PT2506842E - Formulações, sais e polimorfos de transnorsertralina e suas utilizações - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "Formulações, sais e polimorfos de transnorsertralina e suas utilizações"

1. CAMPO São aqui proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo transnorsertralina, sais e formas polimórficas de transnorsertralina, métodos de preparação das composições, e métodos para a sua utilização no tratamento de doenças do SNC, incluindo depressão.

2. ANTECEDENTES 2.1 Transnorsertralina A transnorsertralina, i.e., a (IR,4S)-trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina e a (1S,4R)-trans-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina, está descrita, por exemplo, na Patente U.S. 7 087 785 B2 ("a patente 785' "), e possui as seguintes estruturas químicas, respetivamente:

As utilizações de transnorsertralina no tratamento, prevenção, ou qestão de distúrbios afetivos e vários outros distúrbios do SNC foram também reveladas na patente ' 785. Esses distúrbios incluem, sem lhes estar limitados, depressão, distúrbios de humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios de comportamento, distúrbios alimentares, distúrbios de abuso de substâncias, e distúrbios da função sexual. 2.2 Sais e Formas Polimórficas

Sejam cristalinas ou amorfas, as potenciais formas sólidas de um composto farmacêutico incluem sólidos de um único componente e sólidos de múltiplos componentes. Os sólidos de único componente consistem essencialmente no composto farmacêutico na ausência de outros compostos. Pode haver variedade entre os materiais cristalinos de um único componente potencialmente derivada, por exemplo, do fenómeno de polimorfismo, em que existem vários arranjos tridimensionais para um determinado composto farmacêutico (ver, e.g., S. R. Byrn et ai., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette).

Como é sabido na arte farmacêutica, certas formas sólidas, tais como sais, formas cristalinas, e.g., formas polimórficas de um composto, influenciam, por exemplo, a solubilidade, estabilidade, fluidez, capacidade de fratura, e compressibilidade do composto, assim como a segurança e eficácia dos produtos farmacêuticos derivados do composto, (ver, e.g., Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000:53). A importância de estudar os polimorfos foi destacada pelo caso do ritonavir, um inibidor da protease de HIV, que foi formulado como cápsulas de gelatina mole. Cerca de dois anos após o produto ter sido lançado, a precipitação imprevista de um novo polimorfo menos solúvel na formulação resultou na necessidade de remover o produto do mercado até uma formulação mais consistente ser desenvolvida (ver S. R. Chemburkar et ai., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417) . Assim, a preparação de formas sólidas é de grande importância no desenvolvimento de um composto farmacêutico comercial, seguro, eficaz e estável.

Novos sais e formas polimórficas da transnorsertralina podem contribuir para o desenvolvimento de formulações destinadas ao tratamento, prevenção ou gestão de doenças do SNC. 2.3 Tratamento de Distúrbios Neurológicos

Sabe-se que a serotonina, i.e., 5-HT, desempenha um papel importante no tratamento de vários distúrbios do SNC. Entre outros, os recetores de 5-HT1A (serotonina IA) proporcionam um mecanismo importante para controlar a libertação de 5-HT no cérebro. Estes recetores estão localizados pré-sinapticamente nos núcleos da rafe onde funcionam como autorrecetores para inibir a taxa de disparo dos neurónios 5-HT. Os recetores de 5-HT1A estão igualmente localizados pós-sinapticamente nas regiões corticolímbicas, onde também reduzem a atividade de disparo dos neurónios 5-HT. No inicio do tratamento com inibidores seletivos da recapturação da serotonina (SSRIs) ou inibidores da recapturação da serotonina-norepinefrina (SNRIs), os autorrecetores de 5-HT1A são ativados por 5-HT, conduzindo a uma redução no disparo neuronal 5-HT. Todavia, à medida que o tratamento com SSRI ou SNRI continua, os autorrecetores 5-HT1A tornam-se dessensibilizados e a atividade de disparo é restaurada. Pensa-se que esta alteração adaptativa contribui, pelo menos em parte, para o atraso na eficácia de SSRIs e SNRIs no tratamento de vários distúrbios neurológicos.

Portanto, há necessidade de uma forma de tratamento, prevenção, ou gestão de vários distúrbios neurológicos, em que a dessensibilização dos recetores 5-HT possa ser minimizada e o aumento no disparo neuronal 5-HT possa ser mantido.

3. SUMÁRIO São aqui proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo cloridrato de transnorsertralina ou um seu solvato, métodos de produção dessas composições, e métodos para a sua utilização no tratamento de doenças do SNC, incluindo depressão.

Numa forma de realização, são aqui proporcionadas composições farmacêuticas estáveis de cloridrato de transnorsertralina ou de um seu solvato.

Numa forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina é um sólido anidro. Noutra forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina existe como um monoidrato.

Numa forma de realização, o cloridrato de transnorsertralina é (IR,4S)-cloridrato de transnorsertralina, i . e ., cloridrato de (IR,4S)-trans-4-(3,4- diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina. Noutra forma de realização, o cloridrato de transnorsertralina é cloridrato de (IS,4R)-transnorsertralina, i.e., cloridrato de (IS,4R) -trans-4 - (3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina . São também aqui proporcionados métodos de tratamento, prevenção ou gestão de distúrbios neurológicos compreendendo a administração a um indivíduo (e.g., doente) de uma formulação do sal de transnorsertralina como aqui revelado. Distúrbios neurológicos que podem ser tratados, prevenidos, ou geridos pelos métodos aqui proporcionados são descritos adiante em pormenor.

4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Fig. IA ilustra o hábito cristalino do cloridrato de transnorsertralina anidro. A Fig. 1B ilustra o hábito cristalino do cloridrato de transnorsertralina monoidratado. A Fig. 2 ilustra o padrão XRPD calculado do cloridrato de transnorstertralina anidro. A Fig. 3 ilustra o padrão XRPD experimental do cloridrato de transnorstertralina anidro. A Fig. 4 ilustra o diagrama ORTEP do cloridrato de transnorstertralina anidro. A Fig. 5 ilustra o padrão XRPD calculado do cloridrato de transnorsertralina monoidratado. A Fig. 6 ilustra o padrão XRPD experimental do cloridrato de transnorsertralina monoidratado. A Fig. 7 ilustra o diagrama ORTEP do cloridrato de transnorsertralina monoidratado. A Fig. 8 é um cromatograma de HPLC típico de comprimidos de 1 mg de cloridrato de transnorsertralina do exemplo 6.27. A Fig. 9 é uma sobreposição de cromatogramas de HPLC dos estudos de estabilidade do exemplo 6.31.

5. DESCRIÇÃO DETALHADA São aqui proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo cloridrato de transnorsertralina ou um seu solvato, e métodos para a sua utilização no tratamento de doenças do SNC, incluindo depressão.

Numa forma de realização, são aqui proporcionadas composições farmacêuticas estáveis de cloridrato de transnorsertralina ou de um seu solvato.

Numa forma de realização, as composições farmacêuticas estáveis e/ou formulações de transnorsertralina compreendem menos de cerca de 3% em peso de um composto da fórmula (II):

Noutra forma de realização, as composições farmacêuticas estáveis e/ou formulações de transnorsertralina compreendem menos de cerca de 1,5%, ou menos de cerca de 1% em peso de um composto de fórmula (II) .

Noutra forma de realização, as composições e/ou formulações farmacêuticas estáveis de transnorsertralina compreendem menos de cerca de 4% em peso de compostos da fórmula (III) :

Noutra forma de realização, as composições e/ou formulações farmacêuticas estáveis de transnorsertralina compreendem menos de cerca de 2%, ou menos de cerca de 1% em peso de compostos de fórmula (III)

Noutra forma de realização, as composições e/ou formulações farmacêuticas estáveis de transnorsertralina compreendem menos de cerca de 3% em peso de um composto da fórmula (II) e menos de cerca de 4% em peso de compostos da fórmula (III) .

Noutra forma de realização, as composições e/ou formulações farmacêuticas estáveis de transnorsertralina compreendem menos de cerca de 1,5% em peso de um composto da fórmula (II) e menos de cerca de 2% em peso de compostos da fórmula (III) .

Noutra forma de realização, as composições e/ou formulações farmacêuticas estáveis de transnorsertralina compreendem menos de cerca de 1% em peso de cada um dos compostos das fórmulas (II) e (III) .

Em certas formas de realização, sem estar limitado por qualquer teoria em particular, pensa-se que o composto da fórmula (II) consiste em adutos de transnorsertralina formados pela decomposição da transnorsertalina numa forma farmacêutica, e.g., um comprimido, na presença de manose.

Em certas formas de realização, sem estar limitado por qualquer teoria em particular, crê-se que os compostos da fórmula (III) são produtos da decomposição oxidativa da transnorsertralina, formados pela decomposição da transnorsertalina numa forma farmacêutica, e.g., num comprimido, na presença de fosfato dicálcico (e.g., A-TAB).

Numa forma de realização, as composições farmacêuticas estáveis aqui apresentadas encontram-se numa forma farmacêutica de libertação imediata.

Noutra forma de realização, as composições farmacêuticas estáveis aqui proporcionadas estão numa forma farmacêutica de libertação controlada.

Em particular, a composição farmacêutica compreende cloridrato de transnorsertralina ou urn seu solvato, e manitol; e pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ou 98% em peso de manitol, em que a composição farmacêutica estável contém desde menos de cerca de 1 mg até cerca de 100 mg de manose por 100 mg de manitol. Noutra forma de realização, a composição farmacêutica estável contém desde menos de cerca de 10 pg até cerca de 100 pg de manose por 100 mg de manitol. Noutra forma de realização, a composição farmacêutica estável contém desde menos de cerca de 1 pg até cerca de 50 pg de manose por 100 mg de manitol. Noutra forma de realização, a composição farmacêutica estável contém desde menos de cerca de 1 pg até cerca de 20 pg de manose por 100 mg de manitol. Noutra forma de realização, a composição farmacêutica estável contém menos de cerca de 10 pg ou menos de cerca de 5 pg de manose por 100 mg de manitol.

Numa forma de realização, são aqui proporcionadas composições farmacêuticas que são estáveis durante pelo menos cerca de 5 até cerca de 30 semanas. Noutra forma de realização, as composições são estáveis a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 50°C, durante pelo menos cerca de 5 até cerca de 30 semanas. Noutra forma de realização, as composições são estáveis a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 50°C, durante pelo menos cerca de 5 até cerca de 30 semanas, a uma humidade relativa entre cerca de 35% e cerca de 85% .

Noutra forma de realização, quando a composição farmacêutica compreende manitol, a combinação de excipientes na composição, estando ausente o principio ativo, contém, ou gera, após armazenamento durante cerca de 5 até cerca de 30 semanas, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 50°C, e a uma humidade relativa entre cerca de 35% e cerca de 85%, numa embalagem selada, menos de cerca de 0,05% de manose relativamente ao peso do manitol. Noutra forma de realização, o referido armazenamento é de cerca de 24 semanas. Noutra forma de realização, a referida temperatura é de cerca de 30°C. Noutra forma de realização, a referida temperatura é de cerca de 40°C. Noutra forma de realização, a referida humidade relativa é cerca de 65%. Noutra forma de realização, a referida humidade relativa é cerca de 75%. Noutra forma de realização, a composição farmacêutica contém ou gera menos de cerca de 0,02% de manose; ou menos de cerca de 0,01% de manose relativamente ao peso do manitol.

Numa forma de realização, a composição farmacêutica compreende ainda estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco ou ácido esteárico. Numa forma de realização, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos 0,1%, 0,2%, 0,5%, 0,75%, 1%, 1,5%, 2%, 3%, ou 5% em peso de estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco ou ácido esteárico.

Numa forma de realização, a composição farmacêutica compreende ainda talco, caulino ou bentonite. Numa forma de realização, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos 0,5%, 1%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, ou 40% em peso de talco, caulino ou bentonite.

Noutra forma de realização, é aqui apresentada uma composição farmacêutica compreendendo o sal de transnorsertralina ou seu solvato, manitol, estearato de magnésio, talco e amido glicolato de sódio.

Noutra forma de realização, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo o sal de transnorsertralina ou seu solvato, 10 a 98% em peso de manitol, estearato de magnésio, talco e amido glicolato de sódio.

Noutra forma de realização, a composição farmacêutica compreende de 50 a 98% em peso de manitol.

Noutra forma de realização, a composição farmacêutica compreende de 80 até 98% em peso de manitol.

Noutra forma de realização, a composição farmacêutica compreende de 85 até 98% em peso de manitol.

Noutra forma de realização, a composição farmacêutica compreende de 86 to 98% em peso de manitol.

Numa forma de realização, a composição farmacêutica é uma cápsula compreendendo o sal de transnorsertralina ou seu solvato, manitol, talco, amido glicolato de sódio e estearato de magnésio num invólucro de cápsula. A cápsula pode ser preparada com uma dose transnorsertralina de 0,5, 1,0 ou 2,0 mg. A cápsula pode ser preparada numa cápsula com um peso de enchimento de 100, 150, 200 ou 300 mg.

Noutra forma de realização, a composição farmacêutica é um comprimido compreendendo o sal de transnorsertralina ou seu solvato, manitol, talco, amido glicolato de sódio e estearato de magnésio. O comprimido pode ser revestido ou não revestido. O comprimido pode ser preparado com um teor 0,5, 1,0 ou 2,0 mg de transnorsertralina. O comprimido pode ser preparado como um comprimido de 100, 150, 200 ou 300 mg de peso.

Em certas formas de realização, o manitol utilizado na preparação das composições aqui proporcionadas é Pearlitol 160C.

