가에게 공지된 적합한 제어된-방출 제형은 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용된 화합물과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 이와 같이, 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태 예컨대, 제한되지 않지만, 제어된 방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡(gelcap), 및 당의정이 본원에 제공된다.

모든 제어된-방출 약학 제품은 이들의 비-제어된 대응물에 의해 달성되는 것에 비해 더 개선된 약물 치료의 일반적 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학 치료에서 최적으로 디자인된 제어된-방출 제제의 사용은 최소량의 시간내에 증상을 치유 또는 제어하기 위하여 사용되는 최소한의 약물 물질을 특징으로 한다. 제어된-방출 제형의 이점으로는, 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 순응성이 포함된다. 또한, 제어된-방출 제형은 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈중 농도에 영향을 주기 위해 사용될 수 있고, 또한 부작용(역작용)의 초래에 영향을 줄 수 있다.

대부분의 제어된-방출 제형은 원하는 치료 효과를 신속히 생산하는 약물(활성 구성성분)의 양을 초기에 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 이러한 수준을 유지하도록 다른 양의 약물을 서서히 연속적으로 방출하도록 고안된다. 신체에서 약물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위해, 약물은 대사되거나 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 구성성분의 제어된-방출은, 제한되지 않지만, pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 비롯한 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.

5.2.6 키트

몇몇 경우에, 본원에 제공된 방법 및 조성물에서 사용되는 활성 구성성분은 바람직하게는 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 환자에게 투여되지 않는다. 따라서, 전문의에 의해 사용될 경우 적절한 양의 활성 구성성분을 환자에게 투여함을 단순화할 수 있는 키트가 제공된다.

한 실시태양에서, 키트는 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용되는 화합물의 단일 단위 투여 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성체, 및 이들 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 또 다른 제제의 단일 단위 투여 형태를 포함한다. 본원에 제공된 키트는 활성 구성성분을 투여하기 위해 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는, 제한되지 않지만, 주사기, 드립 백(drip bag), 패치 및 흡입기가 포함된다.

본원에 제공된 키트는 1종 이상의 활성 구성성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 활성 구성성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공된다면, 키트는 활성 구성성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-부재 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비히클의 예로는, 제한되지 않지만, 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대, 제한되지 않지만, 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로즈 주사, 덱스트로즈 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수혼화성 비히클, 예컨대, 제한되지 않지만, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대, 제한되지 않지만, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트가 포함된다.

특정 실시태양은 하기 비제한적 실시예에 예시되어 있다. 본원의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 재료 및 방법 둘 다에 많은 변형이 실행될 수 있음은 당분야의 숙련가에게 분명할 것이다

5.3 치료, 예방 및 관리의 방법

한 실시태양에서, 본원에 개시된 바와 같은 치료학적 또는 예방학적 효과량의 트랜스노르세르트랄린의 제형, 염 또는 다형체를 피험체(예를 들어, 환자)에게 투여함을 포함하는, 중추신경계 질환을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.

한 실시태양에서, 항울성-유사 효과를 수행하는 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은 피험체에게 본원에 개시된 바와 같은 치료학적 효과량의 트랜스노르세르트랄린의 제형, 염 또는 다형체를 투여함을 포함한다. 항울성-유사 효과는 질환, 예컨대 당분야에 공지되고 본원에 기재된 질환의 동물 모델을 사용하여 측정될 수 있다.

다른 실시태양에서, 신경 질환은: 우울증(예를 들어, 주요 우울증, 양극성 우울증, 단극성 질환, 경우울증 및 계절성 정동 장애); 인지 결함; 섬유근육통; 통증(예를 들어, 신경병성 통증); 정신적 증상에 의해 일어난 수면 질환을 비롯한 수면 관련 질환(예를 들어, 수면 무호흡, 불면증, 기면증, 탈력발작); 만성 피로 증후군; 주의력 결핍 장애(ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD); 하지불안 증후군; 정신분열증; 불안증(예를 들어, 전신 불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애); 강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 계절성 정동 장애(SAD); 생리전 기분변조; 폐경후 혈관운동 증후군(예를 들어, 홍조, 식은땀); 신경퇴행성 질환(예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭 경화증); 조증; 감정부전 장애; 순환성 장애; 비만; 및 약물 남용 또는 의존증(예를 들어, 코카인 중독, 니코틴 중독)이다. 또 다른 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물은 2종 이상의 증상/질환을 치료하는데 유용하고, 이는 동시발생적으로, 예컨대 인지 결함 및 우울증이다.

특정 실시태양에서, 신경 질환으로는 뇌 기능 질환, 예컨대 제한없이, 노인성 치매, 알츠하이머 유형 치매, 인지, 기억 손상, 건망증/기억상실 증후군, 간질, 의식의 교란, 혼수상태, 주의력 저하, 언어 장애, 레녹스(Lennox) 증후군, 자폐증, 및 운동과다 증후군이 포함된다.

신경병성 통증으로는, 제한없이 헤르페스감염후(또는 대상포진후) 신경통, 복합부위 통증 증후군/작열통 또는 신경성 외상, 환각지 통증, 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome), 및 말초 신경병(예컨대, 당뇨성 신경병 또는 만성 알코올 남용으로부터의 신경병)이 포함된다.

본원에 제공된 방법 및/또는 조성물을 사용하여 치료, 예방, 및/또는 관리될 수 있는 다른 예시적인 질환 및 증상으로는, 제한되지 않지만: 비만; 두통 또는 편두통; 요실금, 예컨대 제한없이 불수의적 배뇨, 뇨의 적하 또는 유출, 스트레스성 요실금(SUI: stress urinary incontinence), 절박성 요실금, 운동성 요실금(urinary exertional incontinence), 반사성 요실금, 수동성 요실금, 및 일류성 요실금(overflow incontinence); 및 남성 및 여성의 성기능 장애, 예컨대 제한없이, 정신적 및/또는 생리학적 요인에 의해 초래된 성기능 장애, 발기 부전, 조루, 질 건조증, 성적 흥분 결핍, 오르가즘 불능, 정신적 성기능 장애, 제한없이, 억제된 성적 욕망, 억제된 성적 흥분, 억제된 여성 오르가즘, 억제된 남성 오르가즘, 기능적 성교통, 기능적 질경련, 및 이례적 정신적 성기능 장애가 포함된다.

한 실시태양에서, 신경 질환은 우울증이다. 또 다른 실시태양에서, 신경 질환은 불안 장애이다. 또 다른 실시태양에서, 신경 질환은 통증이다. 또 다른 실시태양에서, 신경 질환은 신경병성 통증이다. 또 다른 실시태양에서, 신경병성 통증은 당뇨성 신경병이다.

한 실시태양에서, 신경 질환은 신경퇴행성 질환이다. 한 실시태양에서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병이다. 또 다른 실시태양에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병이다.

한 실시태양에서, 신경 질환은 실금, 예를 들면, 요실금이다. 또 다른 실시태양에서, 신경 질환은 성기능 장애이다.

한 실시태양에서, 신경 질환은 비만이고, 환자에게 공급되는 화합물의 치료학적 효과량은 상기 환자가 포만감을 느끼기에 충분하다.

한 실시태양에서, 본원에 기재된 화합물은, 상기 화합물에 중독을 일으키지 않으면서, 중추 신경 질환을 치료, 예방, 및/또는 관리한다.

몇몇 실시태양에서, 본원에 제공된 방법은 임의적으로 1종 이상의 다른 활성 제제의 투여를 포함한다. 이러한 다른 제제로는, 제한되지 않지만, 본원에 제공된 신경 질환을 치료, 예방, 및/또는 관리하기 위해 관습적으로 사용되는 약물 또는 치료제가 포함된다.

투여의 적합한 경로는 활성 구성성분의 치료학적 또는 예방학적 효과량을 환자에게 제공하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들면, 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 구강, 직장, 질), 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내), 경피 및 피하 경로가 이용될 수 있다. 예시적인 투여 경로로는 경구, 경피 및 점막이 포함된다. 이러한 경로를 위한 적합한 투여 형태로는, 제한되지 않지만, 경피 패치, 안과용 용액, 스프레이 및 에어로졸이 포함된다. 경피 조성물은 또한 크림, 로션, 및/또는 유화액의 형태를 취할 수 있고, 이는 피부에 적용하기에 적절한 접착제중에 포함될 수 있거나 이러한 목적을 위해 당분야에서 관습적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다. 한 예시적인 경피 투여 형태는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치이고, 이는 피부에 적용되고 특정 기간 동안 착용되어 원하는 양의 활성 구성성분의 침투를 허용한다. 이 패치는, 환자에게 활성 구성성분의 일정한 투여를 제공할 필요가 있을 때 새로운 패치로 대체될 수 있다.

본원에 기재된 질환을 치료, 예방, 및/또는 관리하기 위해 피험체(예를 들어, 환자)에게 투여되는 양은 다양한 인자, 예컨대 이용되는 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용된 특정 화합물의 분비 또는 대사 속도, 치료 기간, 이용된 특정 화합물과 함께 사용된 다른 약물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 증상, 일반적 건강, 및 이전의 의학적 이력, 및 의학 분야에 잘 공지된 유사 인자에 따라 달라질 것이다.

당분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사라면, 필요한 효과량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준 보다 낮은 수준의 용량으로 이용되는 화합물의 용량을 시작하여 원하는 효과를 달성할 때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다.

일반적으로, 본원에 제공된 화합물의 적절한 1일 투약량은 치료 효과 또는 예방 효과를 생산하는데 효과적인 가장 낮은 투약량의 화합물의 양일 것이다. 이러한 효과적인 투약량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대해 본원에 제공된 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 투약량은 약 0.005 ㎎/㎏ 체중/일 내지 약 5 ㎎/㎏ 체중/일의 범위일 것이다. 한 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투약량은 약 0.05 ㎎/일 내지 약 5 g/일의 범위일 것이다. 한 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투약량은 약 0.1 ㎎/일 내지 약 3 g/일의 범위일 것이다. 한 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투약량은 약 0.25 ㎎/일 내지 약 2 g/일의 범위일 것이다. 한 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투약량은 약 0.5 ㎎/일 내지 약 1 g/일의 범위일 것이다. 한 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투약량은 약 1 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일의 범위일 것이다. 또 다른 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투약량은 약 2 ㎎/일 내지 약 250 ㎎/일의 범위일 것이다. 또 다른 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투약량은 약 3 ㎎/일 내지 약 300 ㎎/일의 범위일 것이다. 한 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투약량은 약 5 ㎎ 내지 약 300 ㎎/일의 범위일 것이다. 또 다른 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투약량은 약 10 ㎎/일 내지 약 100 ㎎/일의 범위일 것이다. 또 다른 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투약량은 약 25 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일의 범위일 것이다. 또 다른 실시태양에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투약량은 약 30 ㎎/일 내지 약 200 ㎎/일의 범위일 것이다. 상기 인용된 각각의 투여량 범위는 단일 또는 다중 단위 투여 제형으로서 제형화될 수 있다.

6. 실시예

6.1 트랜스노르세르트랄린의 안정한 제형

트랜스노르세르트랄린의 고체 투여 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 피험체 및 환자로의 투약의 용이성을 위해, 뿐만 아니라 병원 이외에서의 투약의 경우 제형을 투여하는 용이성을 제공하기 위해 요망된다. 이들 투여 형태는 자동화된 장비 상에서 제작가능해야 하고 1년을 초과할 수 있는 허용가능한 화학적 및 물리적 안정성을 가져야 한다.

트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과의 다중 부형제 혼합물을 제조하였고, 화학적 안정성 및 제작 실행가능성에 대해 평가하였다. 이들 부형제로는 몇몇 희석제: 무수 이염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물, 전호화(pregelatinized) 전분, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 및 만니톨; 붕해제: 크로스카멜로스 나트륨, 전호화 전분, 및 나트륨 전분 글리콜레이트; 유동개선제: 활석, 콜로이드성 실리카, 및 훈증 실리카; 및 몇몇 윤활제: 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화된 식물성 오일 및 마그네슘 스테아레이트가 포함된다. 대부분의 조합은 불량한 화학적 안정성에 기인하여 허용불가능하고; 몇몇 조합은 불량한 제작 속성, 예컨대 불량한 혼화 균질성, 캡슐중 낮은 약물 함량, 및 캡슐중 가변적 약물 함량에 기인하여 또한 허용불가능하였다.

예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐이 제형화될 경우, 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드와 졸로프트(등록상표)(세르트랄린) 정제에서 발견되는 부형제의 조합물은 불량한 화학 안정성을 갖고, 특히 다중 산화 생성물을 갖는 제형을 생성한 것으로 밝혀졌다. 이들 부형제는 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 이들 정제의 코팅물에 존재할 수 있는 다른 부형제이다. 졸로프트(등록상표)(세르트랄린)에 대해 문헌[Physician's Desk Reference] 항목을 참조한다.

추가로, 상기 부형제를 사용하여 시험된 대부분의 조합은 불량한 화학적 안정성에 기인하여 허용불가능하였다. 불량한 제작 속성, 예컨대 불량한 혼화 균질성, 캡슐중 낮은 약물 함량, 및 캡슐중 가변적 약물 함량에 기인하여 또한 허용불가능하였다. 안정한 조합은 투명한 또는 착색된 경질 젤라틴 캡슐 쉘중 만니톨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 활석, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하였다.

안정성 연구 결과

안정한 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 캡슐 제형을 개발하면서 하기 블렌드 또는 캡슐중 블렌드를 제조하였다. 몇몇 경우에, 시험 기간이 상이하다. 그러나, 균일한 분석 방법을 모든 샘플에 대해 사용하였다. 분해는, 분해의 완전한 특징화 이전에 변화가 존재할 경우 이러한 결과를 보고할 때 통상적인 바와 같이, 제형의 HPLC 분석으로부터 면적율(%)을 기준으로 총 불순물로서 보고된다. 40℃/75% 상대 습도, 즉 전형적이고 필요한 저장 조건에서 저장한 후 분해율을 측정하였다.

[표 1a]

[표 1b]

안정성 연구의 결과로서, 하기 제형을 선택하였다. 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 캡슐 제형을 캡슐당 1.0 ㎎ 강도(유리 염기 기준)로 제조하였다. 캡슐 제형은 착색된 경질 젤라틴 캡슐 쉘중에 만니톨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다:

6.2 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물의 1.0 ㎎ 강도 캡슐 제형

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물(1.125 ㎎의 HC1 염)의 안정한 1.0 ㎎ 강도(유리 염기 기준)의 캡슐을 제형 1에 따라 제조하였다. 제형을 초기에 손으로 제조하였고, 이는 허용가능한 블렌드 및 캡슐 균일성을 나타내었고; 안정성 연구 결과, 다른 제형과 비교하여 이들 캡슐은 개선된 화학 안정성을 나타내었다. 제형 1에 따른 배치를 전형적인 약학 장비 상에서 제작할 경우 제작 실행가능성이 입증되었고, 허용가능한 블렌드 및 캡슐 균일성, 뿐만 아니라 개선된 화학 안정성이 이러한 배치에서 나타났다.

제형 1에 따른 배치를 전형적인 약학 장비 상에서 제작할 경우 제작 실행가능성이 입증되었고, 허용가능한 블렌드 및 캡슐 균일성, 뿐만 아니라 개선된 화학 안정성이 이러한 배치에서 나타났다. 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하지 않는또 다른 캡슐을 제형 2에 따라서 제조할 수 있다.

6.3 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물의 0.5 ㎎ 강도의 캡슐 제형

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물(0.5625 ㎎의 HC1 염)의 안정한 0.5 ㎎ 강도(유리 염기 기준) 캡슐을 제형 1에 따라 제조하였다. 제형 1에 따른 배치를 전형적인 약학 장비 상에서 제작할 경우 큰 블렌드 크기에서 제작 실행가능성이 입증되었고, 허용가능한 블렌드 및 캡슐 균일성, 뿐만 아니라 개선된 화학 안정성이 이러한 배치에서 나타났다. 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하지 않는 또 다른 캡슐을 제형 2에 따라서 제조할 수 있다.

6.4 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물의 2.0 ㎎ 강도 캡슐 제형

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물(2.25 ㎎의 HC1 염)의 안정한 2.0 ㎎ 강도(유리 염기 기준) 캡슐을 제형 1에 따라 제조하였다. 제형 1에 따른 배치를 전형적인 약학 장비 상에서 제작할 경우 큰 블렌드 크기에서 제작 실행가능성이 입증되었고, 허용가능한 블렌드 및 캡슐 균일성, 뿐만 아니라 개선된 화학 안정성이 이러한 배치에서 나타났다. 나트륨 전분 글리콜레이트가 존재하지 않는 또 다른 캡슐을 제형 2에 따라서 제조할 수 있다.

6.5 다양한 캡슐 크기의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물의 0.5 ㎎ 강도 캡슐 제형

상기 제시된 바와 같은 다양한 크기의 캡슐을 위해 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물(0.5625 mg)의 대표적인 0.5 ㎎ 강도(유리 염기 기준) 캡슐을 200.0 mg, 150.0 ㎎ 및 100.0 ㎎의 3종의 충전 중량으로 제조할 수 있다.

6.6 다양한 캡슐 크기의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물의 1.0 ㎎ 강도 캡슐 제형

상기 제시된 바와 같은 다양한 크기의 캡슐을 위해 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물(1.125 ㎎의 HC1 염)의 대표적인 1.0 ㎎ 강도(유리 염기 기준) 캡슐을 200.0 mg, 150.0 ㎎ 및 100.0 ㎎의 3종의 충전 중량으로 제조할 수 있다.

6.7 다양한 캡슐 크기의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물의 2.0 ㎎ 강도 캡슐 제형

상기 제시된 바와 같은 다양한 크기의 캡슐을 위해 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물(2.25 ㎎의 HC1 염)의 대표적인 2.0 ㎎ 강도(유리 염기 기준) 캡슐을 200.0 mg, 150.0 ㎎ 및 100.0 ㎎의 3종의 충전 중량으로 제조할 수 있다.

상기 실시예에서, 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물이 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물 대신 사용될 경우, 1.0 ㎎ 트랜스노르세르트랄린 유리 염기에 해당하는 1.186 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 전환 인자가 각각의 제형에 적용될 수 있다.

6.8 트랜스노르세르트랄린의 캡슐 제형을 위한 제작 방법

트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 캡슐 제형을 위한 블렌드는 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드를 우선 활석과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 기하학적 희석으로 만니톨과 블렌딩하는 방법을 사용하여 제작될 수 있다. 남은 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 우선 활석 + 만니톨의 일부와 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 추가의 만니톨과 블렌딩하도록 변형될 수 있다. 이어서 남은 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 만니톨의 일부와 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 만니톨 + 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 만니톨 + 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 남은 부형제(마그네슘 스테아레이트 제외)와 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 만니톨의 혼합물과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 남은 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 만니톨과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 활석 + 만니톨의 혼합물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 각각의 상기 방법에서 마그네슘 스테아레이트의 일부를 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트의 나머지를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 수동으로, 반자동 또는 전자동 캡슐 충전 기계 또는 장치 상에서 캡슐화될 수 있다.

6.9 다양한 정제 크기의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물의 0.5 ㎎ 강도 정제 제형

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물(0.5625 ㎎의 HC1 염)의 대표적인 0.5 ㎎ 강도(유리 염기 기준) 정제를, 나트륨 전분 글리콜레이트(프리모젤)를 사용하거나 사용하지 않고, 상기 제시된 바와 같은 3가지 크기로 제조할 수 있다.

6.10 다양한 정제 크기의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물의 1.0 ㎎ 강도 정제 제형

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물(1.125 ㎎의 HC1 염)의 대표적인 1.0 ㎎ 강도(유리 염기 기준) 정제를, 나트륨 전분 글리콜레이트(프리모젤)를 사용하거나 사용하지 않고, 상기 제시된 바와 같은 3가지 크기로 제조할 수 있다.

6.11 다양한 정제 크기의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물의 2.0 ㎎ 강도 정제 제형

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물(2.25 ㎎의 HC1 염)의 대표적인 2.0 ㎎ 강도(유리 염기 기준) 정제를, 나트륨 전분 글리콜레이트(프리모젤)를 사용하거나 사용하지 않고, 상기 제시된 바와 같은 3가지 크기로 제조할 수 있다.

상기 실시예에서, 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물이 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물 대신 사용된다면, 1.0 ㎎ 트랜스노르세르트랄린 유리 염기에 해당하는 1.186 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 전환 인자가 적용될 수 있다.

6.12 트랜스노르세르트랄린의 코팅되지 않은 정제 제형을 위한 제조 방법

트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 정제 제형을 위한 블렌드는, 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 우선 활석과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 기하학적 희석으로 만니톨과 블렌딩하는 방법을 사용하여 제작될 수 있다. 이어서 남은 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

코팅되지 않은 정제를 제작하기 위한 방법은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 우선 활석 + 만니톨의 일부와 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 추가의 만니톨과 블렌딩하도록 변형될 수 있다. 이어서 남은 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 만니톨의 일부와 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 만니톨 + 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 블렌딩하고; 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 만니톨 + 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 남은 부형제(마그네슘 스테아레이트 제외)와 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 나트륨 전분 글리콜레이트의 혼합물과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 활석 + 만니톨의 혼합물과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 남은 만니톨과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 만니톨과 블렌딩하고; 이어서 이 혼합물을 활석 + 만니톨의 혼합물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

이 방법의 또 다른 변형은 상기 각각의 방법에서 마그네슘 스테아레이트의 일부를 트랜스노르세르트랄린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 블렌딩함으로써 수행될 수 있다. 마지막으로, 나머지 마그네슘 스테아레이트를 이전 혼합물과 블렌딩한다. 블렌드는 정제 프레스 또는 기계 상에서 압착될 수 있다.