Em certas formas de realização, o amido glicolato de sódio utilizado na preparação das composições aqui proporcionadas é Primojel. É também aqui proporcionado um método de determinação da adequabilidade de um excipiente ou de uma combinação de excipientes para utilização numa formulação de transnorsertralina aqui apresentada. Numa forma de realização, o método compreende a determinação do nível de manose numa amostra de manitol ou numa formulação contendo manitol aqui apresentada, em que um nível de manose em manitol inferior ou igual a cerca de 0,1% em peso indica adequação para utilização numa formulação de transnorsertralina estável.

Noutra forma de realização, um nível de manose em manitol inferior ou igual a cerca de 0,05% em peso indica adequação para utilização numa formulação transnorsertralina estável.

Noutra forma de realização, um nível de manose em manitol inferior ou igual a cerca de 0,02% em peso indica adequação para utilização numa formulação de transnorsertralina estável.

Noutra forma de realização, um nível de manose em manitol inferior ou igual a cerca de 0,01% em peso indica adequação para utilização numa formulação de transnorsertralina estável.

Numa forma de realização, o método de determinação do nível de manose em manitol ou numa formulação contendo manitol aqui apresentada compreende a utilização de um instrumento de HPLC (cromatografia líquida de elevada pressão). Noutra forma de realização, o instrumento de HPLC compreende um detetor de aerossol carregado Corona.

Noutra forma de realização, o método de determinação do nível de manose em manitol ou numa formulação contendo manitol aqui apresentada compreende cromatografia iónica (Cl).

Numa forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina é um sólido anidro. Noutra forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina existe como um monoidrato.

Numa forma de realização, o cloridrato de transnorsertralina é cloridrato de (IR,4S)-transnorsertralina, i.e., cloridrato de (IR,4S)-trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina. Noutra forma de realização, o cloridrato de transnorsertralina é cloridrato de (IS,4R)-transnorsertralina, i.e., cloridrato de (IS,4R) -trans-4 - (3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina .

Numa forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina está essencialmente isento de água.

Numa forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina é o anidrato cristalino.

Numa forma de realização, o sal cloridrato de anidrato de transnorsertralina possui um padrão de difração de raios X de pós compreendendo picos a cerca de 14,9, 17,8, 19,2, 23,3, 24,6 e 25,2 graus 2 . Noutra forma de realição, o sal cloridrato de anidrato de transnorsertralina possui um padrão de difração de raios X de pós compreendendo ainda picos a cerca de 5,0 e 21,8 graus 2

Numa forma de realização, o sal cloridrato de anidrato de transnorsertralina possui um padrão de difração de raios X de pós calculado compreendendo picos a cerca de 5,0, 15,0, 18,0, 19,5, 22,0 23,5, 24,8 e 25,4 graus 2 , baseado nos resultados recolhidos a cerca de 173 K num único cristal.

Numa forma de realização, o sal cloridrato de anidrato de transnorsertralina possui as seguintes dimensões aproximadas de célula unitária: a = 16,8 Â, b = 5,2 Â, c = 19,1 Â, = 90,0°, = 113,1° e =90,0°.

Noutra forma de realização, o sal cloridrato de anidrato de transnorsertralina possui as seguintes dimensões aproximadas de célula unitária quando medidas a cerca de 173 K: a = 16,83 Â, b = 5,23 Â, c = 19,06 Â, = 90,00°, 113,10° e =90,00°.

Noutra forma de realização, as dimensões aproximadas da célula unitária são: a = 16,834 Â, b = 5,226 Â, c = 19,059 Â, = 90,00°, 113,10° e =90,00°.

Numa forma de realização, o sal cloridrato de anidrato de transnorsertralina possui o grupo de espaço C2 (no. 5).

Numa forma de realização, o sal cloridrato de anidrato de transnorsertralina possui uma célula unitária que contém quatro cloridratos de transnorsertralina (Z = 4).

Numa forma de realização, o sal cloridrato de anidrato de transnorsertralina possui uma densidade de cerca de 1,4 g/cm3.

Numa forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina é um monoidrato.

Noutra forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina monoidratada é cristalino.

Numa forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina monoidratada possui um padrão de difração de raios X de pós compreendendo picos a cerca de 12,1, 13,0, 16,8, 17,8, 20,4, 23,4, 24,2 e 27,1 graus 2 . Noutra forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina monoidratada possui um padrão de difração de raios X de pós que compreende ainda picos a cerca de 20,9, 21,1 e 26,2 graus 2

Numa forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina monoidratada possui um padrão de difração de raios X de pós calculado compreendendo picos a cerca de 12,1, 13, 1, 16, 9, 17, 9, 20,5, 21,0, 21,3, 23, 6, 24,3, 26, 3 e 27,2 graus 2 , com base nos resultados recolhidos a cerca de 150 K num único cristal.

Numa forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina monoidratada possui as seguintes dimensões aproximadas de célula unitária: a = 7,3 Â, b = 7,6 Â, c = 15,3 Â, = 90,0°, = 90,1° e = 90,0°.

Noutra forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina monoidratada possui as seguintes dimensões aproximadas de célula unitária quando medida a cerca de 150 K: a = 7,30 Â, b = 7,56 Â, c = 15,29 Â, = 90,00°, 90,09° e =90,00°.

Noutra forma de realização, as dimensões aproximadas da célula unitária são: a = 7,296 Â, b = 7,557 Â, c = 15,287 Â, = 90,00°, 90,09° e =90,00°.

Numa forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina monoidratada possui o grupo de espaço P21 (no. 4) .

Numa forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina monoidratada possui uma célula unitária que contém dois cloridratos de transnorsertralina (Z= 2).

Numa forma de realização, o sal cloridrato de transnorsertralina monoidratada possui uma densidade de cerca de 1,4 g. cirr3. É também aqui proporcionado um método de tratamento, prevenção, ou gestão de um distúrbio neurológico compreendendo a administração a um doente de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um cloridrato de transnorsertralina, ou de um seu solvato ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização, é aqui proporcionado um método de tratamento, prevenção, ou gestão de um distúrbio neurológico compreendendo administrar a um doente uma composição aqui apresentada que compreende uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de transnorsertralina ou de um seu sal, solvato ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização, o distúrbio neurológico é depressão, défice cognitivo, fibromialgia, dor, um distúrbio relacionado com o sono, síndrome da fadiga crónica, distúrbio do défice de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade e défice de atenção (ADHD), síndrome das pernas inquietas, esquizofrenia, ansiedade, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do stress pós-traumático, distúrbio afetivo sazonal (SAD), disforia pré-menstrual, sintomas vasomotores pós-menopausa, uma doença neurodegenerativa, estados maníacos, distúrbio distímico, distúrbio ciclotímico, obesidade, ou abuso ou dependência de substâncias.

Numa forma de realização, o método compreende administrar ao doente uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de uma composição de transnorsertralina aqui apresentada como terapia adjuvante.

Numa forma de realização, o método compreende ainda administrar ao doente uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. 5.1 Definições

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, os termos "trata", "tratar" e "tratamento" referem-se à erradicação ou melhoria de uma doença ou distúrbio ou de um ou mais sintomas associados à doença ou distúrbio. Em certas formas de realização, os termos referem-se à minimização da disseminação ou do agravamento da doença ou distúrbio resultante da administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um indivíduo com essa doença ou distúrbio. Em algumas formas de realização, os termos referem-se à administração de um composto aqui proporcionado, com ou sem outro agente ativo adicional, após o surgimento dos sintomas de uma doença particular.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, os termos "previne", "prevenir" e "prevenção" referem-se à prevenção do inicio, recorrência ou propagação de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais dos seus sintomas. Em certas formas de realização, os termos referem-se ao tratamento com, ou administração de, um composto aqui proporcionado, com ou sem outro composto ativo adicional, antes do início dos sintomas, particularmente a doentes em risco de doença ou dos distúrbios aqui descritos. Os termos englobam a inibição ou redução de um sintoma da específica doença. Os doentes com um historial familiar da doença são em particular candidatos para regimes de prevenção em certas formas de realização. Adicionalmente, doentes que possuem uma história de sintomas recorrentes são também potenciais candidatos para a prevenção. A este respeito, o termo "prevenção" pode ser utilizado indistintamente com o termo "tratamento profilático."

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, os termos "gere", "gerir" e "gestão" referem-se à prevenção ou ao retardamento da progressão, disseminação ou agravamento de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas destes. Frequentemente, os efeitos benéficos que um indivíduo deriva de um agente profilático e/ou terapêutico não resultam numa cura da doença ou distúrbio. A este respeito, o termo "gestão" engloba tratar um doente que sofreu da doença particular numa tentativa para prevenir ou minimizar a recorrência da doença.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para proporcionar um benefício terapêutico no tratamento ou gestão de uma doença ou distúrbio, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados à doença ou distúrbio. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade do agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outras terapias, que proporciona um benefício terapêutico no tratamento ou gestão da doença ou distúrbio. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode englobar uma quantidade que melhora a terapia em geral, reduz ou evita os sintomas ou causas da doença ou distúrbio, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, uma "quantidade profilaticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou distúrbio, ou prevenir a sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outros agentes, que proporciona um benefício profilático na prevenção da doença. 0 termo "quantidade profilaticamente eficaz" pode englobar uma quantidade que melhora a profilaxia global ou aumenta a eficácia profilática de outro agente profilático.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "indivíduo" é aqui definido de modo a incluir animais tais como mamíferos, incluindo, mas não limitados a, primatas (e.g., humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, murganhos e semelhantes. Em formas de realização específicas, o indivíduo é um ser humano.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "estável" refere-se a um composto ou composição que não se decompõe ou altera rapidamente na composição química ou estado físico. Uma composição ou formulação estável aqui apresentada não se decompõe significativamente em condições normais de fabrico ou de armazenamento.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "solvato" significa um composto aqui proporcionado ou um seu sal, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Quando o solvente é água, o solvato é um hidrato.

Os termos "forma sólida", "formas sólidas" e termos relacionados, quando aqui utilizados referem-se a uma forma física compreendendo transnorsertralina ou um seu sal, que não está num estado líquido ou gasoso. As formas sólidas podem ser cristalina, amorfa, parcialmente cristalina e/ou parcialmente amorfa. 0 termo "cristalino" e termos relacionados aqui utilizados, quando utilizados para descrever uma substância, componente ou produto, significam que a substância, componente ou produto é substancialmente cristalino como determinado por difração por raios X. Ver, e.g., Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990);

The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995) . O termo "formas cristalinas" e termos relacionados aqui utilizados referem-se às várias modificações cristalinas de uma dada substância, incluindo formas cristalinas de componente único e formas cristalinas de múltiplos componentes, e incluindo, mas sem lhes estar limitado, polimorfos, solvatos, hidratos, co-cristais e outros complexos moleculares, assim como sais, solvatos de sais, hidratos de sais, outros complexos moleculares de sais, e seus polimorfos. Em certas formas de realização, uma forma cristalina de uma substância pode estar substancialmente isenta de formas amorfas e/ou de outras formas cristalinas. Noutras formas de realização, uma forma cristalina de uma substância pode conter cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45% ou cerca de 50% de uma ou mais formas amorfas e/ou outras formas cristalinas em peso e/ou numa base molar.

Diferentes formas cristalinas podem apresentar diferentes propriedades físicas, tais como, por exemplo, temperaturas de fusão, calores de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou espetro de vibração, como resultado do arranjo ou conformação das moléculas ou iões na estrutura cristalina. As diferenças nas propriedades físicas proporcionadas pelas formas cristalinas afetam parâmetros farmacêuticos tais como a estabilidade em armazenamento, a compressibilidade e a densidade (importante na formulação e no fabrico do produto), e a taxa de dissolução (um fator importante para a biodisponibilidade) . As diferenças na estabilidade podem resultar de alterações na reatividade química (e.g., oxidação a taxas diferentes, em que uma forma farmacêutica descolora mais rapidamente quando constituída por uma forma cristalina do que quando constituída por outra forma cristalina) ou alterações mecânicas (e.g., os comprimidos ficam quebradiços quando armazenados à medida que uma forma cristalina se converte noutra) ou ambas (e.g., comprimidos de uma forma cristalina são mais suscetíveis de quebrarem a uma humidade elevada). Como resultado das diferenças em solubilidade/dissolução, num caso extremo, algumas transições da forma cristalina podem resultar na falta de potência ou, no outro extremo, toxicidade. Adicionalmente, as propriedades físicas da forma cristalina podem ser importantes no processamento; por exemplo, uma forma cristalina pode ter maior probabilidade de formar solvatos ou pode ser difícil de filtrar e de lavar de impurezas (e.g., a forma de partícula e a distribuição de tamanho podem ser diferentes entre formas cristalinas).

As formas cristalinas de uma substância podem ser obtidas por vários métodos, como conhecido na técnica. Esses métodos incluem, sem lhes estar limitados, recristalização de fusão, arrefecimento de fusão, recristalização de solvente, recristalização em espaços confinados tais como, e.g., em nanoporos ou capilares, recristalização em superfícies ou moldes tais como, e.g., em polímeros, recristalização na presença de aditivos, tais como, e.g., contra-moléculas de co-cristais, dessolvatação, desidratação, evaporação rápida, arrefecimento rápido, arrefecimento lento, difusão por vapor, sublimação, moagem, moagem com adição minima de solvente, precipitação induzida por micro-ondas, precipitação induzida por sonicação, precipitação induzida por laser e precipitação de um fluido supercritico. Técnicas para caracterizar formas cristalinas e formas amorfas incluem, sem lhes estar limitadas, análise gravimétrica térmica (TGA), calorimetria de varrimento diferencial (DSC), difratometria por raios X de pós (XRPD), difratometria por raios X de cristal único, espetroscopia vibracional, e.g., de infravermelhos (IR) e espectroscopia de Raman, espectroscopia de ressonância magnética nuclear em estado sólido (NMR), microscopia ótica, microscopia ótica a quente, microscopia eletrónica de varrimento (SEM), cristalografia de eletrões e análise quantitativa, análise do tamanho de partícula (PSA), análise da área de superfície, estudos de solubilidade e estudos de dissolução.