6.13 트랜스노르세르트랄린의 코팅된 정제의 제작 방법

상기 기재된 각각의 정제는 또한 코팅된 정제로서 제작될 수 있다. 코팅물은 3가지 유형중 하나일 수 있고; 이들은 압착 코팅물, 막-코팅물, 또는 젤라틴 코팅물을 포함한다. 각각의 코팅물은 착색제를 함유하거나 함유하지 않을 수 있고; 이들 착색제는 이산화티탄, 및/또는 가용성 착색제, 예컨대 염료, 및/또는 불용성 착색제, 예컨대 레이크 및/또는 착색된 산화철일 수 있다.

6.14 트랜스노르세르트랄린 염의 고체 형태

결정질 형태의 트랜스노르세르트랄린의 염을 확인하기 위해 편광 현미경을 사용하여 16개의 트랜스노르세르트랄린 염을 조사하였다.: 하이드로클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 말리에이트, 포스페이트, 석시네이트, 설페이트, L-타르트레이트, 베실레이트, 토실레이트, L-말레이트, S-만델레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 하이드로브로마이드 및 피로글루타메이트.

샘플을 니콘 마이크로포트(Nikon Microphot) 편광 현미경을 사용하여 관찰하였다. 샘플을 1.600의 굴절 지수를 갖는 카길(Cargille) 액체에서 제조하였다. 샘플을 교차-편광을 사용하여 관찰하고, 석영 웨이브 플레이트를 갖는 교차 편광을 사용하여 영상화하였다. 트랜스노르세르트랄린 염의 결정도에 대한 초기 측정을 교차-편광하에 직접 관찰하여 수행하였다(표 2). 교차-편광하에 관찰될 경우 복굴절이 결핍된 고체 물질(이는 비결정질 또는 부분적으로 비결정질 고체를 나타냄)을 포함하는 시험된 임의의 염은 제외시켰다.

[표 2]

석시네이트 염을 제외하고 각각의 염은 교차-편광하에 양호한 복굴절을 나타내었고, 이는 결정질 고체를 지시한다. 결정 습성은 미세 침형에서 큰 판형까지 다양하였다(표 2).

6.15 트랜스노르세르트랄린 염의 열적 특성

실시예 6.14의 트랜스노르세르트랄린의 각각의 염을 직접 주사 열량계(DSC: direct scanning calorimetry) 또는 핫스테이지(hotstage)를 사용하여 분석하였다. 모든 DSC 분석을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DSC 7 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. 각각의 샘플을, 질소 퍼지하에 10℃/분의 속도로 25℃의 출발 온도에서 325℃의 최종 온도로 가열되는, 핀홀을 갖는 크림핑된(crimped) 팬에서 분석하였다. 핫스테이지 샘플을 린캄 핫스테이지(Linkam Hotstage) THMS 600이 구비된 니콘 마이크로포트 편광 현미경을 사용하여 분석하였다. 2개 층(층 간 사이에 공기 공간을 갖는 2개의 커버 슬립) 및 핫스테이지 커버에 의해 절연되고, 10℃/분의 속도로 가열된, 핫스테이지 화로 상에 위치된 커버 슬립에 각각의 샘플을 놓았다. DSC 및 핫스테이지 결과는 표 3에 제시되어 있다.

[표 3]

6.16 트랜스노르세르트랄린 염의 수분 함량 및 흡습성

실시예 6.14의 트랜스노르세르트랄린의 16개의 염을 수분 함량 및 흡습성에 대해 분석하였다. 각각의 염을, 수분 함량을 결정하기 위해 EM 사이언티픽 아쿠아스타(Scientific Aquastar) C3000 적정기를 사용하여 전기량 적정에 의해 분석하였다. 샘플 크기는 18 ㎎ 내지 134 mg 범위였다. 각각의 염을, 퍼킨 엘머 TGA 7 열 중량 분석기(TGA: Thermal Gravimetric Analyzer)에 의해 분석하였다. 샘플을 25℃ 내지 325℃의 초기 온도로부터 10℃/분의 속도로 가열하였다. 각 염에 대한 등온 흡습 곡선을 VTI SGA-100 대칭 증기 흡수 분석기(Symmetric Vapor Sorption Analyzer)에 의해 생성하였다. 샘플을 예비분석 건조 없이 수용된 바와 같이 수행하였다. 평형 기준은 각각의 상대 습도(RH) 단계에서 5분 또는 180분에서 0.01 중량% 미만의 변화였다. 온도를 25℃로 고정시키고, 상대 습도 단계(25% 에서 95% 에서 25%)는 5% 증분이었다. 분석을 연속적인 분석에서 각각의 샘플에 대해 반복하였다(샘플은 분석기로부터 제거하였다). 샘플 크기는 18 ㎎ 내지 35 mg의 범위였다.

VTI 수분 등온 데이터, 수분 함량(KF), 및 TGA 데이터는 표 4에 요약되어 있다.

[표 4]

트랜스노르세르트랄린 염에 대한 KF, TGA, 및 VTI 결과

VTI는 트랜스노르세르트랄린의 시트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 설페이트, L-타르트레이트, S-만델레이트, 및 피로글루타메이트 염이 25 내지 95% RH에서 상당한 수분 섭취(2.7 내지 17.3%)를 나타내었음을 보여주었다(표 4).

6.17 트랜스노르세르트랄린 염의 수용성

트랜스노르세르트랄린의 12개의 염을 이들의 수중 용해도에 대해 조사하였다: 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 말리에이트, 포스페이트, 석시네이트, 설페이트, L-타르트레이트, 베실레이트, 토실레이트, L-말레이트, 아세테이트 및 벤조에이트. 각각의 염에 대하여, 탈이온수중 과량의 고체를 갖는 포화 용액을 스크류 캡을 갖는 20 ㎖ 투명 유리 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에서 제조하였다. 모든 샘플을 300 rpm에서 주변 조건하에 9일 이하 동안 평형이 도달될 때까지 진탕시켰다. 용해도를 HPLC 방법에 의해 결정하였다(표 5).

[표 5]

시험된 염들중 하이드로클로라이드, 말리에이트, 포스페이트, 석시네이트, 베실레이트, L-말레이트, 및 아세테이트가 적절한 수중 용해도를 나타내었다(0.99 내지 5.49 mgA/㎖).

6.18 수성 완충액중 트랜스노르세르트랄린 염의 용해도

실시예 6.4의 트랜스노르세르트랄린의 12종의 염을 하기 수성 완충 시스템에서 이들의 용해도에 대해 조사하였다: 모의된 위액(SGF: Simulated gastric fluid), 0.05 M 아세테이트 완충액(pH 4.5) 및 모의된 장액(SIF: simulated intestinal fluid). 과량의 고체로 포화된 용액을 20 ㎖ 투명 유리 신틸레이션 바이알에서 제조하였다. 모의된 위액(pH 1.0, 약 0.1 N HC1, 0.03 M NaCl, 효소 없음), 모의된 장액(pH 6.8, 0.05 M KH₂P0₄, 약 0.02 N NaOH, 효소 없음), 및 아세테이트 완충액(pH 4.5, 0.02 M 아세트산 나트륨, 0.03 M 아세트산)을 USP28(USP28 시험 용액 p2855, 체적 용액 p2863)에 따라 제조하였다. 모든 샘플을 300 rpm에서 주변 조건하에 9일 이하 동안 평형이 도달될 때까지 진탕시켰다. 용해도를 HPLC 방법에 의해 결정하였다(표 6).

[표 6a]

[표 6b]

[표 6c]

6.19 용해도 실험으로부터 회수된 트랜스노르세르트랄린 염의 특징

용해도 실험 부유물로부터 회수된 고체(실시예 6.17 및 6.18)를 진공 여과하고 40℃에서 하룻밤 건조시켰다. 각각의 샘플을 퍼킨 엘머 DSC 7 시차 주사 열량계에 의해 분석하였다. 각각의 샘플을, 질소 퍼지하에 10℃/분의 속도로 25℃의 출발 온도에서 325℃의 최종 온도로, 핀홀을 갖는 크림핑된 팬에서 가열하였다. 표 7을 참조한다.

표 7에 제시된 바와 같이, 트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드 염은, 고체가 탈이온(DI)수 및 SGF에서 평형화될 때 일수화물 형태로 전환되는 것으로 나타났다. 하이드로클로라이드 일수화물 염에 대한 DSC는 100℃ 부근에서 흡열성을 나타내었고, 약 300℃에서 무수 승화물의 용융이 수반되었다(핫스테이지로 확인됨). 이러한 수화는 또한 막대형에서 판형으로의 결정 습성 변화에 의해 표시되었다. 도 1a 및 1b를 참조한다. 시험된 추가의 염은 SGF에서 용해도 실험 동안 HCl 일수화물로 전환되는 것으로 나타났다(표 7). 이러한 전환은 SGF가 하이드로클로라이드 염(이는 다시 일수화물로 전환될 수 있음)을 형성하기에 충분한 염산(0.23 M)을 함유하므로 기대되지 않았다. 아세테이트 완충액에서의 용해도 실험으로부터 회수된 고체는 그의 고유의 염 형태로 변화되는 것으로 보이지 않았다. 몇몇 염(아세테이트, 말리에이트, 베실레이트, 및 L-말레이트)은 모두 SIF에서 유사한 형태로 전환되는 것으로 나타났다(표 7). 이러한 공지되지 않은 형태에 대한 DSC는 약간의 융합 열(29 내지 49 J/g)에 의해 100℃ 부근에서 단일 흡열 반응을 나타낸다.

[표 7]

용해도 실험으로부터 회수된 고체에 대한 DSC 결과

6.20 하이드로클로라이드 , 아세테이트 및 L- 말레이트 염에 대한 반복 실험

하기 실험을 반복하였다. 트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드, 아세테이트 및 L-말레이트 염의 추가의 로트(lot)를 (i) DSC 및/또는 핫스테이지에 의해 일관된 열적 특성에 대해 및 (ii) KF, TGA 및 VTI 데이터에 의한 일관된 수분 특성에 대해 시험하였다.

트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드 염의 제2 로트는 166℃에서 승화하였고, 승화물은 상기 실시예 6.2의 절차에 따라 핫스테이지에 의해 측정할 경우 249℃에서 용융되었다. 이들 결과는 제1 로트의 결과와 잘 일치하였다(170℃에서 승화되고, 승화물은 250℃에서 용융됨).

트랜스노르세르트랄린 아세테이트의 제2 및 제3 로트는 상기 실시예 6.15의 절차에 따라 DSC에 의해 측정할 경우 제1 아세테이트 로트와 유사한 열적 특성을 나타내었다(표 8).

[표 8]

트랜스노르세르트랄린 L-말레이트의 제2 로트는 DSC에 의해 측정할 경우 제1 아세테이트 로트와 유사한 열적 특성을 나타내었지만; 제3 로트는 나머지 로트에 비해 대략 8℃ 더 낮은 온도에서 용융되었다(표 9). 모든 실험을 상기 실시예 6.15의 절차에 따라 수행하였다

[표 9]

트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드 염의 제2 로트를 상기 실시예 6.16의 절차에 따라 VTI에 의해 흡습성에 대해 분석하였다. 결과는 제1 하이드로클로라이드 로트와 비교하여 유사하였다(VTI 흡수 0.01% 중량 수득, 25%에서 95%로의 상대 습도; VTI 탈수 0.01% 중량 손실, 95%에서 25%로의 상대 습도).

트랜스노르세르트랄린의 아세테이트 및 L-말레이트 염의 제2 및 제3 로트를 또한 분석하고 상기 실시예 6.3의 절차에 따라 제1 로트의 결과와 비교하였다. 모든 시험된 제2 및 제3 로트는, 25%에서 95%로의 상대 습도에서 다른 L-말레이트에 비해 > 5% 이상의 수분을 흡수한 L-말레이트 로트 3을 제외하고, 제1 로트와 유사한 수분 등온선을 가졌다.

[표 10]

트랜스노르세르트랄린 L-말레이트 및 트랜스노르세르트랄린 아세테이트에 대한 KF, TGA 및 VTI 데이터

6.21 트랜스노르세르트랄린 염의 고체 안정성

트랜스노르세르트랄린의 염을 다양한 조건하에 고체 안정성에 대해 시험하였다. HC1 염의 고체 샘플을 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 뚜껑으로 밀폐된 이중-폴리에틸렌 라이닝된 HDPE 용기에 넣고, 25℃/60% 상대 습도 또는 40℃/75% 상대 습도에서 저장하였다. 샘플을 HPLC로 분석하였다.

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 무수물은 두 조건에서 적어도 6개월 동안 25℃/60% 상대 습도에서 2일 동안 안정하였고, 이는 각각 0.05% 미만 및 0.1% 미만의 불순물을 나타내었다.

6.22 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 다형체성 전환 연구

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드는 적어도 2종의 결정질 형태로 존재한다. 형태 A는 결정질 무수 물질이고 형태 B는 결정질 일수화물이다. 편광 현미경 영상으로부터, 2종의 결정질 형태가 별개의 결정 습성을 가짐을 알 수 있다. 무수 형태는 길고 얇은 블레이드를 나타내는 반면(도 1a), 수화물 형태는 얇고, 대략 사각형의 판을 나타낸다(도 1b). 두 샘플 모두 복굴절을 보이고, 교차 편광기 하에서 스테이지 회전시 소멸된다.

수성 매질중에서 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 수화물 형태로의 전환에 대한 연구를, 제자리 라만 모니터링(in-situ Raman monitoring)을 사용하여 조사하였다. 이 시스템은 라만 모니터링에 적절한 것으로 보였고, 70 mg/㎖에서 수중 무수물/수화물 슬러리에서 수화물 형태의 검출은 5.7% 미만으로 제한되었다.

라만 분광분석법은, 온-라인(on-line) 또는 제자리 반응 모니터링을 위해 카이저 옵티칼 시스템스 인코포레이티드(Kaiser Optical Systems Inc.) 분산성 라만(Raman)RXN3을 사용하여 수행되었다. 라만RXN3 시스템은 785 nm의 여기 파장을 사용하고, 외부 공동(cavity)-안정화된 다이오드 레이저를 갖는다. 프로브의 팁에서 대략 100 mW의 레이저 전력을 갖는 ¼" 침지 프로브를 사용하여 모든 스펙트럼을 획득하였다. 상이한 노출 시간 및 스펙트럼 축적 수를 2개의 건조 샘플의 분석을 위해 사용하였다. 모든 형태의 전환 실험의 모니터링을 위해 2회 축적으로 4초의 노출 시간을 사용하였다. 파장 및 레이저 파장 보정을 내부 네온 표준, 및 다이아몬드 라만 전이 표준에 의해 각각 수행하였다. 강도 보정을 카이저 라만 보정 악세서리(accessory)를 사용하여 수행하였다.

2850 내지 3150 ㎝^-1 및 200 내지 1600 ㎝^-1 영역에서 2종의 형태에 대해 획득된 라만 스펙트럼으로부터, 2종의 형태가 라만에 의해 차별화될 수 있음을 알 수 있었다. 특히 영역 660 내지 715 ㎝^-1 및 1430 내지 1490 ㎝^-1은 각 형태의 피크 특징이 거의 중첩되지 않음을 보여준다. 실험 결과로부터 영역 660 내지 720 ㎝^-1 및 1430 내지 1490 ㎝^-1에서의 피크는 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 두 결정질 형태 사이의 전환을 수행하기 위해 흥미로운 피크와 중첩되지 않을 것임을 확인하였다.

무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 일수화물 형태로의 전환을 물에서 모니터링하였다. 피크 비 I(677 ㎝^-1)/I(695 ㎝^-1)를 수중 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 슬러리에 대해 관찰하였다. 피크 강도 비 I(677 ㎝^-1)/I(695 ㎝^-1)에 기초하여, 대략 1.1시간의 유도 시간이 전환 개시 전에 관찰되었다. 전환 종료는 슬러리의 개시로부터 대략 2시간째인 것으로 추정되었다. 라만 영역 660 내지 710 ㎝^-1은 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 수화물 형태의 피크 특징의 출현 및 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 무수 형태의 피크 특징의 소실을 보여주었다. 전환에 대한 라만 모니터링의 종료시(대략 2시간 10분) 수집된 고체의 XRPD 분석은 수화물 형태와 일치하였고, 소량의 무수 형태가 검출가능하였다. 소량의 무수 형태는 용기 벽에 존재하는 전환되지 않은 고체에 기인할 수 있다. 추가로, 혼합물중 무수 형태의 검출에 대한 라만 한계는 추산되지 않았다.

물, 효소가 없는 모의된 위액(SGF) 및 모의된 장액(SIF)에서의 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 수화물 형태로의 전환을 37℃에서 모니터링하였다. 물, SGF 및 0.1 N HC1에서의 형태 전환은 대략 1.3시간(물 및 SGF) 내지 2시간(0.1 N HC1) 이후 시작하여 3 내지 4시간 내에 완료되는 것으로 보였다. 형태 전환은 SIF에서 상당히 더 느렸고, 이는 소규모에서 대략 10시간 및 더 큰 규모에서 19시간에 시작하여 대략 12.5시간(소규모) 내지 36시간(대규모) 후 종료되었다.

전체적으로, 유사한 결과가 물 및 모의된 위액에서 수득되었고, 형태 전환의 시작은 대략 1.3시간째 검출되었고, 물에 비해 모의된 위액에서 약간 더 빨랐다. 전환의 종료는 두 매질에서 3 내지 4시간 이내에 초래되는 것으로 추정되었다. 약간 더 긴 유도 기간이 0.1 N HC1에서 관찰되었고, 보다 큰 규모에서 대략 2 내지 2.3시간이었다. 전환의 완료는 대략 4시간째 관찰되었다. 결과로부터, 모의된 장액에서 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 형태 전환은 매우 느리고, 시작은 소규모에서 10시간 및 보다 큰 규모에서 19시간으로 추정되고, 대략 12.5시간(소규모) 내지 36시간(대규모) 이후 종료됨을 알 수 있다. 각각의 실험 종료시 수집된 고체에 대한 XPRD 분석은 일부 무수 형태가 존재하거나 존재하지 않는 수화물 형태와 일치하였다. 소량의 무수 형태는 슬러리 시간에 용기의 벽 상에 잔류하는 고체에 기인할 수 있다.

6.23 무수 결정질 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 특징

무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 샘플(형태 A)을 단일 결정 구조 분석을 위해 제시하였다. 구조를 단일 결정 X-선 회절법으로 결정하였다. 데이터 수집, 차감 및 구조 결정을 cGMP 사양에 따라 수행하지 않았다.

실험

0.29 x 0.08 x 0.02 mm의 대략적 치수를 갖는 C₁₆H₁₆Cl₃N의 얇은 무색 침을 파라톤(Paratone) N 오일로 코팅하고, 작은 섬유 루우프에 매달고, 냉각된 질소 기체 스트림중 랜덤 배향으로 놓았다. 예비 검사 및 데이터 수집을 Cu K _α 방사선(λ = 1.54178 Å)에 의해 브루커(Bruker) D8 APEX II CCD 밀봉된 관 회절분석기상에서 수행하였다.

데이터 수집, 색인작성 및 초기 세포 세분화를 모두 APEX II를 사용하여 실행하였다. 문헌[APEX II, 2005, Bruker AXS, Inc., Analytical X-ray Systems, 5465 East Cheryl Parkway, Madison WI 53711-5373]을 참조한다. 프레임 통합 및 최종 세포 세분화를 세인트(SAINT) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 세분화를 PC 상에서 SHELXTL에 의해 수행하였다. 문헌[SAINT Version 6.45A, 2003, Bruker AXS, Inc., Analytical X-ray Systems, 5465 East Cheryl Parkway, Madison WI 53711-5373; SHELXTL V6.12, 2002, Bruker AXS, Inc., Analytical X-ray Systems, 5465 East Cheryl Parkway, Madison WI 53711-5373]을 참조한다.

최종 세포 매개변수 및 데이터 수집을 위한 배향 매트릭스를 5.26°< θ < 58.04°범위에서 1553개의 반사물에 대해 최소 자승법 세분화로부터 결정하였다. 이격 기를 프로그램 XPREP에 의해 C2(5번)인 것으로 결정하였다. 문헌[Bruker, XPREP in SHELXTL version 6.12, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2002]을 참조한다.

173 ± 2K의 온도에서 30초 프레임 노출 및 0.5° 프레임 폭을 갖는 파이 및 오메가 스캔의 일련의 조합을 사용하여 데이터를 수집하였다. 데이터를 116.08°의 최대 2θ 값으로 수집하였다.

총 2910개의 반사물을 수집하고, 이중 1533개는 특유적이었다. 로렌츠(Lorentz) 및 편광 보정을 데이터에 적용하였다. 선형 흡광 계수는 Cu K _α 방사선의 경우 52.75 cm^-1이다. SADABS를 사용하여 실험적 흡광 계수를 적용하였다. 시에멘스(Siemens) CCD를 사용하는 흡광 보정을 위해 문헌[Blessing, R. H., SADABS, Program]을 참조한다. 문헌[Blessing R. Acta Cryst. 1995, A51, 33]에 기초한다. 투과 계수는 0.3099 내지 0.9018의 범위였다. 동등한 반사물의 강도를 평균하였다. 평균화에 대한 합의 인자(agreement factor)는 강도에 기초하여 4.1%였다.

구조 해결 및 세분화

구조는 SHELXS-97을 사용하는 직접적 방법에 의해 해결되었다. 문헌[Sheldric, G. M. SHELX97 , A Program for the Solution of Crystal Structure, University of Gottingen, Germany, 1997]을 참조한다. 수소 원자를 HFIX 코맨드(command)에 의해 이의 예상된 화학 위치에 놓거나 최종 차등 푸리에(final difference Fourier)에 위치시키고, 이들이 결합된 원자에 관련된 등방성 U_ij에 의한 최소 자승법의 최종 주기에 포함시켰다. 모든 비-수소 원자를 비등방성으로 세분화하였다. 구조를 전체-매트릭스 최소 자승법에서 하기 함수를 최소화함으로써 세분화하였다.