Os termos "polimorfo" "forma polimórfica" e termos relacionados referem-se aqui a uma forma cristalina consistindo na mesma molécula, moléculas e/ou iões como outra forma cristalina. 0 termo "amorfo", "forma amórfica" e termos relacionados significam aqui que a substância, componente ou produto em questão não são substancialmente cristalinos como determinado por difração por raios X. Em certas formas de realização, uma forma amorfa de uma substância pode estar substancialmente isenta de outras formas amorfas e/ou formas cristalinas. Noutras formas de realização, uma forma amorfa de uma substância pode conter cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45% ou cerca de 50% de uma ou mais outras formas amorfas e/ou formas cristalinas em peso e/ou numa base molar. Formas amorfas de uma substância podem ser obtidas por vários métodos, como é conhecido na técnica. Esses métodos incluem, sem lhes estar limitados, aquecimento, arrefecimento por fusão, arrefecimento rápido por fusão, evaporação de solvente, evaporação rápida de solvente, dessolvatação, sublimação, moagem, criomoagem e liofilização.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, os termos "cerca de" e "aproximadamente" quando utilizados em relação a doses, quantidades, ou percentagem em peso de componentes de uma composição ou de uma forma farmacêutica, significam uma dose, quantidade, ou percentagem em peso que é reconhecida pelos competentes na especialidade proporcionar um efeito farmacológico equivalente àquele obtido a partir da dose especificada, quantidade, ou percentagem em peso. Especificamente, os termos "cerca de" e "aproximadamente", quando utilizados neste contexto, referem-se a uma dose, quantidade, ou percentagem em peso dentro de 15%, mais especificamente dentro de 10%, mais especificamente dentro de 5%, da dose especificada, quantidade, ou percentagem em peso.

Como aqui utilizado, a forma cristalina "essencialmente isenta" de água e/ou solvente na estrutura cristalina possui uma quantidade de água e/ou solvente na estrutura cristalina que está, em certas formas de realização, aproximadamente próximo do limite de deteção, noutras formas de realização, aproximadamente no limite de deteção, e noutras formas de realização, aproximadamente abaixo do limite de deteção do solvente e/ou da água na estrutura cristalina quando medida por uma técnica analítica em estado sólido convencional, e.g., uma técnica aqui descrita. Em certas formas de realização, a técnica analítica em estado sólido utilizada para determinar a quantidade de água e/ou solvente na estrutura cristalina é a análise termogravimétrica. Noutras formas de realização, a técnica analítica em estado sólido utilizada para determinar a quantidade de água e/ou solvente na estrutura cristalina é análise de Karl Fischer. Noutras formas de realização, a forma cristalina "essencialmente isenta" de água e/ou solvente na estrutura cristalina possui uma quantidade de água e/ou solvente que é inferior a cerca de 5%, inferior a cerca de 4%, inferior a cerca de 3%, inferior a cerca de 2%, inferior a cerca de 1%, inferior a cerca de 0,9%, inferior a cerca de 0,8%, inferior a cerca de 0,7%, inferior a cerca de 0,6%, inferior a cerca de 0,5%, inferior a cerca de 0,4%, inferior a cerca de 0,3%, inferior a cerca de 0,2%, inferior a cerca de 0,1%, ou inferior a cerca de 0,01 % do peso total da forma cristalina.

Como aqui utilizado, uma forma cristalina ou amorfa "pura", i.e., substancialmente isenta de outras formas cristalinas ou amorfas, contém menos de cerca de 10% em peso de uma ou mais outras formas cristalinas ou amorfas, preferencialmente menos de cerca de 5% em peso de uma ou mais outras formas cristalinas ou amorfas, mais preferencialmente menos de cerca de 3% em peso de uma ou mais outras formas cristalinas ou amorfas, muito preferencialmente menos de cerca de 1% em peso de uma ou mais outras formas cristalinas ou amorfas.

Como aqui utilizado e salvo indicação em contrário, uma composição que está "substancialmente isenta" de um composto significa que a composição contém menos de cerca de 20% em peso, mais preferencialmente menos de cerca de 10% em peso, ainda mais preferencialmente menos de cerca de 5% em peso, e muito preferencialmente menos de cerca de 3% em peso do composto.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "distúrbio neurológico" refere-se a qualquer condição do sistema nervoso central ou periférico de um mamífero. O termo "distúrbio neurológico" inclui, sem lhes estar limitado, doenças neurodegenerativas (e.g., doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica), doenças neuropsiquiátricas (e.g., esquizofrenia e ansiedades, tais como distúrbio de ansiedade generalizada) , e distúrbios afetivos (e.g., depressão e distúrbio do défice de atenção). Distúrbios neurológicos exemplificativos incluem, sem lhes estar limitados, MLS (ataxia do cerebelo), doença de Huntington, síndrome de Down, demência multi-infarto, estado epilético, lesões contundentes (e.g., lesão da espinal medula e lesão na cabeça), neurodegeneração induzida por infeção virai, (e.g., SIDA, encefalopatias), epilepsia, esquecimento benigno, lesão fechada da cabeça, distúrbios do sono, depressão, demências, distúrbios de movimento, psicoses, alcoolismo, distúrbio do stress pós-traumático e semelhantes. "Distúrbio neurológico" também inclui qualquer condição associada com o distúrbio. Por exemplo, um método de tratamento de um distúrbio neurodegenerativo inclui métodos de tratamento de perda de memória e/ou perda cognitiva associadas a um distúrbio neurodegenerativo. Um método exemplificativo seria incluir também o tratamento ou prevenção da perda de função neuronal caracteristica do distúrbio neurodegenerativo. "Distúrbio neurológico" também inclui qualquer doença ou estado que esteja implicado, pelo menos em parte, em vias de sinalização (e.g., doença cardiovascular) de monoamina (e.g., norepinefrina).

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "distúrbio afetivo" inclui depressão, distúrbio do défice de atenção, distúrbio do défice de atenção com hiperatividade, bipolaridade e estados maníacos (e.g., distúrbio bipolar), e semelhantes. Os termos "distúrbio do défice de atenção" (ADD) e "distúrbio do défice de atenção com hiperatividade" (ADDH), ou distúrbio do défice de atenção/hiperatividade (ADHD), são aqui utilizados de acordo com os significados aceites, como definidos em Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "depressão" inclui todas as formas de depressão incluindo, sem lhes estar limitadas, distúrbio depressivo maior (MDD), distúrbio afetivo sazonal (SAD) e distimia. "Distúrbio depressivo maior" é aqui utilizado indistintamente com "depressão unipolar" e "depressão maior". "Depressão" também pode incluir qualquer condição normalmente associada à depressão, tal como todas as formas de fadiga (e.g., síndrome da fadiga crónica) e défice cognitivo.

Como aqui utilizados, e salvo indicação em contrário, os termos "distúrbio obsessivo-compulsivo", "abuso de substâncias", "síndrome pré-menstrual", "ansiedade," "distúrbios alimentares" e "cefaleia" são aqui utilizados de um modo consistente com os seus significados aceites na técnica. Ver, e.g., DSM-IV™. Por exemplo, o termo "distúrbio alimentar" como aqui utilizado, refere-se a compulsões anormais para evitar de comer ou impulsos incontroláveis para consumir quantidades anormalmente grandes de comida. Estes distúrbios podem afetar não apenas o bem-estar social, mas também o bem-estar físico das vítimas. Exemplos de distúrbios alimentares incluem, sem lhes estar limitados, anorexia nervosa, bulimia, e compulsão alimentar.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "dor" refere-se a uma experiência sensorial e emocional desagradável. 0 termo "dor", como aqui utilizado, refere-se a todas as categorias de dor, incluindo a dor que é descrita em termos de estímulos ou respostas nervosas, e.g., dor somática (resposta nervosa normal a um estímulo nocivo) e dor neuropática (resposta anormal de uma via sensorial lesionada ou alterada, frequentemente sem um estímulo nocivo claro); dor que é categorizada temporalmente, e.g., dor crónica e dor aguda; dor que é categorizada em termos da sua gravidade, e.g., ligeira, moderata, ou grave; e dor que é um sintoma ou um resultado de um estado de doença ou síndrome, e.g., dor inflamatória, dor de cancro, dor de SIDA, artropatia, cefaleia, nevralgia trigeminal, isquemia cardíaca, e dor neuropática periférica diabética. Ver, e.g., Harrison' s Principles of Internai Medicine, pp. 93-98 (Wilson et ai., eds., 12th ed. 1991); Williams et ai., J. Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999) . "Dor" também pretende incluir dor de etiologia mista, dor de mecanismo duplo, alodinia, causalgia, dor central, hiperestesia, hiperpatia, disestesia, e hiperalgesia. Adicionalmente, o termo "dor" inclui dor que resulta da disfunção do sistema nervoso: estados de dor orgânica que partilham características clínicas de dor neuropática e possíveis mecanismos patofisiológicos comuns, mas que não são iniciados por uma lesão identificável em nenhuma parte do sistema nervoso. 0 termo "dor somática" como aqui utilizado refere-se a uma resposta nervosa normal a um estímulo nocivo tal como lesão ou doença, e.g., trauma, queimadura, infeção, inflamação, ou processo de doença tal como cancro, e inclui dor cutânea (e.g., pele, músculo ou derivada da articulação) e dor visceral (e.g., derivada do órgão). 0 termo "dor neuropática", como aqui utilizado, refere-se a um grupo heterogéneo de condições neurológicas que resultam de lesão no sistema nervoso. 0 termo também se refere a dor que resulta de lesão em, ou disfunções de, vias sensoriais periféricas e/ou centrais, e de disfunções do sistema nervoso, em que a dor frequentemente ocorre ou persiste sem um estímulo nocivo óbvio. Isto inclui a dor relacionada com neuropatias periféricas assim como dor neuropática central. Tipos comuns de dor neuropática periférica incluem neuropatia diabética (também denominada dor neuropática periférica diabética, ou DN, DPN, ou DPNP), neuralgia pós-herpética (PHN), e neuralgia trigeminal (TGN). Dor neuropática central, envolvendo lesão do cérebro ou da espinal medula, pode ocorrer após trombose, lesão da espinal medula, e como resultado de esclerose múltipla, e também está englobada pelo termo. Outros tipos de dor que se pretende que estejam incluídos na definição da dor neuropática incluem, sem lhes estar limitados, dor do cancro neuropático, dor induzida por HIV/SIDA, dor do membro fantasma, e sindrome da dor do complexo regional 0 termo também engloba as caraterísticas clínicas comuns da dor neuropática incluindo, sem lhes estar limitadas, perda sensorial, alodinia (estímulos não nocivos que produzem dor), hiperalgesia e hiperpatia (perceção retardada, somação temporal, e dor após sensação). A dor é frequentemente uma combinação de tipos nociceptivos e neuropáticos, por exemplo, dor mecânica na coluna e radiculopatia ou mielopatia.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "dor aguda" refere-se à resposta fisiológica normal, prevista a um agente químico nocivo, estímulos térmicos ou mecânicos tipicamente associados a procedimentos invasivos, trauma e doença. É geralmente limitada no tempo, e pode ser vista como uma resposta apropriada a um estímulo que ameaça e/ou produz lesão dos tecidos. 0 termo também se refere à dor que é marcada por uma duração curta ou um início repentino.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "dor crónica" engloba a dor que ocorre numa vasta gama de distúrbios, por exemplo, trauma, doenças malignas e doenças inflamatórias crónicas tais como artrite reumatoide. A dor crónica pode durar mais de cerca de seis meses. Além disso, a intensidade da dor crónica pode ser desproporcionada em relação à intensidade do estímulo nocivo ou processo subjacente. 0 termo também se refere à dor associada a um distúrbio crónico, ou dor que persiste depois da resolução de um distúrbio subjacente ou cura de uma lesão, e que é frequentemente mais intensa do que o processo subjacente poderia prever. Pode ser sujeita a recorrência frequente.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "dor inflamatória" é a dor em resposta à lesão de tecidos e ao processo inflamatório resultante. A dor inflamatória é adaptativa no sentido em que induz respostas fisiológicas que promovem a cura. Contudo, a inflamação também pode afetar a função neuronal. Mediadores inflamatórios, incluindo PGE2 induzida pela enzima C0X2, bradiquininas, e outras substâncias, ligam-se a recetores nos neurónios que transmitem dor e alteram a sua função, aumentando a sua excitabilidade e aumentando desse modo a sensação de dor. Muitas dores crónicas possuem um componente inflamatório. 0 termo também se refere à dor que é produzida como um sintoma ou resultado de inflamação ou distúrbio do sistema imunitário.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "dor visceral" refere-se à dor que está localizada num órgão interno.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "dor de etiologia mista" refere-se à dor que contém componentes inflamatórios e neuropáticos.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "dor de mecanismo duplo" refere-se à dor que é amplificada e mantida por sensibilização periférica e central.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "causalgia" refere-se a uma sindrome de queimadura sustentada, alodinia, e hiperpatia após uma lesão traumática dos nervos, frequentemente combinada com disfunção vasomotora e sudomotora e posteriores alterações tróficas.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "dor central" refere-se à dor iniciada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso central.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "hiperestesia" refere-se ao aumento de sensibilidade à estimulação, excluindo os sentidos especiais.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "hiperpatia" refere-se a uma sindrome dolorosa caracterizada por uma reação anormalmente dolorosa a um estimulo, especialmente um estimulo repetitivo, assim como um aumento do limiar. Pode ocorrer com alodinia, hiperestesia, hiperalgesia, ou disestesia.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "disestesia" refere-se a uma sensação anormalmente desagradável, seja espontânea ou provocada. Em certas formas de realização, a disestesia inclui hiperalgesia e alodinia.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "hiperalgesia" refere-se a uma resposta aumentada a um estimulo que é normalmente doloroso. Reflete um aumento da dor na estimulação supra-limiar.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "alodinia" refere-se a dor devida a um estimulo que normalmente não provoca dor.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "Dor Neuropática Periférica Diabética" (DPNP), também denominada neuropatia diabética, DN ou neuropatia periférica diabética, refere-se a dor crónica provocada por neuropatia associada a diabetes mellitus. A apresentação clássica de DPNP é dor ou formigueiro nos pés que pode ser descrita não apenas como "ardor" ou "guinadas" mas também como dor aguda. Sendo menos comum, os doentes podem descrever a dor como comichão, sensação de rasgo, ou como uma dor de dentes. A dor pode ser acompanhada por alodinia e hiperalgesia e uma ausência de sintomas, tais como entorpecimento.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "Neuralgia Pós-Herpética" (PHN), refere-se a uma condição dorolosa que afeta as fibras nervosas e a pele. Sem estar limitado por uma teoria particular, é uma complicação de zona, um segundo surto do virus Varicella zoster (VZV), que inicialmente provoca varicela.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "dor de cancro neuropática" refere-se à dor neuropática periférica em consequência de cancro, e pode ser provocada diretamente por infiltração ou compressão de um nervo por um tumor, ou indiretamente por tratamentos do cancro, tal como terapia de radiação e quimioterapia (neuropatia induzida por quimioterapia).