중량 w는 1/[σ²(F₀ ²) + (0.0450P)² +(0.3158P)]로 정의되고, 여기서 P = (F₀ ² + 2 F_c ²)/3이다. 산란 인자는 "결정학에 관한 국제적 표(International Tables for Crystallography)"로부터 얻을 수 있다(문헌[International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4]). 세분화에 사용된 3171개 반사물중 단지 F₀ ² > 2σ(F₀ ²)인 반사물만이 계산 R에 사용되었다. 총 1553개의 반사물을 계산에 사용하였다. 세분화의 최종 주기는 다양한 매개변수를 포함하였고, 다음과 같은 칭량되지 않거나 칭량된 합의 인자에 의해 수렴되었다(가장 큰 매개변수 전이는 그의 추정된 표준 편차와 본질적으로 동일하였다):

단위 중량의 관찰값의 표준 편자는 1.074였다. 최종 차등 푸리에에서 가장 높은 피크는 1.115 e/ų의 높이를 가졌다. 최소 네가티브 피크는 -0.288 e/ų의 높이를 가졌다. 절대 구조의 결정을 위한 인자는 0.04(4)로 세분화되었다. 문헌[Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876]을 참조한다.

결과

단사정계 격자 매개변수 및 계산된 부피는 다음과 같다: a = 16.834(3), b = 5.2264(9), c = 19.059(3) Å, α = 90.00, β = 113.103(6), γ = 90.00 °, V= 1542.4(4) ų. 트랜스노르세르트랄린의 식 중량은 328.65 g/몰이고, Z = 4이며, 계산된 밀도는 1.415 g/㎤이다. 이격 기는 C2(5번)인 것으로 결정되었다. 결정 데이터 및 결정학 데이터 수집 매개변수에 대한 요약은 표 11에 제공되어 있다.

수득된 구조의 품질은 0.0566(5.66%)의 R-값으로 지시되는 바와 같이 중간 내지 높은 것으로 간주된다. 이러한 구조에 대한 R-값은, 가장 신뢰성있게 결정된 구조에 대해 인용되는 0.02 내지 0.06 범위의 R-값 이내에 속한다. 문헌[Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis : A Primer, 2^nd ed.; Oxford University press: New York, 1985; p.87]을 참조한다.

[표 11]

계산된 X-선 분말 회절 패턴

파우더셀(PowderCell) 2.3 및 원자 좌표, 이격기, 및 단위 셀 매개변수(단일 결정 데이터로부터)를 사용하여 Cu 방사선에 대하여 계산된 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 생성하였다. 문헌[PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin Germany, EU, 1999]을 참조한다.

무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 계산된 XRPD 패턴은 도 2에 도시되어 있다. 실험적 XRPD 패턴은 도 3에 도시되어 있다. 실험적 패턴에서 모든 피크는 계산된 XRPD 패턴에서 나타나고, 이는 전체 물질이 단일 상이기 쉬움을 지시한다. XRPD 패턴에서 계산된 강도와 관찰된 강도 사이의 차이는 선호하는 배향에 기인할 수 있다. 선호하는 배향은 그 자체를 일정 정도의 순서로 정렬하려는 결정, 대개 플레이트형 및 침형 결정의 경향이다. 선호하는 배향은 XRPD 패턴에서 피크 강도에 영향을 줄 수 있지만, 피크 위치에는 영향을 주지 않는다. 피크 위치의 약간의 전이는 온도의 함수로서의 단위 셀 매개변수의 약간의 전이의 결과에 기인할 수 있다. 계산된 XRPD 패턴은 173K에서 수집된 단일 결정 데이터로부터 생성되는 반면, 실험적 분말 패턴은 주위 온도에서 수집되었다. 저온에서의 수집 데이터는 전형적으로 구조의 품질을 개선시키기 위해 단일 결정 분석에 사용된다.

ORTEP 및 패킹 다이어그램

ORTEP 다이어그램을 ORTEP III을 사용하여 제조하였다. 문헌[Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996. OPTEP-3 for Windows VI .05 ,. Farrugia, L.J., J. Appl . Cryst. 1997, 30, 565]을 참조한다. 원자는 50% 가능성 비등방성 열 타원체로 표시된다. 패킹 다이어그램을 카메론(CAMERON) 모델링 소프트웨어를 사용하여 제조하였다. 문헌[Watkin, D.J.; Prout, C.K.; Pearce, L.J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996]을 참조한다. 추가의 도면을 머큐리(Mercury) 1.3 모델링 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 문헌[Bruno, I.J. Cole, J.C. Edgington, P.R. Kessler, M.K. Macrae, C.F. McCabe, P. Pearson, J. and Taylor, R. Acta Crystallogr., 2002 B58, 389]을 참조한다. 수소 결합은 점선으로 표시된다.

무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 ORTEP 도면은 도 4에 도시된다. 도 4에 도시된 비대칭 단위는 단일한 양자화된 트랜스노르세르트랄린 분자 및 클로라이드 음이온을 함유한다.

절대 입체배열

무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 절대 입체배열은 결정에 의해 변칙적 X-선 산란의 분석에 의해 결정될 수 있다. 이어서 변칙적 산란의 강도에서의 차이는 각각의 거울상이성체에 대한 계산된 산란 강도와 비교된다. 이들 측정된 강도 및 계산된 강도는 매개변수 플랙 인자(Flack factor)에 정합될 수 있다. 문헌[Flack, H. D.; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, H. D.; Bernardinelli, G. J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143]을 참조한다. 구조가 해결된 후, 데이터의 품질은 그의 역전-소멸력(inversion-distinguishing power)에 대해 평가되고, 이는 플랙 매개변수의 표준 불확실성(standard uncertainty)의 검사로 수행된다. 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 경우, 표준 불확실성, (u)는 0.07이고, 이는 거울상이성체적으로 순수하기에 충분한 소멸력으로 분류된다. 도 4에 도시된 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 결정 구조에 대하여 측정된 플랙 인자는 -0.13이고 표준 불확실성은 0.04이다. 이 분자는 C7 및 C14에 위치된 2개의 키랄 중심을 갖고(도 4 참조), 이는 각각 S 및 R 입체배열로 할당되었다.

6.24 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 X-선 분말 회절 분석

무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 X-선 분말 회절(XRPD) 분석을 120°의 2θ 범위를 갖는 굴곡된 위치 민감성(CPS: Curved Position Sensitive) 검출기가 구비된 이넬(Inel) XRG-3000 회절분석기를 사용하여 수행하였다. 실시간 데이터를 0.03° 2θ의 해상도에서 대략 4° 2θ에서 출발하는 Cu-K_α 방사선을 사용하여 수집하였다. 관 전압 및 암페어수(amperage)를 40 kV 및 30 mA로 각각 설정하였다. 단색화장치 슬릿을 160 ㎛로 5 mm에 설정하였다. 패턴은 2.5 내지 40° 2θ로부터 표시된다. 샘플을, 이들을 얇은 벽의 유리 모세관내로 충전시킴으로써 분석을 위해 제조하였다. 각각의 모세관을 데이터 획득 동안 모세관의 회전을 허용하도록 동력화된 고니오미터(goniometer) 헤드에 장착하였다. 샘플을 300초 동안 분석하였다. 기기 보정을 규소 기준 표준값을 사용하여 수행하였다. 실험적 XRPD 패턴을 cGMP 사양에 따라 수집하였다. 표 12는 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드에 대한 관찰된 XRPD 피크를 제시한다.

[표 12]

무수 트랜스노르세르트랄린 HCl에 대한 관찰된 XRPD 피크

표 13은 무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드에 대한 중요한 XRPD 피크를 제시한다. 계산된 피크 및 실험적 피크 사이의 차이는 선호하는 배향 및 입자 통계 효과에 기인한다.

[표 13]

무수 트랜스노르세르트랄린 HCl에 대한 중요한 XRPD 피크

6.25 결정질 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 특징화

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물(형태 B)의 샘플을 단일 결정 구조 분석을 위해 제출하였다. 단일 결정 데이터 수집, 구조 해결 및 세분화를 cGMP 사양에 따라 수행하지 않았다.

실험

0.60 x 0.40 x 0.07 mm의 대략적 치수를 갖는, 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물, C₁₆H₁₈Cl₃NO [Cl,C₁₆H₁₆Cl₂N,H₂0]의 무색 침을 유리 섬유 상에 랜덤 배향으로 장착하였다. 예비 검사 및 데이터 수집을 Mo K _α 방사선(λ = 0.71073 Å)에 의해 흑연 결정, 입사 비임 단색화장치가 구비된 노니우스(Nonius) 카파(Kappa)CCD 회절분석기를 사용하여 수행하였다. 세분화를 리눅스(LINUX) PC 상에서 SHELX97을 사용하여 수행하였다. 문헌[Sheldrick, G. M. SHELX97 , A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Germany, 1997]을 참조한다.

데이터 수집을 위한 격자 상수 및 배향 매트릭스를 3°< θ< 27°범위에서 6712개의 반사물의 설정 각도를 사용하여 최소 자승법 세분화로부터 수득하였다. 덴조/스칼레팩(DENZO/SCALEPACK)으로부터의 세분화된 모자이크는 0.47°였고, 이는 양호한 결정 품질을 나타낸다. 문헌[Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307]을 참조한다. 이격 기를 프로그램 ABSEN에 의해 결정하였다. 문헌[McArdle, P.C. J. Appl. Cryst. 1996, 29, 306]을 참조한다. 하기 조건의 체계적인 존재로부터, 및 후속적인 최소 자승법 세분화로부터, 이격 기는 P2₁(4번)인 것으로 결정되었다: OkO k = 2n. 이는 키랄성 이격 기이다. 데이터를 150 ± 1K의 온도에서 54.92°의 최대 2θ 값으로 보정하였다.

프레임을 덴조(DENZO)-SMN에 의해 통합하였다. 문헌[Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307]을 참조한다. 총 6712개의 반사물을 수집하였고, 이중 3171개가 특유적이었다. 로렌츠 및 편광 보정을 데이터에 적용하였다. 선형 흡광 계수는 Mo K _α 방사선의 경우 0.543 mm^-1이다. 스칼레팩을 사용하여 실험적 흡광 보정을 적용하였다. 투과 계수는 0.892 내지 0.963의 범위였다. 동등한 반사물의 강도를 평균하였다. 평균화에 대한 합의 인자는 강도에 기초하여 4.5%였다.

구조 해결 및 세분화

구조를 SIR2004를 사용하는 직접적인 방법에 의해 해결하였다. 문헌[Burla et al., J. Appl . Cryst. 2005, 38, 381]을 참조한다. 남은 원자를 일련의 차이 푸리에 합성에 위치시켰다. 수소 원자를 세분화에 포함시켰지만, 이들이 결합하는 원자 상에 존재하도록 구속하였다. 이 구조를 전체-매트릭스 최소 자승법으로 하기 함수를 최소화함으로써 세분화하였다:

중량 w는 1/[σ²(F₀ ²) + (0.0450P)² + (0.3158P)]로 정의되고, 여기서 P = (F₀ ² + 2F_c ²)/3이다. 산란 인자는 "결정학에 관한 국제적 표(International Tables for Crystallography)"로부터 얻을 수 있다(문헌[International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4]). 세분화에 사용된 3171개 반사물중 단지 F₀ ² > 2σ(F₀ ²)인 반사물만이 R을 계산하는데 사용되었다. 총 2757개의 반사물을 계산에 사용하였다. 세분화의 최종 주기는 210개의 다양한 매개변수를 포함하였고, 다음과 같은 칭량되지 않거나 칭량된 합의 인자에 의해 수렴되었다(가장 큰 매개변수 전이는 그의 추정된 표준 편차와 본질적으로 동일하였다):

단위 중량의 관찰값의 표준 편자는 1.04였다. 최종 차등 푸리에에서 가장 높은 피크는 0.35 e/ų의 높이를 가졌다. 최소 네가티브 피크는 -0.37 e/ų의 높이를 가졌다. 절대 구조의 결정을 위한 인자는 -0.13(7)로 세분화되었다. 문헌[Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876]을 참조한다.