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "neuropatia periférica de HIV/SIDA" ou "neuropatia relacionada com HIV/SIDA" refere-se à neuropatia periférica provocada por HIV/SIDA, tal como neuropatia de desmielinização inflamatória aguda ou crónica (AIDP e CIDP, respetivamente), assim como neuropatia periférica resultando de um efeito colateral dos fármacos utilizados para tratar HIV/SIDA.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "Dor do Membro Fantasma" refere-se à dor que parece surgir da zona onde o membro amputado costumava estar. A dor do membro fantasma também pode ocorrer em membros após parálise (e.g., após lesão na espinal medula) . A "Dor do Membro Amputado" é normalmente de natureza crónica.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "Neuralgia Trigeminal (TN)" refere-se a um distúrbio do quinto nervo craniano (trigeminal) que provoca episódios de dor intensa do tipo picadas por choque-elétrico nas áreas faciais onde se distribuem as ramificações do nervo (lábios, olhos, nariz, escalpe, testa, maxilar superior, e maxilar inferior). É também conhecida como a "doença do suicídio".

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "Síndrome da Dor do Complexo Regional (CRPS)", anteriormente conhecida como Distrofia Simpática Reflexa (RSD), refere-se a uma condição de dor crónica cujo sintoma principal é a dor intensa, contínua, desproporcionada em relação à gravidade da lesão, que piora em vez de melhorar ao longo do tempo. 0 termo engloba CRPS de tipo 1, que inclui condições provocadas por lesão de tecidos para além do nervo periférico, e CRPS de tipo 2, em que a síndrome é provocada por uma lesão nervosa grave, e é por vezes denominada causalgia.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "fibromialgia" refere-se a uma condição crónica caracterizada por dor difusa ou especifica no músculo, articulação, ou no osso, juntamente com fadiga e uma variedade de outros sintomas. Anteriormente, a fibromialgia era conhecida por outros nomes, tais como fibrosite, sindrome da dor muscular crónica, reumatismo psicogénico e mialgias de tensão.

Como aqui utilizado, e salvo indicação em contrário, o termo "convulsão" refere-se a um distúrbio neurológico e é utilizado indistintamente com "convulsão", embora existam muitos tipos de convulsão, alguns dos quais possuem sintomas subtis ou ligeiros em vez de convulsões. As convulsões de todos os tipos podem ser provocadas por uma atividade elétrica desorganizada e súbita no cérebro. Em algumas formas de realização, as convulsões são uma agitação rápida e incontrolável durante as quais os músculos contraem e relaxam repetidamente.

As formas de realização aqui proporcionadas podem ser entendidas mais completamente por referência à seguinte descrição detalhada e exemplos ilustrativos, que pretendem exemplificar formas de realização não limitantes. 5.2 Composições farmacêuticas

Numa forma de realização, são aqui proporcionadas composições farmacêuticas que compreendem: cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato; e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Formas farmacêuticas sólidas do cloridrato de transnorsertralina ou seus solvatos são desejadas para facilitar a administração a indivíduos e doentes, assim como proporcionar facilidade de administração ambulatória de formulações. Estas formas farmacêuticas devem ser produzidas em equipamento automatizado e possuir estabilidade química e física aceitável que exceda 1 ano. Estas formas farmacêuticas sólidas são desejáveis para fins de desenvolvimento, clínicos e comerciais.

Muitas misturas de excipientes com transnorsertralina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável não são quimicamente estáveis. Por exemplo, cápsulas de gelatina dura contendo cloridrato de transnorsertralina em combinação com os excipientes encontrados em comprimidos de Zoloft® (sertralina) resultaram numa formulação com fraca estabilidade quimica, e em particular com múltiplos produtos de oxidação. Estes excipientes são fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, estearato de magnésio, assim como outros excipientes que são comuns no revestimento destes comprimidos. Ver entrada em Physician' s Desk Reference para Zoloft® (sertralina).

Portanto, deve utilizar-se manitol em vez de outros comuns excipientes de sacarideos (e.g., lactose ou celulose) a fim de melhorar a estabilidade das composições de transnorsertralina aqui proporcionadas. A utilização de sacarideos diferentes de manitol ou xilitol promove a degradação de composições farmacêuticas de cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato.

Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas compreendem 10 a 98% em peso de manitol. Noutras formas de realização, os excipientes adicionais utilizados nas composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem incluir estearato de magnésio, talco e amido glicolato de sódio. Uma vez que o estearato de magnésio, talco e amido glicolato de sódio são compatíveis com a transnorsertralina, ou com os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, estes excipientes, para além do manitol e xilitol, são preferidos.

Formulações compreendendo cloridrato de transnorsertralina ou seus solvatos, bem como os excipientes atrás descritos, podem ser preparadas de acordo com os processos que se seguem.

As misturas para formulações em cápsulas podem ser fabricadas por um processo em que o cloridrato de transnorsertralina é primeiro misturado com talco; esta mistura é então combinada com manitol em diluição geométrica. O restante manitol e amido glicolato de sódio são adicionados à mistura; por último, o estearato de magnésio é combinado com a mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático. 0 processo pode ser modificado para que o cloridrato de transnorsertralina ou um seu solvato seja primeiro misturado com uma porção de talco mais manitol; esta mistura é então combinada com manitol adicional. Depois, o restante manitol e amido glicolato de sódio são adicionados à mistura; por último, o estearato de magnésio é combinado com a mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com uma porção de talco mais manitol; esta mistura é então combinada com uma mistura de manitol mais amido glicolato de sódio; por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Pode ser realizada outra modificação do processo misturando cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com uma mistura de talco mais manitol mais amido glicolato de sódio; esta mistura é então combinada com os restantes excipientes (menos o estearato de magnésio). Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com uma mistura de talco mais amido glicolato de sódio; esta mistura é então combinada com o manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com talco; esta mistura é então combinada com o manitol. Por último, é adicionado estearato de magnésio à mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Outra modificação do processo pode ser realizada através de cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com uma mistura de talco mais manitol; esta mistura é então combinada com o restante manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com manitol; esta mistura é então combinada com uma mistura de talco mais manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado com a mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando uma porção de estearato de magnésio com cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato em cada um dos processos atrás. Por último, o resto do estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

As misturas para formulações de comprimido contendo cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato podem ser fabricadas utilizando um processo no qual a transnorsertralina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável é primeiro misturada com talco; esta mistura é então combinada com manitol em diluição geométrica. Depois, o restante manitol e amido glicolato de sódio são adicionados à mistura; por último, o estearato de magnésio é misturado com a mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos. 0 processo para o fabrico de comprimidos não revestidos pode ser modificado para que o cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato seja primeiro misturado com uma porção de talco mais manitol; esta mistura é então combinada com manitol adicional. Depois, o restante manitol e amido glicolato de sódio são adicionados à mistura; por último, o estearato de magnésio é combinado com a mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina para comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com uma porção de talco mais manitol; esta mistura é então combinada com uma mistura de manitol mais amido glicolato de sódio; por último, é adicionado estearato de magnésio com a mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de produção de comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com a mistura de talco mais manitol mais amido glicolato de sódio; esta mistura é então misturada com os restantes excipientes (menos o estearato de magnésio). Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com uma mistura de talco mais amido glicolato de sódio; esta mistura é então misturada com o manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com talco; esta mistura é então combinada com o manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de fazer comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com uma mistura de talco mais manitol; esta mistura é então combinada com o restante manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato com manitol; esta mistura é então combinada com uma mistura de talco mais manitol. Por último, o estearato de magnésio é misturado com a mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser realizada misturando uma porção de estearato de magnésio com cloridrato de transnorsertralina ou seu solvato em cada um dos processos anteriores. Por último, o resto do estearato de magnésio pode ser combinado com a mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa pensa ou máquina de fazer comprimidos.

Cada um dos comprimidos atrás descritos pode também ser fabricado como um comprimido revestido. 0 revestimento pode ser um de três tipos; estes incluem revestimento por compressão, revestimento com película, ou revestimento com gelatina. Cada um dos revestimentos pode conter ou não agente corante; estes agentes corantes podem ser dióxido de titânio, e/ou corantes solúveis, tais como corantes, e/ou corantes insolúveis tais como lacas e/ou óxidos de ferro coloridos.

Formulações específicas do cloridrato de transnorsertralina ou seus solvatos na forma de cápsulas ou comprimidos são proporcionadas adiante. Formulações com outros pesos para cápsulas ou comprimidos também podem ser preparadas utilizando percentagens semelhantes ou variadas de excipientes.

Pode ser preparada uma cápsula de 300,0 mg utilizando 1,125 mg de anidrato de cloridrato de transnorsertralina, 2,875 mg de talco, 275,0 mg de Pearlitol 160C (manitol), 18,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 3,0 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de tamanho #1 Swedish Orange # 4188.

Alternativamente, pode ser preparada uma cápsula de 300,0 mg sem Primojel, utilizando 1,125 mg de anidrato de cloridrato de transnorsertralina, 2,875 mg de talco, 293,0 mg de Pearlitol 160C (manitol), 3,0 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de tamanho #1 Swedish Orange #4188.

Pode ser preparada uma cápsula de 150,0 mg utilizando 0,5625 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 137,5 mg de Pearlitol 160C (manitol), 9,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 1,5 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de tamanho 1 Swedish Orange #4188.

Alternativamente, pode ser preparada uma cápsula de 150,0 mg sem Primojel, utilizando 0,5625 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 146,5 mg de Pearlitol 160C (manitol), 1,5 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de tamanho #1 Swedish Orange #4188.

Também pode ser preparada uma cápsula de 300,0 mg utilizando 2,25 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 4,75 mg de talco, 272,0 mg de Pearlitol 160C (manitol), 18,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 3,0 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de tamanho #1 Swedish Orange #4188.

Alternativamente, pode ser preparada uma cápsula de 300,0 mg sem Primojel, utilizando 2,25 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 4,75 mg de talco, 290,0 mg de Pearlitol 160C (manitol), 3,0 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de tamanho #1 Swedish Orange # 4188.

Podem ser preparadas cápsulas com um peso de enchimento de 100,0, 150,0 e 200,0 mg e uma dose de 0,5 mg de transnorsertralina, em vários tamanhos de invólucros de cápsula, como se segue.

Pode ser preparada uma cápsula de 100,0 mg utilizando 0,5625 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 91,0 mg de manitol, 6,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 1,0 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de gelatina dura de tamanho #4.

Pode ser preparada uma cápsula de 150,0 mg utilizando 0,5625 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 137,5 mg de manitol, 9,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 1,5 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de tamanho #3 de gelatina dura.

Pode ser preparada uma cápsula de 200,0 mg utilizando 0,5625 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 184,0 mg de manitol, 12,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 2,0 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de tamanho #2 de gelatina dura. Cápsulas com pesos de enchimento de 100,0, 150,0 e 200,0 mg e com um teor 1,0 mg de transnorsertralina em vários tamanhos de invólucros de cápsula são preparadas como se segue.

Pode ser preparada uma cápsula de 100,0 mg utilizando 1.125 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 90,44 mg de manitol, 6,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 1,0 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de gelatina dura de tamanho #4.

Pode ser preparada uma cápsula de 150,0 mg utilizando 1.125 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 136, 94 mg de manitol, 9,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 1,5 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de gelatina dura de tamanho #3.

Pode ser preparada uma cápsula de 200,0 mg utilizando 1.125 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 183, 44 mg de manitol, 12,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 2,0 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de gelatina dura de tamanho #2. Cápsulas de peso de enchimento de 100,0, 150,0 e 200,0 mg com uma dose de 2,0 mg de transnorsertralina em vários invólucros de tamanhos de cápsula podem ser preparadas como se segue.

Pode ser preparada uma cápsula de 100,0 mg utilizando 2.25 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 4,75 mg de talco, 86,0 mg de manitol, 6,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 1,0 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de gelatina dura de tamanho #4.

Pode ser preparada uma cápsula de 150,0 mg utilizando 2.25 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 4,75 mg de talco, 132,5 mg de manitol, 9,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 1,5 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de gelatina dura de tamanho #3.

Pode ser preparada uma cápsula de 200,0 mg utilizando 2.25 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 4,75 mg de talco, 179,0 mg de manitol, 12,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio), 2,0 mg de estearato de magnésio e um invólucro de cápsula de gelatina dura de tamanho #2.

Comprimidos com pesos de 100, 0, 150,0 e 200,0 mg e uma dose de 0,5 mg de transnorsertralina podem ser preparados como se segue. É preparado um comprimido de 100,0 mg utilizando 0,5625 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 91,0 mg de manitol, 6,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio) e 1,0 mg de estearato de magnésio.

Também pode ser preparado um comprimido de 10 0,0 mg sem Primojel, utilizando 0,5625 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 97,0 mg de manitol e 1,0 mg de estearato de magnésio.

Pode ser preparado um comprimido de 150,0 mg utilizando 0,5625 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 137,5 mg de manitol, 9,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio) e 1,5 mg de estearato de magnésio.

Também pode ser preparado um comprimido de 150,0 mg sem

Primojel, utilizando 0,5625 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 146,5 mg de manitol e 1,5 mg de estearato de magnésio.

Pode ser preparado um comprimido de 200,0 mg utilizando 0,5625 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 184,0 mg de manitol, 12,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio) e 2,0 mg de estearato de magnésio.

Também pode ser preparado um comprimido de 2 0 0,0 mg sem

Primojel, utilizando 0,5625 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 196,0 mg de manitol e 2,0 mg de estearato de magnésio.

Podem ser preparados comprimidos de 100,0, 150,0 e 200,0 mg em peso possuindo 1,0 mg de força de transnorsertralina como se segue.

Pode ser preparado um comprimido de 100,0 mg utilizando 1.125 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 90,44 mg de manitol, 6,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio) e 1,0 mg de estearato de magnésio.

Também pode ser preparado um comprimido de 10 0,0 mg sem

Primojel, utilizando 1,125 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 96,44 mg de manitol e 1,0 mg de estearato de magnésio.

Pode ser preparado um comprimido de 150,0 mg utilizando 1.125 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 136, 94 mg de manitol, 9,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio) e 1,5 mg de estearato de magnésio.

Também pode ser preparado um comprimido de 150,0 mg sem

Primojel, utilizando 1,125 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 145,94 mg de manitol e 1,5 mg de estearato de magnésio.

Pode ser preparado um comprimido de 200,0 mg utilizando 1.125 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 183, 44 mg de manitol, 12,0 mg de Primo jel (amido glicolato de sódio) e 2,0 mg de estearato de magnésio.

Também pode ser preparado um comprimido de 2 0 0,0 mg sem Primojel, utilizando 1,125 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 1,4375 mg de talco, 195,44 mg de manitol e 2,0 mg de estearato de magnésio.

Podem ser preparados comprimidos de 100,0, 150,0 e 200,0 mg em peso com uma dose de 2,0 mg de transnorsertralina como se segue.

Pode ser preparado um comprimido de 100,0 mg utilizando 2.25 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 4,75 mg de talco, 86,0 mg de manitol, 6,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio) e 1,0 mg de estearato de magnésio.

Também pode ser preparado um comprimido de 100,0 mg sem Primojel, utilizando 2,25 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 4,75 mg de talco, 92,0 mg de manitol e 1,0 mg de estearato de magnésio.

Pode ser preparado um comprimido de 150,0 mg utilizando 2.25 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 4,75 mg de talco, 132,5 mg de manitol, 9,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio) e 1,5 mg de estearato de magnésio.

Também pode ser preparado um comprimido de 150,0 mg sem Primojel, utilizando 2,25 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 4,75 mg de talco, 141,5 mg de manitol e 1,5 mg de estearato de magnésio.

Pode ser preparado um comprimido de 200,0 mg utilizando 2.25 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 4,75 mg de talco, 179,0 mg de manitol, 12,0 mg de Primojel (amido glicolato de sódio) e 2,0 mg de estearato de magnésio.

Também pode ser preparado um comprimido de 2 0 0,0 mg sem Primojel, utilizando 2,25 mg de cloridrato de transnorsertralina anidro, 4,75 mg de talco, 191,0 mg de manitol e 2,0 mg de estearato de magnésio.

Podem ser preparadas cápsulas e comprimidos de outros pesos utilizando 10%-98% de manitol, 0,l%-5% de estearato de magnésio, 0,5%-40% de talco, e 0%-10% de amido glicolato de sódio.

Também podem ser preparadas cápsulas e comprimidos de outros pesos utilizando 10%-99% manitol, 0,05%-15% estearato de magnésio, 0%-50% talco, e 0%-40% amido glicolato de sódio.

Também podem ser preparadas cápsulas e comprimidos de outros pesos utilizando 10%-99% manitol, 0%-15% estearato de magnésio, 0,5%-50% talco, e 0%-40% amido glicolato de sódio.

Certas composições farmacêuticas são formas farmacêuticas unitárias únicas adequadas para administração a um doente por via oral, via mucosa (e.g., nasal, sublingual, vaginal, bucal, traqueal, brônquica, ou retal), via parentérica (e.g., subcutânea, intravenosa, injeção de bólus, intramuscular, ou intra-arterial), ou via transdérmica. Exemplos de formas farmacêuticas incluem, sem lhes estar limitadas: comprimidos, drageias, cápsulas, tais como cápsulas de gelatina mole elástica ou gelatina dura, hóstias, trociscos, rebuçados, dispersões, supositórios, pomadas, cataplasmas (emplastros), pastas, pós, soluções nebulizadas num frasquinho de dose unitária, compressas, cremes, emplastros, soluções, pensos, aerossóis (e.g., sprays nasais ou inaladores), géis, formas farmacêuticas líquidas adequadas para administração oral ou pelas mucosas a um doente, incluindo suspensões (e.g., suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões óleo-em-água, ou emulsões líquidas água-em-óleo), soluções, e elixires, formas farmacêuticas líquidas adequadas para administração parentérica a um doente, e sólidos esterilizados (e.g., sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para obtenção de formas farmacêuticas líquidas adequadas para administração parentérica a um doente.

Numa forma de realização, a forma farmacêutica é uma forma farmacêutica oral. Noutra forma de realização, a forma farmacêutica oral é uma cápsula, comprimido, ou xarope. Noutra forma de realização, a forma farmacêutica é uma forma farmacêutica parentérica. A formulação deve adequar-se ao modo de administração. Por exemplo, a administração oral pode requerer revestimentos entéricos para proteger os compostos administrados contra a degradação no trato gastrointestinal. Noutro exemplo, os compostos podem ser administrados numa formulação lipossómica para proteger os compostos das enzimas degradadoras, facilitar o transporte no sistema circulatório, e realizar-se a entrega através das membranas celulares aos locais intracelulares. A composição, forma, e tipo de formas farmacêuticas variam normalmente consoante a sua utilização. Por exemplo, uma forma farmacêutica utilizada no tratamento agudo de uma doença pode conter maiores quantidades do princípio ativo do que uma forma farmacêutica utilizada no tratamento crónico da mesma doença. De um modo semelhante, uma forma farmacêutica parentérica pode conter quantidades menores de princípio ativo do que uma forma farmacêutica oral utilizada para tratar a mesma doença. Estas e outras vias pelas quais as formas farmacêuticas específicas variam entre si são claramente evidentes para peritos na especialidade (ver, e.g., Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack

Publishing, Easton PA (1990)). O nível de dosagem selecionado e a frequência de administração das composições farmacêuticas aqui proporcionadas depende de uma variedade de fatores, incluindo a via de administração, o momento de administração, a taxa de excreção dos agentes terapêuticos, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados no doente, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico de antecedentes médicos do doente a ser tratado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas. Por exemplo, o regime de dosagem é provável que varie para mulheres grávidas, mães a amamentar e crianças em relação a adultos saudáveis. Um médico competente na especialidade poderá determinar rapidamente e prescrever a quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica necessária.

As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem compreender ainda um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" significa um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos desses excipientes são bem conhecidos na técnica e estão listados na USP (XXI)/NF(XVI), e incluem sem limitação, ligantes, diluentes, cargas, desintegradores, super-desintegradores, lubrificantes, tensioativos, antiaderentes, estabilizadores, e semelhantes. 0 termo "aditivos" é sinónimo do termo "excipientes", como aqui utilizado. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizado para referir compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que são, dentro do âmbito de um juizo médico abalizado, adequados para administração a, e para utilização em contacto com, tecidos e fluidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, compatível com uma proporção de risco/benefício razoavelmente fundamentada do ponto de vista médico.

Além disso, o termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" é utilizado para significar que não existem incompatibilidades químicas ou físicas desfavoráveis entre os princípios ativos e qualquer um dos componentes excipientes de uma dada forma farmacêutica. Por exemplo, uma reação química desfavorável é aquela em que a potência dos compostos utilizados nos métodos e composições aqui proporcionadas é prejudicialmente reduzida ou aumentada devido à adição de um ou mais excipientes. Outro exemplo de uma reação química prejudicial é aquela em que o sabor da forma farmacêutica se torna excessivamente doce, amargo, etc., ao ponto de a forma farmacêutica se tornar totalmente intragável. Todos os excipientes devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros componentes da formulação e não causarem danos ao doente. A incompatibilidade física refere-se à incompatibilidade entre os vários componentes da forma farmacêutica e quaisquer excipientes da mesma. Por exemplo, a combinação do(s) excipiente (s) e do(s) princípio (s) ativo (s) pode formar uma mistura excessivamente higroscópica ou uma mistura excessivamente segregada, ao ponto em que a forma desejada da forma farmacêutica (e.g., comprimido, trocisco, etc.), a sua estabilidade, etc., não possam ser suficientemente mantidas para permitir que a forma farmacêutica seja administrada em conformidade com um regime de dosagem prescrito como desejado.

Com a exceção do invólucro de cápsulas, deve ser referido que todos os excipientes utilizados nas composições farmacêuticas ou nas formas farmacêuticas aqui proporcionadas preferencialmente cumprem ou excedem os padrões para componentes farmacêuticos e suas combinações da USP/NF. 0 objetivo da USP/NF é fornecer normas reconhecidas e especificações para materiais e substâncias e para as suas preparações, que sejam empregadas na prática das técnicas de cura. A USP/NF estabelece títulos, definições, descrições e normas para a identificação, qualidade, concentração, pureza, embalagem e rotulagem, e também, quando praticável, proporciona biodisponibilidade, estabilidade, procedimentos para um manuseamento e armazenamento adequados, métodos para a sua avaliação e fórmulas para o seu fabrico ou preparação. A estabilidade de um produto farmacêutico pode ser definida como a capacidade de uma determinada formulação, num recipiente específico, para permanecer dentro das suas especificações física, química, microbiológica, terapêutica e toxicológica, embora existam exceções, e para manter pelo menos cerca de 80%, preferencialmente cerca de 90%, mais preferencialmente cerca de 95% do nível de potência rotulado. Assim, por exemplo, a data de validade é definida como o período em que o produto farmacêutico permanece estável quando armazenado nas condições recomendadas.

Muitos fatores afetam a estabilidade de um produto farmacêutico, incluindo a estabilidade do(s) componente(s) terapêutico(s), a potencial interação entre componentes terapêuticos e inativos, e afins. Fatores físicos como o calor, a luz e a humidade podem iniciar ou acelerar reações químicas. 5.2.1 Formas farmacêuticas orais

As composições farmacêuticas aqui proporcionadas, que são adequadas para administração oral, podem ser proporcionadas como formas farmacêuticas discretas, tais como, sem lhes estar limitadas, comprimidos (e.g., comprimidos mastigáveis), drageias, cápsulas, e líquidos (e.g., xaropes aromatizados). Essas formas farmacêuticas contêm quantidades predeterminadas de princípios ativos, e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos dos peritos na especialidade (ver, de um modo geral, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (2000)).

As formas farmacêuticas orais típicas são preparadas combinando os princípios ativos em mistura íntima com pelo menos um excipiente de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica. Os excipientes podem adquirir uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração.

Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, sendo neste caso utilizados excipientes sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas convencionais aquosas ou não aquosas. Estas formas farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer método de farmácia. Em geral, as composições farmacêuticas e formas farmacêuticas são preparadas misturando uniforme e infimamente os princípios ativos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois moldando o produto na apresentação desejada se necessário. A produção em larga escala de composições farmacêuticas ou formas farmacêuticas de acordo com a presente divulgação pode requerer, para além dos componentes de fármacos terapêuticos, excipientes ou aditivos, incluindo, sem lhes estar limitados, diluentes, ligantes, lubrificantes, desintegradores, corantes, aromas, agentes adoçantes e afins ou suas misturas. Através da incorporação destes e de outros aditivos, pode ser preparada uma variedade de formas farmacêuticas (e.g., comprimidos, cápsulas, drageias, trociscos e semelhantes). Estas incluem, por exemplo, cápsulas de gelatina dura, drageias, comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos com revestimento entérico para retardar a ação, comprimidos múltiplos prensados, comprimidos de ação prolongada, comprimidos para solução, comprimidos efervescentes, comprimidos bocais e sublinguais, trociscos e semelhantes.

Assim, formas de dose unitária ou formulações de dosagem de uma composição farmacêutica aqui proporcionada, tais como um trocisco, um comprimido ou uma cápsula, podem ser preparadas pela combinação de uma quantidade desejada do principio ativo com um ou mais excipientes farmaceuticamente compatíveis ou aceitáveis, como descrito adiante, em quantidades farmaceuticamente compatíveis para produzir uma formulação de dosagem de dose unitária com a quantidade desejada de cada princípio ativo. A forma farmacêutica ou formulação de dosagem podem ser preparadas através de métodos bem conhecidos na técnica.

Os comprimidos são frequentemente a forma farmacêutica preferida devido às vantagens proporcionadas tanto para o doente (e.g., precisão de dosagem, compacidade, portabilidade, insipidez de sabor, assim como facilidade de administração) como para o fabricante (e.g., simplicidade e economia de preparação, estabilidade, bem como conveniência de embalagem, transporte e distribuição). Os comprimidos são formas farmacêuticas sólidas contendo substâncias de fármacos terapêuticos, com ou sem aditivos adequados.