결과

단사정계 격자 매개변수 및 계산된 부피는 다음과 같다: a = 7.2962(2) Å, b = 7.5569(2) Å, c = 15.2870(5) Å, α = 90.00, β = 90.0852(14), γ = 90.00°, V= 842.87(4) ų. 일수화물의 경우, 식 중량은 346.69 g/몰이고, Z = 2이어서 계산된 밀도는 1.366 g/㎤이다. 이격 기는 P2₁(4번)인 것으로 결정되었고, 이는 키랄성 이격 기이다. 결정 데이터 및 결정학 데이터 수집 매개변수에 대한 요약은 표 14에 제공되어 있다. 수득된 구조의 품질은 0.041(4.1%)의 R-값으로 지시되는 바와 같이 높다. 대체적으로 0.02 내지 0.06 범위의 R-값은 가장 신뢰성있게 결정된 구조에 대해 인용된다. 문헌[Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis : A Primer, 2nd ed.; Oxford University press: New York, 1985; p.87]을 참조한다.

[표 14]

계산된 X-선 분말 회절 패턴

파우더셀 2.3 및 원자 좌표, 이격기, 및 단위 셀 매개변수(단일 결정 데이터로부터)를 사용하여 Cu 방사선에 대하여 계산된 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 생성하였다. 문헌[PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin Germany, EU, 1999]을 참조한다.

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 계산된 XRPD 패턴은 도 5에 도시되어 있다. 실험적 XRPD 패턴은 도 6에 도시되어 있다. 실험적 패턴에서 모든 피크는 계산된 XRPD 패턴에서 나타나고, 이는 전체 물질이 단일 상이기 쉬움을 지시한다. 피크 위치의 약간의 전이는 온도의 함수로서의 단위 셀 매개변수의 약간의 전이의 결과에 기인할 수 있다. 계산된 XRPD 패턴은 150K에서 수집된 단일 결정 데이터로부터 생성되는 반면, 실험적 분말 패턴은 주위 온도에서 수집되었다. 저온에서의 수집 데이터는 전형적으로 구조의 품질을 개선시키기 위해 단일 결정 분석에 사용된다.

ORTEP 및 패킹 다이어그램

ORTEP 다이어그램을 ORTEP III을 사용하여 제조하였다. 문헌[Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996. OPTEP-3 for Windows VI .05 ,. Farrugia, L.J., J. Appl . Cryst. 1997, 30, 565]을 참조한다. 원자는 50% 가능성 비등방성 열 타원체로 표시된다. 패킹 다이어그램을 카메론(CAMERON) 모델링 소프트웨어를 사용하여 제조하였다. 문헌[Watkin, D.J.; Prout, C.K.; Pearce, L.J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996]을 참조한다. 추가의 도면을 머큐리(Mercury) 1.4.1을 사용하여 생성하였다. 문헌[Bruno, I.J. Cole, J.C. Edgington, P.R. Kessler, M.K. Macrae, C.F. McCabe, P. Pearson, J. and Taylor, R. Acta Crystallogr., 2002 B58, 389]을 참조한다. 수소 결합은 점선으로 표시된다.

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 ORTEP 도면은 도 7에 도시된다. 도시된 비대칭 단위는 단일한 양자화된 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물 분자, 클로라이드 음이온 및 수화의 완전히 점유된 물을 함유한다. 푸리에 맵으로부터 직접적으로 수 분자 및 1급 아민 상의 수소 원자의 존재에 의해 염 형성을 확인하였다.

절대 입체배열

무수 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드의 절대 입체배열은 결정에 의해 변칙적 X-선 산란의 분석에 의해 결정될 수 있다. 이어서 변칙적 산란의 강도에서의 차이는 각각의 거울상이성체에 대한 계산된 산란 강도와 비교된다. 이들 측정된 강도 및 계산된 강도는 매개변수 플랙 인자에 정합될 수 있다. 문헌[Flack, H. D.; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, H. D.; Bernardinelli, G. J. Appl . Cryst. 2000, 33, 1143]을 참조한다. 구조가 해결된 후, 데이터의 품질을 그의 역전-소멸력에 대해 평가하고, 이는 플랙 매개변수의 표준 불확실성의 검사로 수행된다. 도 7에 도시된 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 결정 구조에 대하여 측정된 플랙 인자는 -0.13이고 표준 불확실성은 0.07이다. 표준 불확실성, (u)는 0.07이고, 이는 거울상이성체적으로 순수하기에 충분한 소멸력으로 분류된다. 이러한 규모의 오차는, 화합물이 거울상이성체적으로 순수함을 보여주고 절대 구조 결정이 유효함을 입증하기 위해 선험적인 생물학적, 화학적 또는 물리적 증거가 필요함을 의미한다. 측정된 플랙 인자는 결정학적 데이터에만 기초한 유효성을 허용하는 범위 밖에 있지만, 절대 입체형태는 무수 결정 구조로부터의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 분자와 비교하여 확인될 수 있다. 따라서, 도 7에서의 모델의 절대 입체형태는 올바르다. 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물 분자는 C1 및 C4에 위치된 2개의 키랄 중심을 갖고(도 7 참조), 이는 각각 S 및 R 입체배열로 할당되었다.

6.26 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 X-선 분말 회절 분석

트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물의 X-선 분말 회절(XRPD) 분석을 120°의 2θ 범위를 갖는 굴곡된 위치 민감성(CPS) 검출기가 구비된 이넬 XRG-3000 회절분석기를 사용하여 수행하였다. 실시간 데이터를 0.03° 2θ의 해상도에서 대략 4° 2θ에서 출발하는 Cu-K_α 방사선을 사용하여 수집하였다. 관 전압 및 암페어수를 40 kV 및 30 mA로 각각 설정하였다. 단색화장치 슬릿을 160 ㎛로 5 mm에 설정하였다. 패턴은 2.5 내지 40° 2θ로부터 표시된다. 샘플을, 이들을 얇은 벽의 유리 모세관내로 충전시킴으로써 분석을 위해 제조하였다. 각각의 모세관을 데이터 획득 동안 모세관의 회전을 허용하도록 동력화된 고니오미터 헤드에 장착하였다. 샘플을 300초 동안 분석하였다. 기기 보정을 규소 기준 표준값을 사용하여 수행하였다. 실험적 XRPD 패턴을 cGMP 사양에 따라 수집하였다. 표 15는 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물에 대한 관찰된 XRPD 피크를 제시한다.

[표 15]

트랜스노르세르트랄린 HCl 일수화물에 대한 관찰된 XRPD 피크

표 16은 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드 일수화물에 대한 중요한 XRPD 피크를 제시한다. 계산된 피크 및 실험적 피크 사이의 차이는 선호하는 배향 및 입자 통계 효과에 기인한다.

[표 16]

트랜스노르세르트랄린 HCl 일수화물에 대한 중요한 XRPD 피크

6.27 추가의 트랜스노르세르트랄린 HCl 안정성 연구

전형적인 안정성 연구에서, 부형제 블렌드 또는 완성된 투여 형태를 활성 약물로 제조하였다. 이 물질을 밀봉된 용기, 바람직하게는 열 유도 호일로 밀봉된 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 저장하였다. 물질을, 샘플이 약 40℃ 및 약 75%의 상대 습도(RH)에서 약 2주 내지 약 6개월의 기간 동안 노출되도록 제어된 습도를 갖는 오븐에 넣었다.

표 17은 HPLC를 사용하여 6개월간의 저장 기간을 통한 정제에 대한 검정 및 불순물 데이터를 제시한다. 전형적인 HPLC 크로마토그램은 도 8에 도시된다. t₀에서, 검정은 약 93%인 반면, 총 불순물은 0.89%였고, 이중 0.17%는 테트랄론에 기인할 수 있다. 공지되지 않은 불순물(RT 약 18분, 0.67%)은 또한 t₀ 분석 동안 검출되었다. 93.4%의 초기 값으로부터, 30℃/65% RH 및 25℃/60% RH에서 저장된 정제에 대한 검정 값은 6개월의 시점을 통해 90% 이상으로 유지된 반면, 40℃/75% RH에서 저장된 경우 80%로 저하되었다. 40℃/75% RH에서, 주요 분해물은 테트랄론이였고, 수준은 0.17%의 초기 값에서 6개월째 4.63%로 증가하였다. 대조적으로, 25℃/60% RH에서 공지되지 않은 불순물의 수준은 0.67%의 초기 값에서 1개월 이내에 1.84%로 상승하였고, 이후 6개월의 시점에서 0.23%로 저하되었다.

[표 17]

트랜스노르세르트랄린 HC1 1 ㎎ 정제에 대한 검정 및 불순물 데이터

분해물의 구조는 그의 HPLC 보유 시간, UV 스펙트럼 및 LC-MS 결과에 의해 하기 화학식 II를 갖는 것으로 확인되었다. 분해물은 454의 분자량을 갖고, 그의 화학적 구조는 하기에 제시된다:

화학식 II

추가의 연구로부터의 데이터는, 만니톨중 0.005%의 만노스가 2주 이내에 약 0.12%의 컨쥬게이트 분해물 형성을 초래하고 만니톨중 0.01%의 만노스가 2주 이내에 약 0.25%의 컨쥬게이트 분해물 형성을 초래하였음을 지시하였다. 컨쥬게이트 분해물의 양은 약 2주에 수평을 유지하였고, 이후 응력 시간이 증가함에 따라 약간씩 감소하였다. 화학식 II의 분해물의 형성은 온도에 의존한다. 더 높은 온도(예를 들어, > 35℃)에서, 화학식 II의 분해물은 분해를 겪었다.

6.28 만니톨 부형제 순도의 분석

캡슐에 대한 추가의 안정성 연구는 아클라(Aclar: 등록상표)[폴리클로로트리플루오로에틸렌 필름, 허니웰 인터내셔널 인코포레이티드(Honeywell Int'l Inc.)]에 포장된 정제중의 블렌드가 개방 접시 조건에서의 블렌드에 비해 더 안정함(대략 4배)을 보여주었다. 표 18에 제시된 바와 같이 만니톨중 만노스의 존재를 HPLC-코로나 방전된 에어로졸 검출기(HPLC-CAD: HPLC-Corona charged Aerosol Detector) 및 이온 크로마토그래피(IC: Ion Chromatography) 방법을 사용하여 결정하였다.