Os comprimidos são tipicamente produzidos por moldagem, compressão ou por métodos de formação de comprimidos reconhecidos de um modo geral. Consequentemente, os comprimidos prensados são normalmente preparados por métodos de produção em grande escala, enquanto os comprimidos moldados envolvem frequentemente operações de pequena escala. Por exemplo, existem três métodos gerais de preparação de comprimidos: (1) o método de granulação por via húmida; (2) método de granulação por via seca; e (3) compressão direta. Estes métodos são bem conhecidos dos peritos na especialidade (ver, Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 20th Ed. (2000) . Ver, também, U.S. Pharmacopeia XXI, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. (1985)) .

Podem ser preparadas várias formulações de comprimido de acordo com os métodos e composições aqui proporcionados. Estas incluem formas farmacêuticas de comprimido, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com película, comprimidos com revestimento entérico, comprimidos múltiplos prensados, comprimidos de ação prolongada, e semelhantes. Os comprimidos revestidos com açúcar (SCT) são comprimidos prensados com um revestimento de açúcar. Estes revestimentos podem ser coloridos e são benéficos na medida em que dissimulam substâncias de fármacos que possuem sabores ou odores desagradáveis, e na medida em que protegem materiais sensíveis à oxidação. Os comprimidos revestidos com película (FCT) são comprimidos prensados, que são cobertos com uma camada fina ou película de um material solúvel em água. Podem ser utilizadas várias substâncias poliméricas com propriedades formadoras de película. 0 revestimento por película confere as mesmas características gerais que o revestimento com açúcar, com a vantagem adicional de que é necessário um período significativamente reduzido para a operação de revestimento. Os comprimidos com revestimento entérico são também adequados para utilização nos métodos e composições aqui proporcionados. Os comprimidos com revestimento entérico (ECT) são comprimidos prensados, revestidos com substâncias que resistem à dissolução nos sucos gástricos, mas que se desintegram no intestino. 0 revestimento entérico pode ser utilizado em comprimidos que contêm substâncias farmacêuticas que são inativadas ou destruídas no estômago, que irritam a mucosa, ou como um meio para retardar a libertação da medicação.

Comprimidos múltiplos prensados (MCT) são comprimidos prensados produzidos em mais do que um ciclo de compressão, tais como comprimidos em camadas ou comprimidos revestidos por prensagem. Os comprimidos em camadas são preparados comprimindo mais granulado de comprimido sobre um granulado já comprimido. A operação pode ser repetida para produzir comprimidos multicamadas de duas, três ou mais camadas. Tipicamente, são necessárias prensas de comprimidos especiais para produzir comprimidos em camadas (ver, por exemplo, Pat. U.S. No. 5 213 783) .

Comprimidos revestidos por prensagem são outra forma de comprimidos múltiplos prensados. Esses comprimidos, também referidos como comprimidos revestidos a seco, são preparados introduzindo os comprimidos previamente prensados numa máquina de prensar comprimidos e comprimindo outra camada de granulado em redor dos comprimidos pré-formados. Estes comprimidos possuem todas as vantagens dos comprimidos prensados, i.e., entalhe, impressão de monograma, velocidade de desintegração, etc., e mantêm os atributos dos comprimidos com revestimento de açúcar, mascarando o sabor da substância farmacêutica no centro do comprimido. Os comprimidos revestidos por prensagem também podem ser utilizados para separar substâncias incompatíveis do fármaco. Para além disso, podem ser utilizados para proporcionar um revestimento entérico ao núcleo dos comprimidos. Ambos os tipos de comprimidos (i.e., comprimidos às camadas e comprimidos revestidos por prensagem) podem ser utilizados, por exemplo, na conceção de formas farmacêuticas de ação prolongada.

Composições farmacêuticas ou formas de dose unitária aqui proporcionadas na forma de comprimidos de ação prolongada podem compreender comprimidos prensados formulados para libertar a substância do fármaco de modo a proporcionar medicação durante um certo período de tempo. Existem vários tipos de comprimidos que incluem comprimidos de ação retardada nos quais a libertação da substância do fármaco é prevenida durante um intervalo de tempo após a administração, ou até que existam certas condições fisiológicas. Podem ser formados comprimidos de ação repetida, que libertam periodicamente uma dose completa da substância farmacêutica para os fluidos gastrointestinais. Além disso, podem ser formados comprimidos de libertação prolongada, que libertam continuamente incrementos da substância farmacêutica nos fluidos gastrointestinais.

Para que as substâncias medicinais ou componentes terapêuticos aqui proporcionados, com ou sem excipientes, sejam produzidos em formas farmacêuticas sólidas (e.g., comprimidos), com pressão e utilizando equipamento disponível, é necessário que o material, quer na forma cristalina ou na forma de pó, possua certas características físicas. Estas características podem incluir, por exemplo, a capacidade para fluir livremente, como um pó, apegando-se após compactação, e a facilidade de se soltar do equipamento. Uma vez que a maior parte dos materiais não possui nenhuma, ou possui apenas algumas destas propriedades, foram desenvolvidos métodos de formulação e preparação de comprimidos para conferir estas características desejáveis ao material a ser prensado num comprimido ou forma farmacêutica semelhante.

Como referido, para além dos fármacos ou componentes terapêuticos, os comprimidos e formas farmacêuticas semelhantes podem conter vários materiais referidos como excipientes ou aditivos. Estes aditivos são classificados de acordo com o papel que desempenham na formulação da forma farmacêutica, tal como um comprimido, uma drageia, uma cápsula, um trocisco ou semelhantes. Um grupo de aditivos inclui, sem lhes estar limitados, ligantes, diluentes (cargas), desintegradores, lubrificantes, e tensioativos. Numa forma de realização o diluente, ligante, desintegrador, e lubrificante não são iguais. É utilizado um ligante para proporcionar um pó em forma solta a partir da mistura de componentes do comprimido de modo a que o material flua quando utilizado numa máquina de comprimidos. 0 ligante também proporciona coesão ao comprimido. Pouco ligante dá origem a problemas de fluidez e comprimidos que não mantêm a sua integridade, enquanto demasiado ligante pode afetar adversamente a libertação (taxa de dissolução) dos fármacos ou princípios ativos do comprimido. Assim, uma quantidade suficiente de ligante deve ser incorporada no comprimido para proporcionar uma mistura solta dos componentes do comprimido sem afetar adversamente a taxa de dissolução dos componentes de fármaco do comprimido. Com comprimidos de dose mais baixa, a necessidade de uma boa compressibilidade pode ser eliminada até um certo ponto, através da utilização de excipientes de diluição adequados denominados auxiliares de compressão. A quantidade de ligante utilizada varia consoante o tipo de formulação e modo de administração, e é rapidamente percetível para os peritos na especialidade.

Os ligantes adequados para utilização com as formulações de dosagem aqui proporcionadas incluem, sem lhes estar limitados, amido de milho, amido de batata, ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas tais como goma arábica, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanta em pó, goma de guar, celulose e seus derivados (e.g., etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio), polivinilpirrolidona (povidona), metilcelulose, amido pré- gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose, (e.g., Nos. 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina ou suas misturas. As formas adequadas de celulose microcristalina podem incluir, por exemplo, os materiais vendidos como AVICEL PH-101, AVICEL PH-103 e AVICEL PH-105 (disponível em FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa., E.U.A.). São utilizados diluentes ou cargas (e.g., no comprimido ou cápsula) para dar volume ao pó e obter-se um tamanho aceitável de comprimido, cápsula, ou outra forma farmacêutica desejada. Tipicamente, os componentes terapêuticos são formados numa forma farmacêutica conveniente de tamanho adequado através da incorporação de um diluente. Tal como acontece com o ligante, ligação do(s) fármaco(s) à carga pode ocorrer, afetando a biodisponibilidade. Consequentemente, deve ser utilizada uma quantidade suficiente de carga para se alcançar a razão de diluição desejada sem afetar negativamente a libertação dos componentes de fármaco da forma farmacêutica que contém a carga. Para além disso, deve ser utilizado uma carga que seja física e quimicamente compatível com o(s) componente (s) terapêutico (s) da forma farmacêutica. A quantidade de carga utilizada varia consoante o tipo de formulação e modo de administração, e é perfeitamente percetível para as pessoas competentes na especialidade. Exemplos de cargas incluem, sem lhes estar limitados, lactose, glicose, sacarose, frutose, talco, carbonato de cálcio (e.g., grânulos ou pó) , celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulino, manitol, xilitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, ou suas misturas. São utilizados desintegradores para causar a desintegração da forma farmacêutica (e.g., comprimido) quando exposta a um ambiente aquoso. Demasiado desintegrador produz comprimidos que se podem desintegrar no frasco devido à humidade atmosférica. Muito pouco pode ser insuficiente para que ocorra desintegração e, deste modo, pode alterar a velocidade e grau de libertação do fármaco(s) ou princípio(s) ativo(s) da forma farmacêutica. Por isso, na preparação das formas farmacêuticas aqui proporcionadas, deve ser utilizada uma quantidade suficiente de desintegrador, que não seja nem demasiada nem insuficiente, para não prejudicar a libertação dos componentes de fármaco. A quantidade de desintegrador utilizada varia com base no tipo de formulação e modo de administração, e é rapidamente discernivel pelo perito na especialidade. Exemplos de desintegradores incluem, sem lhes estar limitados, ágar-ágar, ácido alginico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, poloacrilina potássio, amido glicolato de sódio, amido de batata ou de tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas, ou suas suas misturas.

Quando se deseja uma forma farmacêutica de dissolução relativamente rápida após administração ao indivíduo, e.g., no estômago do indivíduo, pode-se utilizar um super-desintegrador, tal como, mas não lhes estando limitado, croscarmelose sódica ou amido glicolato de sódio. 0 termo "super-desintegrador" como aqui utilizado significa um desintegrador que resulta na desintegração rápida do fármaco ou princípio ativo no estômago após administração oral. A utilização de um super-desintegrador pode facilitar a absorção rápida do fármaco ou princípio (s) ativo(s), o que pode dar origem a um início de ação mais rápido. A aderência dos componentes da forma farmacêutica às paredes do misturador, funis, peneiras, recipientes de transferência, e todas as superfícies do equipamento, incluindo, mas não lhes estando limitado, punções da máquina de fabrico (e.g., uma máquina de compressão de comprimidos) e doseadores da máquina de fabrico de cápsulas, deve ser minimizada ou idealmente evitada. A aderência é uma questão específica para a composição aqui apresentada. Por exemplo, quando há acumulação de fármaco nas superfícies da punção, a superfície do comprimido fica picada e torna-se inaceitável. Além disso, a aderência de fármaco ou excipientes deste modo requer forças de ejeção desnecessariamente elevadas quando se remove o comprimido da matriz. As forças excessivas de ejeção podem conduzir a uma taxa de quebra elevada e ao aumento dos custos de produção, sem mencionar uma utilização e um desgaste excessivos das matrizes. Na prática, é possível reduzir a aderência pela aglomeração húmida ou pela utilização de lubrificantes, e.g., estearato de magnésio, e outros excipientes antiaderentes. Contudo, a seleção de um sal do fármaco com boas propriedades anti-aderência também pode minimizar estes problemas.

Como referido, o lubrificante é utilizado para aumentar o fluxo da mistura em pó à máquina de comprimidos, e para evitar a aderência do comprimido à matriz após a prensagem do comprimido. Muito pouco lubrificante impedirá que os comprimidos sejam preparados de forma satisfatória e demasiado lubrificante pode produzir um comprimido com um revestimento hidrófobo impermeável à água, que se pode formar porque os lubrificantes são normalmente materiais hidrófobos, tais como o ácido esteárico, o estearato de magnésio, o estearato de cálcio e semelhantes. Além disso, um revestimento hidrófobo impermeável à água pode inibir a desintegração do comprimido e a dissolução do(s) principio(s) do fármaco. Assim, deve-se utilizar uma quantidade suficiente de lubrificante que permita a libertação rápida do comprimido prensado da matriz sem formar um revestimento hidrófobo impermeável à água que interfere de modo prejudicial com a desintegração e/ou dissolução desejada do(s) componente(s) do fármaco.

Exemplos de lubrificantes adequados para utilização com as composições aqui proporcionadas incluem, sem lhes estar limitados, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, laurilsulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (e.g., óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho, e óleo de soja) , estearato de zinco, oleato de etilo, laurato de etilo, ágar, ou suas misturas. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de silica Syloid (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. of Baltimore Md.), um aerossol coagulado de silica sintética (comercializado por Deaussa Co. of Piano, Tex.), CAB-O-SIL (um produto de dióxido de silício pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.) ou suas misturas. São utilizados tensioativos nas formas farmacêuticas para melhorar as caraterísticas de humedecimento e/ou para aumentar a dissolução, e são particularmente úteis em composições farmacêuticas ou formas farmacêuticas que contêm fármaco(s) ou princípios ativos fracamente solúveis ou insolúveis. Exemplos de tensioativos incluem, sem lhes estar limitados, ésteres dos ácidos gordos de polioxietileno sorbitano, tais como aqueles que estão disponíveis comercialmente como TWEENs (e.g. Tween 20 e Tween 80) , polietilenoglicóis, estearatos de polioxietileno, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, coplímeros de bloco de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno) tais como as poloxâmeros (e.g., disponíveis comercialmente como PLURONICs), e copolímeros de bloco tetrafuncionais derivados da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno a etilenodiamina, tais como polixaminas (e.g., comercialmente como TETRONICs (BASF)), dextrano, lecitina, dialquilésteres de ácido suitossucínico de sódio, tais como Aerosol OT, laurilsulfato de sódio, sulfonatos ou álcoois de poliéter alquilarílico, tais como TRITON X-200 ou tiloxapol, p-isononilfenoxipoli(glicidol) (e.g. Olin-IOG ou Tensioativo 10-G (Olin Chemicals), ou suas misturas. Outros tensioativos farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica, e estão descritos em pormenor no Handbook of Pharmaceutical Excipients .