[표 18]

만니톨 순도의 분석

HPLC - CAD 방법. 본 방법에서, 하기 기기/조건을 사용하였다:

칼럼: 슈가(Sugar) SZ5532

칼럼 크기: 6 mm ID X 150 mm L

칼럼 온도: 65℃

검출기: 코로나 CAD

이동상: 수중 80% 아세토니트릴

유동 속도: 1 ㎖/분

주입된 부피: 100 ㎕

HPLC 칼럼 용출물을 질소로 분무하고 소적을 건조시켜 분석 입자를 생산한다. 질소의 제2 스트림은 양성으로 하전되고 전하를 분석 입자로 전달한다. 이어서 전하를 측정하여, 존재하는 분석물의 양에 직접 비례하는 신호를 생성한다.

이온 크로마토그래피( IC ) 방법. 본 방법에서, 하기 기기/조건을 사용하였다:

IC 방법을 위해 사용된 분배 프로그램: 0분에 100% 이동상 A; 18분에 100% 이동상 B; 30분에 100% 이동상 B.

적용된 전위 파장 형태, IC 방법:

각각의 방법의 결과는 일반적으로 필적가능하지만, HPLC-CAD 방법에 비해 더 큰 감수성에 기인하여 추가의 분석을 위해 IC 방법을 선택하였다(샘플 농도 1 mg/㎖ 대 100 mg/㎖ 만니톨). 이온 크로마토그래피(IC) 방법의 정량 한계(QL)는 만니톨중 0.005%의 만노스이다. 만니톨의 수 개의 로트(표 18 참조)를 분석하였고, 만노스 값은 이후 제공된다:

상기 표로부터 사용된 만니톨의 2개 로트중, 분사 건조된 로트 8(0.0115% 만노스)은 컨쥬게이트 분해물인 반면, 결정질 만니톨 로트 1(0.0009% 만노스, < QL)은 컨쥬게이트 분해물을 형성하지 않았다. 만니톨중 만노스의 양은 제어 인자로 보이지만, 트랜스노르세르트랄린 HCl 제형에 사용된 만니톨 유형은 아닌 것으로 보였다(즉, 결정질 대 분무 건조됨). 이는 트랜스노르세르트랄린 HCl 제형의 안정성 연구에서 만노스로 스파이크된(spiked) 재결정화된 만니톨 샘플을 사용하여 수득된 결과로부터 이후 확인되었다.

6.29 트랜스노르세르트랄린 HCl 캡슐 안정성 연구

부형제 블렌드 또는 완료된 투여 형태를 활성 약물로 제조하였다. 물질을 열 유도 호일로 밀봉된 HDPE 병에 저장하였다. 물질을, 샘플이 약 40℃ 및 약 75% RH에 8주의 기간 동안 노출되도록 제어된 습도를 갖는 오븐에 넣었다. 캡슐 샘플을 다음과 같이 제조하였다:

샘플 희석물을 다음과 같이 제조하였다. 제조된 각각의 리터에 대해, 600 ㎖의 물, 200 ㎖의 THF 및 200 ㎖의 아세토니트릴을 적합한 용기에 정확히 계량한다. 0.5 ㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 철저히 혼합한다.

HPLC 분석 방법. 80:20 물:아세토니트릴 용액(이동상 A)중에 0.05% 트리플루오로아세트산을 사용한 후 15:85의 물:아세토니트릴 용액(이동상 B)중 0.05% 트리플루오로아세트산을 사용하는 조르반(Zorban) SB-CN 5 μΜ, 25 cm x 4.6 mm 분석 칼럼을 사용하였다. 칼럼 온도: 30℃. 유동 속도: 1.0 ㎖/분. 주입 부피: 50, 파장: 220 nm. 최소 운행 시간: 50분(15분 지체). 이동상 구배:

HPLC 샘플 제조를 위해, 내용물을 50 ㎖ 용적측정 플라스크에 전달하였다. 60/20/20/0.05의 비의 물/아세토니트릴/THF/트리플루오로아세트산의 혼합물을 샘플 희석물로서 사용하였다. 샘플 희석물로 플라스크를 ¾ 충전시킨 후, 이를 손으로 격렬히 진탕시킨 다음, 30분 동안 손목 작용으로 진탕시키고, 20분 동안 음파처리하고 30분 동안 다시 손목 작용으로 진탕시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 샘플 희석물을 사용하여 부피를 50 ㎖로 보충하고, 잘 혼합하고, 상청액을 25 mm 직경의 0.45 ㎛ PTFE GD/X 주사기 필터를 사용하여 HPLC 바이알내로 여과하고, 상기 제시된 HPLC 조건을 사용하여 분석하였다. 샘플중 활성물질의 농도는 0.14 mg/㎖였다.

표 19는 동일한 분해물이 상이한 강도 캡슐에 상이한 양으로 형성됨을 보여준다다. 1 ㎎ 캡슐은 5 및/또는 10 ㎎ 강도 이상의 총 분해물을 함유하였다.

[표 19]

트랜스노르세르트랄린 원형 캡슐의 안정성

유사한 분해물을 개방 접시 조건을 사용하여 관찰하였다. 넓은 개방 접시 용기(약 20 ㎖ 신틸레이션 바이알)를 40℃ 및 약 75% RH에 3주 동안 놓는다. 7.88 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 HCl 및 적절한 양의 부형제(들)(1:1, 1:124 및/또는 1:372의 부형제에 대한 활성물질의 비)를 용기내로 칭량하였다.

[표 20]

개방 접시 연구

표 19 및 20에 제시된 결과를 비교한 결과, 동일한 분해물이 약간 상이한 수준에서 형성되었고, 개방 접시에서의 분해가 더 신속한 것으로 밝혀졌다. 캡슐 안정성 연구 및 개방 접시 연구를 위해 수득된 HPLC 크로마토그램은 도 9에 도시된다.

1 ㎎ 캡슐이 대부분의 불순물/분해물을 생산하였으므로, 샘플중 부형제에 대한 트랜스노르세르트랄린(활성)의 비는 1 ㎎ 캡슐에서의 비와 유사하게 유지되었다(1 ㎎의 트랜스노르세르트랄린은 1.125 ㎎의 트랜스노르세르트랄린 하이드로클로라이드에 해당한다):

[표 21]

하기 부형제 로트를 활성물질(예를 들어, "활성물질 1")의 다양한 로트와 함께 사용하였다.

결론. 트랜스노르세르트랄린 HC1 및 그의 부형제에 대한 화합성 분해 연구 결과, 활성물질의 표면적이 클수록, 분해량이 많아지는 것으로 나타났다. 1.0, 5.0 및 10.0 ㎎ 캡슐에 존재하는 5종의 부형제중, 단지 A-TAB를 사용한 경우에만 트랜스노르세르트랄린 HC1의 분해를 허용하였고, 이는 개발용 캡슐 그 자체가 응력을 받을 때 관찰된 결과와 유사하고, A-TAB에 의해 야기되는 분해 정도는 사용되는 로트에 따라 달랐다. 명백히 A-TAB의 존재로 악화되는 활성물질의 분해를 유도하는 기작은 결정되지 않았다. 예를 들면, 2 g의 활성물질 3 및 248 g의 A-TAB 2의 혼합물을 개방 접시에서 3주 동안 40℃/75% RH하에 놓아둠으로써 개별 분해물을 단리할 수 있다. 개별 분해물이 약 5 내지 10 ㎎의 양으로 단리되었다.

6.30 개방 접시 안정성 연구 실시예

트랜스노르세르트랄린 HC1(1)("활성물질 1")을 각각 1 ㎎ 캡슐 강도로 존재하는 각각의 부형제와 혼합하였다. 샘플은 2종의 상이한 비(1:1 및 1 ㎎ 캡슐에서와 같음)의 활성물질 및 부형제를 함유하였다.

세트 1a 샘플 매트릭스

40℃/75 RH 에서 3주 동안 위치된 샘플 ^*

세트 1b 샘플 매트릭스

40℃/75 RH 에서 3주 동안 위치된 샘플 ^*

세트 1 실험에 대해 수득된 결과는 표 22 및 23에 제시되어 있다.

[표 22]

세트 1a 샘플의 안정성

표 22에 제시된 바와 같이, 부형제에 대한 활성물질 1의 비가 1:1인 경우, 다양한 부형제의 존재에 기인하여 불순물은 그다지 형성되지 않았다. 단지 소량의 테트랄론이 관찰되었다.

비율이 1 ㎎의 캡슐, 부형제 예컨대 전분에서와 같이 바뀌었을때, Ac-Di-Sol, 마그네슘 스테아레이트 포함 제형은 테트랄론 불순물의 약간의 성장을 나타내었다(RRT 1.64, 표 23). A-TAB 1은 대부분의 분해를 초래하는 것으로 보였다. RRT 0.61, 0.68, 0.78, 0.80, 1.34, 1.53 및 1.70에서 공지되지 않은 불순물/분해물은 상기 샘플에서 0.10% 이상의 수준으로 존재하고, 몇몇 분해물은 1.0% 수준에 도달하였다. 공지된 불순물, 예컨대 합성 불순물 1, 시스-부분입체이성체 및 테트랄론은 활성물질 1 단독에서에 비해 A-TAB 1에 의해 3 내지 4배 이상 성장하였다.

[표 23]

세트 1b 샘플의 안정성

세트 2 실험의 경우, 활성물질의 3종의 상이한 로트를 A-TAB의 각각 3종의 상이한 로트와 별도로 3종의 상이한 비율(1:124, 1:372)로 세트 2a 및 세트 2b에서 개별적으로 제시된 바와 같이 혼합하였다.

세트 2a 샘플 매트릭스

개방 접시 - 40℃/75% RH에서 2주 동안 위치된 샘플^*

세트 2b 샘플 매트릭스

개방 접시 - 40℃/75% RH에서 2주 동안 위치된 샘플^*

활성물질 및 부형제를 1:124의 비로 함유한 세트 2a에서의 샘플로부터의 결과는 표 24에 표로 작성되어 있다.

[표 24]

세트 2a 샘플의 안정성^*

표 24의 결과로부터, 활성물질의 양을 고정시키면서 A-TAB의 양을 달리하면 가장 큰 분해가 초래됨을 알 수 있다. A-TAB의 양을 고정시키면서 활성물질의 양을 달리하면 활성물질 3에서 가장 많은 불순물이 초래되었다. 활성물질 3 및 A-TAB 2의 조합은 가장 많은 양의 총 불순물/분해를 제공하였다. 활성물질 로트의 표면적은 활성물질 3으로부터 활성물질 4, 활성물질 2, 활성물질 1의 순서로 감소하였다. 이와 같이, 활성물질의 표면적은 활성물질의 분해에 대한 감수성에 일정 역할을 할 수 있다.

A-TAB 4, 분말화된 로트는 단지 소량의 테트랄론을 제공하였다. 부형제에 대한 활성물질의 비가 1:372로, 1 ㎎ 캡슐에 존재하는 3배 이상으로 증가될 경우, 형성된 총 불순물은 1:124 비에서 발견되는 불순물과 거의 동일하게 유지되었다. 표 24 및 25를 참조한다. 형성된 총 불순물은 부형제에 대한 활성물질의 특정 비에서 일정 위치에 도달되는 것으로 보인다.