Outras classes de aditivos para utilização com as composições farmacêuticas ou formas farmacêuticas aqui proporcionadas incluem, sem lhes estar limitados, agentes anti-aglomeração ou anti-aderência, conservantes antimicrobianos, agentes de revestimento, corantes, dessecantes, aromas e perfumes, plastificantes, agentes de aumento de viscosidade, adoçantes, agentes tamponantes, humectantes e semelhantes.

Exemplos de agentes anti-aglomeração incluem, sem lhes estar limitados, silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de sílica, dióxido de sílica coloidal, talco, ou suas misturas.

Exemplos de conservantes antimicrobianos incluem, sem lhes estar limitados, solução de cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, ácido benzóico, álcool benzílico, butilparabeno, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, cresol, ácido desidroacético, etilparabeno, metilparabeno, fenol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, propilparabeno, benzoato de sódio, desidroacetato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timersol, timol, ou suas misturas.

Exemplos de corantes para utilização nas composições aqui proporcionadas incluem, sem lhes estar limitados, corantes e lacas farmaceuticamente aceitáveis, caramelo, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo ou suas misturas. Exemplos de dessecantes incluem, sem lhes estar limitados, cloreto de cálcio, sulfato de cálcio, gel de silica ou suas misturas.

Os aromas que podem ser utilizados incluem, sem lhes estar limitados, acácia, tragacanta, óleo de amêndoas, anetole, óleo de anis, benzaldeido, alcaravia, óleo de alcaravia, óleo de cardamomo, sementes de cardamomo, composto de tintura de cardamomo, sumo de cereja, canela, óleo de canela, óleo de cravinho, cacau, óleo de coentro, eriodictiona, extrato de fluido de eriodictiona, acetato de etilo, etil vanilina, óleo de eucalipto, óleo de erva-doce, glicirriza, extrato puro de glicirriza, extrato fluido de glicirriza, óleo de lavanda, óleo de limão, mentol, salicilato de metilo, glutamato de monossódio, óleo de noz-moscada, óleo de flor de laranjeira, água de flor de laranjeira, óleo de laranja, tintura da casca de laranja doce, composto de licor de laranja, hortelã-pimenta, óleo de hortelã-pimenta, licor de hortelã-pimenta, óleo de agulhas de pinheiro, óleo de rosas, água forte de rosas, hortelã, óleo de hortelã, timol, tintura de bálsamo de tolu, baunilha, tintura de baunilha, e vanilina ou suas misturas.

Exemplos de agentes adoçantes incluem, sem lhes estar limitados, aspartamo, dextratos, manitol, sacarina, sacarina cálcica, sacarina sódica, sorbitol, solução de sorbitol, ou suas misturas.

Plastificantes exemplificativos para utilização com as composições aqui proporcionadas incluem, sem lhes estar limitados, óleo de rícino, monoglicéridos diacetilados, ftalato de dietilo, glicerina, monoglicéridos mono- e di-acetilados, polietilenoglicol, propilenoglicol, e triacetina ou suas misturas. Agentes de aumento de viscosidade adequados incluem, sem lhes estar limitados, acácia, ágar, ácido alâmico, monostearato de alumínio, bentonite, magma de bentonite, carbómero 934, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de sódio 12, carragenina, celulose, celulose microcristalina, gelatina, goma de guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (Nos. 2208; 2906; 2910), silicato de magnésio e alumínio, metilcelulose, pectina, álcool polivinilico, povidona, gel de silica, dióxido de silício coloidal, alginato de sódio, tragacanta e goma xantana ou suas misturas.

Agentes tamponantes que podem ser utilizados nas composições aqui proporcionadas incluem, sem lhes estar limitados, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio e semelhantes, ou suas misturas. Exemplos de agentes humectantes incluem, sem lhes estar limitados, glicerol, outros agentes humectantes ou suas misturas.

As formas farmacêuticas aqui proporcionadas podem incluir ainda um ou mais dos seguintes: (1) agentes retardadores de dissolução, tais como parafina; (2) aceleradores de absorção, tais como compostos de amónio quaternário; (3) agentes humectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (4) absorventes, tais como caulino e argila de bentonite; (5) antioxidantes, tais como antioxidantes solúveis em água (e.g., ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, sulfito de sódio e semelhantes), antioxidantes solúveis em óleo (e.g., palmitato de ascorbilo, hidroxianisolo (BHA), hidroxitolueno butilatado (BHT), lecitina, propilgalato, alfa-tocoferol e semelhantes); e (6) agentes quelantes metálicos, tais como ácido cítrico, ácido tetracético de etilenodiamina (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e semelhantes.

As formas farmacêuticas aqui proporcionadas, tais como comprimidos ou cápsulas, podem ser opcionalmente revestidas. Agentes de revestimento inertes compreendem tipicamente um agente de formação de película inerte disperso num solvente adequado, e podem compreender ainda outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como corantes e plastificantes. Agentes de revestimento inertes adequados e métodos de revestimento são bem conhecidos na técnica, incluindo, sem limitação, técnicas de revestimento de filmes aquosos ou não aquosos, ou microencapsulação. Exemplos de agentes de formação de filmes ou de revestimento incluem, sem lhes estar limitados, gelatina, esmalte farmacêutico, goma-laca, sacarose, dióxido de titânio, cera de carnaúba, cera microcristalina, celuloses, tais como metilcelulose, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, acetoftalato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose (e.g., n.2s: 2208, 2906, 2910), hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (e.g., n.2s: 200731, 220824), hidroxietilcelulose, metilhidroxietilcelulose, etilcelulose que podem ser opcionalmente reticuladas, e carboximetilcelulose de sódio; vinis, tais como polivinilpirrolidona, acetoftalato de polivinilo; glicóis, tais como polietilenoglicóis; acrílicos, tais como copolímero do metacrilato de dimetilaminoetilo-éster do ácido metacrílico, e copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo; e outros polímeros de carboidratos, tais como maltodextrinas e polidextrose, ou suas misturas. A quantidade do agente de revestimento e do transportador (aquoso ou não aquoso) varia consoante o tipo de formulação e o modo de administração, e é imediatamente discernível para as pessoas competentes na especialidade.

Um revestimento com um polímero formador de película pode opcionalmente ser aplicado num comprimido ou drageia (e.g., um comprimido em forma de cápsula) utilizando um de vários tipos de equipamento, tais como uma bacia de revestimento convencional ou uma coluna de suspensão de ar Acelacota, High-Cola ou Worster. Este equipamento possui normalmente um sistema de exaustão para remover a poeira e vapores de solvente ou de água a fim de facilitar uma secagem rápida. Pistolas de pulverização ou outro equipamento atomizador adequado podem ser instalados nas bacias de revestimento para proporcionar padrões de pulverização conducentes a uma cobertura rápida e uniforme do leito de comprimidos. Normalmente, é introduzido ar de secagem aquecido ou frio no leito de comprimidos, de um modo contínuo ou alternado por meio de um ciclo de pulverização para acelerar a secagem da solução de revestimento de película. A solução de revestimento pode ser aspergida utilizando sistemas de deslocação pneumática positiva ou bombas peristálticas, num ciclo de aspersão a seco contínuo ou intermitente. 0 tipo particular de aplicação de pulverização é selecionado conforme a eficiência da secagem da bacia de revestimento. Na maioria dos casos, o material de revestimento é aspergido até os comprimidos estarem uniformemente revestidos com a espessura desejada e o aspeto desejado. Podem ser aplicados muitos diferentes tipos de revestimentos, tais como revestimentos entéricos de libertação lenta ou revestimentos do tipo de dissolução rápida para comprimidos de atuação rápida. Preferencialmente, são utilizados revestimentos do tipo de dissolução rápida para permitir uma libertação mais rápida dos princípios ativos, resultando num início acelerado. A espessura de revestimento do polímero formador de película aplicado, por exemplo, num comprimido, pode variar. Contudo, é preferido que a espessura simule o aspeto, a sensação (ao toque e na boca) e a função de uma cápsula de gelatina. Quando é desejada uma libertação mais rápida ou retardada do(s) agente (s) terapêutico (s), o perito na especialidade reconhecerá facilmente o tipo e a espessura de película a serem utilizados, se for caso disso, com base em características tais como os desejados níveis sanguíneos de princípio ativo, a taxa de libertação, a solubilidade do princípio ativo, e o desempenho desejado da forma farmacêutica. Vários agentes adequados de formação de filmes para utilização no revestimento de uma forma farmacêutica final, tais como comprimidos, incluem, por exemplo, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (PHARMACOAT 606 6 cps), polivinilpirrolidona (povidona), etilcelulose (ETHOCEL 10 cps) , vários derivados de ácidos metacrílicos e ésteres de ácido metacrílico, acetoftalato de celulose ou suas misturas. O método de preparação e os excipientes ou aditivos a serem incorporados na forma farmacêutica (tal como um comprimido ou drageia) são selecionados a fim de conferir à formulação do comprimido as caraterísticas físicas desejáveis, sem prejudicar a facilidade de fabrico (e.g., a compressão rápida de comprimidos). Após o fabrico, a forma farmacêutica deve preferencialmente possuir vários atributos adicionais, por exemplo, atributos típicos de comprimidos, incluindo o aspeto, a dureza, a capacidade de desintegração e a uniformidade, que são influenciados tanto pelo método de preparação como pelos aditivos presentes na formulação do comprimido.

Além disso, note-se que os comprimidos ou outras formas farmacêuticas das composições farmacêuticas aqui proporcionadas devem reter o seu tamanho original, forma, peso e cor às condições normais de manuseamento e armazenamento ao longo da sua vida útil. Assim, por exemplo, um excesso de partículas em pó ou sólidas no fundo do recipiente, fissuras ou falhas na superfície de um comprimido, ou surgimento de cristais na superfície dos comprimidos ou nas paredes do recipiente são indicativos de instabilidade física dos comprimidos não revestidos. Como tal, os comprimidos devem ser submetidos a vibração e movimento rotativo de forma suave, uniforme e reprodutível para assegurar que possuem estabilidade física suficiente. A dureza dos comprimidos pode ser determinada com dispositivos para testar a dureza disponíveis comercialmente. Adicionalmente, a disponibilidade in vitro dos princípios ativos não deverá mudar de forma apreciável ao longo do tempo.

Os comprimidos, e outras formas farmacêuticas das composições farmacêuticas aqui proporcionadas, tais como drageias, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente marcados ou preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. 5.2.2 Formas farmacêuticas parentéricas

Podem ser administradas formas farmacêuticas parentéricas a doentes por várias vias incluindo, sem lhes estar limitadas, subcutânea, intravenosa (incluindo injeção de bólus), intramuscular, e intra-arterial. Dado que a sua administração ultrapassa normalmente as defesas naturais dos doentes contra contaminantes, as formas farmacêuticas parentéricas são preferencialmente estéreis ou possíveis de serem esterilizadas antes da administração a um doente. Exemplos de formas farmacêuticas parentéricas incluem, sem lhes estar limitados, soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos num veiculo farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção, e emulsões.

Veículos adequados que podem ser utilizados para proporcionar as formas farmacêuticas parentéricas aqui proporcionadas são bem conhecidos dos peritos na especialidade. Exemplos incluem, sem lhes estar limitados: água for Injeção USP; veículos aquosos tais como, mas não limitados a, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio, e Injeção de Lactato de Ringer; veículos miscíveis com água tais como, mas não limitados a, álcool etílico, polietilenoglicol, e polipropilenoglicol; e veículos não aquosos tais como, mas não limitados a, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, e benzoato de benzilo.

Compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais dos princípios ativos (i.e., os compostos utilizados nos métodos e composições aqui proporcionados) aqui revelados também podem ser incorporados nas formas farmacêuticas parentéricas. 5.2.3 Formas farmacêuticas pelas vias transdérmica, tópica e mucosa

As formas farmacêuticas para administração pelas vias transdérmica, tópica e mucosa aqui proporcionadas incluem, mas não estão limitadas a, soluções oftálmicas, sprays, aerossóis, cremes, loções, pomadas, géis, soluções, emulsões, suspensões, ou outras formas conhecidas por um perito na especialidade (ver, e.g., Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16th e 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Filadélfia (1985)) . As formas farmacêuticas transdérmicas incluem emplastros "do tipo reservatório" ou "do tipo matriz", que podem ser aplicados na pele e utilizados durante um período de tempo específico para permitir a penetração de uma quantidade desejada de princípios ativos.

Excipientes adequados (e.g., veículos e diluentes) e outros materiais que podem ser utilizados para proporcionar as formas farmacêuticas para administração pelas vias transdérmica, tópica, e mucosa da presente invenção são bem conhecidos dos peritos na especialidade farmacêutica, e dependem do específico tecido no qual uma dada composição farmacêutica ou forma farmacêutica é aplicada.