[표 25]

세트 2b 샘플의 안정성^*

6.31: 화학식 III 의 분해물의 단리 및 식별

화학식 III의 분해물의 제조 및 단리를 위해 사용되는 샘플을 다음과 같이 제조하였다: 500 ㎖의 갈색 유리 병에서, 2.25 g의 활성물질 및 278 g의 A-TAB를 1분간 수동으로 혼합하였다. 생성된 혼합물을 35 메쉬 체를 통해 2회, 체중에 남아있는 물질이 최소가 되도록 통과시켰다. 다시 샘플을 터뷸라(Turbula) 혼합기에서 22 rpm으로 20분 동안 혼합하였다. 이어서 혼합물을 결정화 접시로 옮기고 개방 용기를 40℃/75% RH하에 3주 동안 놓아 두었다. 분취량의 혼합물을 2주 및 3주째 분석하였다. 샘플을 가열 챔버로부터 3주 후에 제거하고 냉장 보관하였다.

분해된 샘플로부터, 62 g의 혼합물을 1-ℓ 들이 엘렌메이어(erlenmeyer) 플라스크내로 칭량하였다. 500 ㎖ 부피의 메탄올을 첨가하고 실온에서 자기 교반 막대를 사용하여 1시간 동안 교반하였다. 교반된 혼합물을 30분 동안 정치시켰다. 마그나(MAGNA), 나일론 지지된 무지 0.45 ㎛ 필터를 사용하여 상청액을 진공 여과하였다. 여과지 상의 소량의 분말을 메탄올로 세척하고, 헹굼액을 합하였다. 여액을 이후 기재된 HPLC 방법으로 분석하였다. 샘플 희석제는 메탄올이였다. 활성물질 및 불순물의 피크 면적을 더함으로써 수득된 총 면적을 활성물질의 표준 용액으로 정량화하였다. 이와 같이 추출된 활성물질 및 모든 불순물의 양은 369.2 mg이었다. 엘렌메이어 플라스크중의 고체를 또 다른 500 ㎖의 메탄올로 다시 처리하였다.

상기 기재된 바와 같은 동일한 절차를 반복함으로써, 두 번째로 추출된 활성물질 및 모든 불순물의 양은 38.5 mg이었다. 2가지 여액을 합치고, 회전 증발기를 사용하여 메탄올을 제거하였다. 귤색 고체가 플라스크 바닥에 남았다. 6.5 ㎖의 메탄올 및 3 ㎖의 물의 혼합물을 첨가하였다. 용해된 고체는 귤색 용액을 형성하였다. 이 용액을 실온에서 원심분리하고, 투명 상청액을 10 ㎖ 유리 바이알로 옮기고 냉장 저장하였다.

4종의 주요 분해물의 HPLC 분리. 하기 반-예비용(semi-preparative) HPLC 조건을 개발하였고, 이를 상기 기재된 바와 같이 준비된 개방 접시 분해된 샘플 용액으로부터 4종의 주요 불순물을 분리하기 위해 사용하였다.

HPLC 칼럼: 조르박스 SB-CN[에질런트], 9.2 mm x 250 mm, 5 ㎛

이동상 A: 수중 0.1% 폼산

이동상 B: 아세토니트릴중 0.1% 폼산

파장: 220 nm

주입된 부피: 10 ㎕

유동 속도: 4 ㎖/분

운행 시간: 44분

사용된 구배:

4종의 주요 불순물만을 분별 수집하였다. 활성물질 및 다른 불순물을 칼럼으로부터 세척 제거하였다. 대략 35회 주입을 수행하였고, 각각의 분해물의 분별물을 별도로 모았다. 이어서 각각의 4종의 수집물을 HPLC로 분석하였다. 4종의 수집물에 대한 분석용 칼럼 분리는 도 9에 도시되어 있다. 불순물 1 및 3은 각각 100% 순수하였다. 불순물 2는 98% 순수하였다. 분별물 4는 63:37의 비로 존재하는 불순물 4 및 5의 혼합물로 밝혀졌다.

화학식 III의 분해물의 구조적 식별. 활성물질의 분해 생성물을, 전술된 개방 접시 분해 샘플에 의해 반-예비용 HPLC(조르박스 SB-SN, 5 ㎛, 9.2 x 250 mm; 이동상으로 0.1% 폼산을 갖는 20% ACN/H₂0, 4 ㎖/분)를 사용하여 단리하였다. 이들 불순물을 함유하는 분별물을 0.1 M NH₄OAc로 중화시킨 후, 진공하에 건조시켜 가능한 분해를 방지하였다.

모든 불순물을 초기에 LC-MS, 단편화 및 고해상 MS-분석으로 분석하였다. 분해물 III-a 및 III-b는 거의 동일한 질량 스펙트럼 특징을 보여주었다. 두 화합물에 대한 m/z 308에서의 [M+H⁺]가 관찰된 한편, 등방성 패턴은 분자의 비스-클로로패턴을 확인하였고, 이는 이들의 트랜스노르세르트랄린 기원을 나타낸다. 16개의 트랜스노르세르트랄린의 분자량에서의 질량 단위 대 분해물 III-a 및 III-b의 질량 단위의 차이는, 양쪽 불순물이 하이드록실 기의 형태로 트랜스노르세르트랄린의 산화 생성물일 수 있음을 암시하였다. MS 단편화에서 H₂0(-18 mu)의 소실로부터, 하이드록실 기가 지방족 고리 상의 잔기일 수 있음을 알 수 있었다.

분해물 III-a에 대한 단리 노력으로 소량의 비교적 순수한 화합물을 수득하였다. ACN-d3중 분해물 III-a의 ¹H NMR 스펙트럼으로부터, (a) 트랜스노르세르트랄린의 방향족 고리가 방향족 양자 신호 및 패턴에 의해 입증된 바와 같이 변경되지 않았고, (b) 트랜스노르세르트랄린 벤질계 양자중 하나가 치환되었음(단지 1개만 4.16 ppm에서 관찰됨)이 밝혀졌다. 질량 스펙트럼 데이터는 아미노 기가 상기 불순물에서 변화되지 않았음을 확인시켰으므로, 벤질계 하이드록실 기를 위한 유일한 다른 위치는 위치 4이다. 따라서, 분해물 III-a는 4-하이드록시 트랜스노르세르트랄린으로 확인되었다.

단리된 분해물 III-b는 그의 ¹H NMR 스펙트럼에서 매우 유사한 패턴, 즉, 변경되지 않은 방향족 고리 및 1개의 벤질계 양자의 소실을 나타내었다. 이러한 정보는 그의 질량 스펙트럼 데이터와 함께, 불순물 1 및 2가 4-하이드록시 트랜스노르세르트랄린의 부분입체이성체 쌍이라는 결론을 유도하였다.

(화학식 III-a 및 III-b)

불순물 3 및 4는 거의 동일한 MS 단편화 패턴을 가지면서 323의 동일한 분자량을 공유한다. 단리 및 건조 과정 후, 불순물 3 및 4가 각각 불순물 1 및 2로 전환됨을 주지하였다(HPLC 보유 시간, MS 데이터 및 ¹H NMR 스펙트럼에 의해). 상기 주지된 바와 같이, 단리 공정 동안 가능한 분해를 최소화하기 위해, NH₄OAc를 사용하여 수집된 분별물중 폼산(이는 전환될 수 있음)을 중화시켰다.

추가의 실험으로부터, NH₄OAc가 없는 새로운 단리된 분해물-III-c 및 III-d 분별물이 실온에서 수일이 지난 후에도 상대적으로 안정함을 알 수 있었다. 그러나, NH₄OAc의 존재하에 거의 50%의 화합물이 24시간 후 전환된었다. 게다가, 진공하에 건조시, 분해물 III-c 및 III-d가 NH₄OAc의 존재와 무관하게 분해물 III-a 및 III-b로 전환됨이 관찰되었다. 분해물-III-c 및 III-a 사이의 분자 식의 차이가 HR-MS에 의해 측정될 경우 1개의 산소 원자이므로, 분해물-III-c 및 III-d는 4-하이드록시 트랜스노르세르트랄린의 부분입체이성체 쌍이라고 결론지어졌다. 불순물 3 및 분해물 III-d로부터 분해물 III-a 및 III-b로의 전환은 과산화물의 분해 과정에 의해서일 수 있다.

(화학식 III-c 및 III-d)

6.31: 만니톨에 의한 트랜스노르세르트랄린의 안정성 연구

만노스로 스파이크된 3종의 재결정화된 만니톨 로트를 이들의 % 만노스 값에 기초하여 추가의 연구를 위해 선택하였다. 결정질 만니톨 및 분무 건조된 만니톨을 대조표준으로서 사용하였다. 재결정화된 분무 건조된 만니톨 로트를 또한 연구에서 사용하여 사용된 만니톨의 유형(결정질 대 분무 건조됨)이 중요한지의 여부를 결정하였다. 선택된 만니톨 로트를 사용하여 트랜스노르세르트랄린 HC1 블렌드를 제조하고, 30℃/65% RH에서 개방 접시 조건하에 놓아 두고, 초기에, 및 이어서 2, 4 및 6주째 HPLC에 의해 분석하였다. 결과는 표 26에 제시되어 있다.

[표 26]

트랜스노르세르트랄린 HCl 블렌드중 분해물 II의 양

본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 본원에 그의 전체가 인용되어 있다. 게다가, 본원에서 임의의 문헌의 인용 및 확인은 이러한 문헌이 선행 기술로서 이용가능함을 허용하는 것이 아니다.

Claims (20)

1. 트랜스노르세르트랄린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 만니톨 또는 자일리톨을 포함하는 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서,
   활석, 카올린 또는 벤토나이트를 추가로 포함하는 약학 조성물.
3. 제2항에 있어서,
   마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트 또는 스테아르산을 추가로 포함하는 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서,
   트랜스노르세르트랄린의 하이드로클로라이드 염 또는 이의 수화물, 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 약학 조성물.
5. 제1항에 있어서,
   정제 또는 캡슐 형태인 약학 조성물.
6. 제1항에 있어서,
   10 중량% 이상의 만니톨 또는 자일리톨을 포함하는 약학 조성물.
7. 제1항에 있어서,
   10 중량% 이상의 만니톨을 포함하는 약학 조성물.
8. 제1항에 있어서,
   약 3 중량% 미만의 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 약학 조성물:
   화학식 II
   

   
9. 제1항에 있어서,
   약 4 중량% 미만의 하기 화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물을 포함하는 약학 조성물:
   화학식 IIIa
   

   

   
   화학식 IIIb
   

   
10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서,
    신경 질환을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 약학 조성물.
11. 제10항에 있어서,
    신경 질환이 우울증, 인지 결함, 섬유근육통, 통증, 수면 관련 질환, 만성 피로 증후군, 주의력 결핍 장애(ADD: attention deficit disorder), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD: attention deficit hyperactivity disorder), 하지불안 증후군, 정신분열증, 불안증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정동 장애(SAD: seasonal affective disorder), 생리전 기분변조, 폐경후 혈관운동 증후군, 신경퇴행성 질환, 조증, 감정부전 장애, 순환성 장애, 비만, 및 약물 남용 또는 의존증으로 구성된 군에서 선택되는, 약학 조성물.
    
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