Dependendo do específico tecido a ser tratado, podem ser utilizados componentes adicionais antes de, em conjunto com, ou depois do tratamento com os princípios ativos aqui proporcionados. Por exemplo, intensificadores de penetração podem ser utilizados para auxiliar a distribuição dos princípios ativos no tecido. 0 pH de uma composição farmacêutica ou forma farmacêutica, ou do tecido ao qual é aplicada uma composição farmacêutica ou forma farmacêutica, também pode ser ajustado para melhorar a entrega de um ou mais princípios ativos. De um modo semelhante, a polaridade de um veículo solvente, a sua força iónica, ou tonicidade podem ser ajustados para melhorar a entrega. Também podem ser adicionados compostos, tais como estearatos, às composições farmacêuticas ou formas farmacêuticas para alterar vantajosamente a hidrofilicidade ou lipof ilicidade de um ou mais princípios ativos, a fim de melhorar a entrega. A este respeito, os estearatos podem servir como um veículo lipídico para a formulação, como um agente de emulsificação ou tensioativo, e como um agente de aumento da entrega ou agente de aumento da penetração. Solvatos diferentes (e.g., hidratos) do princípio ativo podem ser utilizados para ajustar ainda mais as propriedades da composição resultante. 5.2.4 Composições de estabilidade aumentada A adequabilidade de um determinado excipiente também pode depender dos específicos princípios ativos da forma farmacêutica. Por exemplo, a decomposição de um princípio ativo, e.g., transnorsertralina, ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, pode ser acelerada com certos excipientes. Certos sacáridos, particularmente mono- ou dissacáridos, podem acelerar a decomposição do princípio ativo de uma composição aqui proporcionada. Por exemplo, composições compreendendo transnorsertralina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável devem conter pouca, ou nenhuma, lactose, manose, xilose, ou celulose microcristalina. São ainda proporcionadas composições farmacêuticas anidras e formas farmacêuticas compreendendo princípios ativos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (e.g., 5%) é largamente reconhecida na arte farmacêutica como uma forma de simular o armazenamento a longo prazo e assim determinar caracterí st icas tais como a vida útil ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo (ver, e.g., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80) . Com efeito, a humidade e o calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Assim, o efeito da água numa formulação pode ser de grande significado uma vez que humidade é normalmente encontrada durante o fabrico, manuseamento, embalagem, armazenamento, transporte, e utilização das formulações.

As composições farmacêuticas anidras e formas farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser preparadas utilizando componentes anidros ou de baixa humidade, e sob condições de baixa humidade. As composições farmacêuticas e formas farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser anidras se for esperado um contacto substancial com humidade durante o fabrico, embalagem, e/ou armazenamento.

Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de modo que a sua natureza anidra seja mantida. Consequentemente, as composições anidras são preferencialmente embaladas utilizando materiais conhecidos para evitar exposição à água, podendo estes ser incluídos em kits de formulação adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, sem lhes estar limitados, películas seladas hermeticamente, plásticos, recipientes de doses unitárias (e.g., frascos), embalagens em blister e embalagens em tiras. São também aqui proporcionadas composições farmacêuticas e formas farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos que reduzem a velocidade à qual um princípio ativo se decompõe. Esses compostos, que são aqui referidos como "estabilizadores", incluem, sem lhes estar limitados, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões salinos.

Exemplos específicos não limitantes de composições farmacêuticas estáveis são aqui proporcionados nos Exemplos 6.1 até 6.13.

Tal como as quantidades e tipos de excipientes, as quantidades e tipos de princípios ativos específicos numa forma farmacêutica podem diferir dependendo de fatores tais como, mas não limitados a, a via de administração aos doentes. 5.2.5 Formas farmacêuticas de libertação retardada

Os princípios ativos utilizados nos métodos e composições aqui proporcionados podem ser administrados por meios de libertação controlada ou por dispositivos de entrega que são bem conhecidos pelas pessoas competentes na especialidade. Exemplos incluem, sem lhes estar limitados, aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos.: 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123; e 4 008 719, 5 674 533, 5 059 595, 5 591 767, 5 120 548, 5 073 543, 5 639 476, 5 354 556, e 5 733 566. Essas formas farmacêuticas podem ser utilizadas para se obter uma libertação lenta ou controlada de um ou mais princípios ativos utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos multicamadas, micropartícuias, lipossomas, microsferas, ou uma sua combinação para se obter o perfil de libertação desejado em proporções variáveis. Formulações de libertação controlada adequadas conhecidas pelas pessoas competentes na especialidade, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser facilmente selecionadas para utilização com os compostos utilizados nos métodos e composições aqui proporcionados. Assim, são aqui proporcionadas formas farmacêuticas de dose unitária adequadas para administração oral tais como, sem lhes estar limitadas, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, e drageias que são adaptadas para libertação controlada.

Todos os produtos farmacêuticos de libertação controlada possuem o objetivo comum de melhorar a terapia do fármaco em relação àquela alcançada pelos seus homólogos não controlados. Idealmente, uma preparação de libertação controlada concebida de forma ótima para ser utilizada no tratamento médico é caracterizada por um mínimo de substância de fármaco para curar ou controlar a condição numa quantidade reduzida de tempo. As vantagens das formulações de libertação controlada incluem uma atividade prolongada do fármaco, frequência de administração reduzida, e melhor adesão ao tratamento por parte do doente. Além disso, podem ser utilizadas formulações de libertação controlada para controlar o momento de inicio da ação ou outras caracteristicas, tais como os niveis de fármaco no sangue, podendo-se deste modo controlar a ocorrência de efeitos colaterais (e.g., adversos). A maioria das formulações de libertação controlada são concebidas para libertar inicialmente uma quantidade de fármaco (principio ativo) que rapidamente produz o efeito terapêutico desejado, e gradual e continuamente libertar outras quantidades de fármaco para manter este nivel de efeito terapêutico ou profilático ao longo de um período prolongado. A fim de manter este nível constante de fármaco no organismo, o fármaco deve ser libertado da forma farmacêutica a uma taxa que substitui a quantidade de fármaco a ser metabolizada e excretada do corpo. A libertação controlada de um princípio ativo pode ser estimulada através de várias condições incluindo, sem lhes estar limitadas, pH, temperatura, enzimas, água, ou outras condições fisiológicas ou compostos. 5.2.6 Kits

Em alguns casos, os princípios ativos utilizados nos métodos e composições aqui proporcionados, preferencialmente, não são administrados a um doente ao mesmo tempo ou pela mesma via de administração. Portanto, são aqui proporcionados kits que, quando utilizados pelo médico assistente, podem simplificar a administração de quantidades apropriadas de princípios ativos a um doente.

Numa forma de realização, o kit compreende uma forma farmacêutica de dose unitária dos compostos utilizados nos métodos e composições aqui proporcionados, ou um seu sal, solvato, ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável, e uma forma farmacêutica de dose unitária de outro agente que pode ser utilizado em combinação com esses compostos. Os kits aqui proporcionados podem compreender ainda dispositivos utilizados para administrar os princípios ativos. Exemplos desses dispositivos incluem, sem lhes estar limitados, seringas, bolsas intravenosas, emplastros, e inaladores.

Os kits aqui proporcionados podem compreender ainda veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados para administrar um ou mais princípios ativos. Por exemplo, se um princípio ativo é proporcionado numa forma sólida que deve ser reconstituída para administração parentérica, o kit pode compreender um recipiente selado de um veículo adequado no qual o princípio ativo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril, sem partículas, que é adequada para administração parentérica. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem lhes estar limitados: água para Injeção USP; veículos aquosos tais como, mas não limitados a, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio, e Injeção de Lactato de Ringer; veículos miscíveis com água tais como, mas não limitados a, álcool etílico, polietilenoglicol, e polipropilenoglicol; e veículos não aquosos tais como, mas não limitados a, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, e benzoato de benzilo.

Certas formas de realização são exemplificadas nos seguintes exemplos não limitantes. 5.3 Métodos de tratamento, prevenção e gestão

Numa forma de realização, é aqui proporcionado um método de tratamento, prevenção, ou gestão de um distúrbio do sistema nervoso central compreendendo a administração a um indivíduo (e.g., doente) de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de uma formulação de sal ou polimorfo de transnorsertralina como aqui revelado.

Numa forma de realização, é aqui proporcionado um método para obtenção de um efeito do tipo antidepressivo. 0 método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação, sal ou polimorfo de transnorsertralina como aqui revelado. Os efeitos do tipo antidepressivo podem ser medidos utilizando um modelo animal de doença, tais como aqueles conhecidos na técnica e aqueles aqui descritos.

Noutras formas de realização, o distúrbio neurológico é: depressão (e.g., distúrbio depressivo maior, depressão bipolar, distúrbio unipolar, distimia e distúrbio afetivo sazonal); défice cognitivo; fibromialgia; dor (e.g., dor neuropática); distúrbios relacionados com o sono (e.g., apneia do sono, insónia, narcolepsia, cataplexia) incluindo os distúrbios do sono que são produzidos por condições psiquiátricas; síndrome da fadiga crónica; distúrbio do défice de atenção (ADD); distúrbio de hiperatividade e défice de atenção (ADHD); síndrome das pernas inquietas; esquizofrenia; ansiedades (e.g., distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico); distúrbio obsessivo-compulsivo; distúrbio do stress pós-traumático; distúrbio afetivo sazonal (SAD); disforia pré-menstrual; sintomas vasomotores pós-menopausa (e.g., afrontamentos, suores noturnos); doença neurodegenerativa (e.g., doença de Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica); estados maníacos; distúrbio distímico; distúrbio ciclotímico; obesidade; e abuso ou dependência de substâncias (e.g., dependência de cocaína, dependência de nicotina). Noutra forma de realização, os compostos aqui proporcionadas são úteis para tratar duas ou mais condições/distúrbios, que são comórbidos, tais como défice cognitivo e depressão.

Em certas formas de realização, os distúrbios neurológicos incluem distúrbios da função cerebral, incluindo sem limitação, demência senil, demência de tipo Alzheimer, cognição, perda de memória, amnésia/síndrome amnésica, epilepsia, perturbações de consciência, coma, baixa da atenção, distúrbios da fala, síndrome de Lennox, autismo, e síndrome hipercinética. A dor neuropática inclui, sem limitação, nevralgia pós herpética (ou pós-zona), distrofia simpática reflexa/ causalgia ou trauma nervoso, dor do membro fantasma, sindrome do túnel do carpo e neuropatia periférica (tal como neuropatia diabética ou neuropatia com origem na utilização crónica de álcool).

Outras doenças e condições exemplificativas que podem ser tratadas, prevenidas, e/ou geridas utilizando os métodos e/ou composições aqui proporcionados incluem, sem lhes estar limitados: obesidade; cefaleia ou dor de cabeça de cefaleia; incontinência urinária, incluindo, sem limitação, micção involuntária, gotejamento ou fuga de urina, incontinência urinária provocada por stress (SUI), incontinência de urgência, incontinência urinária do esforço, incontinência reflexa, incontinência passiva, e incontinência por transbordo; e disfunção sexual, em homens ou mulheres, incluindo, sem limitação, disfunção sexual provocada por fatores psicológicos e/ou fisiológicos, disfunção eréctil, ejaculação prematura, secura vaginal, ausência de excitação sexual, incapacidade de atingir orgasmo, e disfunção psicossexual, incluindo sem limitação, desejo sexual inibido, excitação sexual inibida, orgasmo feminino inibido, orgasmo masculino inibido, dispareunia funcional, vaginismo funcional, e disfunção psicossexual atípica.

Numa forma de realização, o distúrbio neurológico é a depressão. Noutra forma de realização, o distúrbio neurológico é o distúrbio da ansiedade. Noutra forma de realização, o distúrbio neurológico é a dor. Noutra forma de realização, o distúrbio neurológico é dor neuropática. Noutra forma de realização, a dor neuropática é a neuropatia diabética.

Numa forma de realização, o distúrbio neurológico é uma doença neurodegenerativa. Numa forma de realização, a doença neurodegenerativa é a doença de Parkinson. Noutra forma de realização, o distúrbio neurodegenerativo é a doença de Alzheimer.

Numa forma de realização, o distúrbio neurológico é a incontinência, por exemplo, incontinência urinária. Noutra forma de realização, o distúrbio neurológico é a disfunção sexual.

Numa forma de realização, o distúrbio neurológico é a obesidade, e a quantidade terapeuticamente eficaz de composto para um doente será suficiente para que o doente se sinta saciado.

Numa forma de realização, os compostos aqui descritos tratam, previnem, e/ou gerem um distúrbio nervoso central, sem causar dependência dos referidos compostos.

Em algumas formas de realização, os métodos aqui proporcionados podem compreender opcionalmente a administração de um ou mais de outros agentes ativos. Esses outros agentes incluem, sem lhes estar limitados, aqueles fármacos ou terapias convencionalmente utilizados para o tratamento, prevenção, e/ou gestão de distúrbios neurológicos aqui apresentados.

Qualquer via de administração adequada pode ser empregada para proporcionar ao doente uma dose terapêutica ou profilaticamente eficaz de um princípio ativo. Por exemplo, pode recorrer-se às vias oral, mucosa (e.g., nasal, sublingual, bocal, rectal, vaginal), parentérica (e.g., intravenosa, intramuscular), transdérmica e subcutânea. Vias de administração exemplares incluem oral, transdérmica, e mucosa. As formas farmacêuticas adequadas para essas vias incluem, sem lhes estar limitadas, pensos transdérmicos, soluções oftálmicas, sprays, e aerossóis. As composições transdérmicas também podem tomar a forma de cremes, loções, e/ou emulsões, que podem estar incluídos num adesivo apropriado para aplicação na pele ou podem ser incluídos num penso transdérmico do tipo matriz ou reservatório como é convencionalmente utilizado na técnica para este efeito. Uma forma farmacêutica transdérmica exemplificativa é um penso do "tipo reservatório" ou do "tipo matriz", que é aplicado na pele e utilizado durante um período de tempo específico para permitir a penetração de uma quantidade desejada de princípio ativo. 0 penso pode ser substituído por um penso fresco quando necessário, para proporcionar uma administração constante do princípio ativo ao doente. A quantidade a ser administrada a um indivíduo (e.g., doente) para tratar, prevenir, e/ou gerir os distúrbios aqui descritos depende de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do específico composto empregado, a via de administração, o momento de administração, a taxa de excreção ou metabolismo do composto utilizado, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em combinação com o específico composto utilizado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral, e história médica anterior do doente a ser tratado, e fatores idênticos bem conhecidos na arte médica.

Um médico ou veterinário competente na especialidade poderá determinar rapidamente e prescrever a quantidade eficaz necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário podem iniciar doses dos compostos utilizados a níveis inferiores àqueles necessários para alcançar o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dose até se alcançar o efeito desejado.

Em geral, uma dose diária adequada de um composto aqui proporcionado será a quantidade de composto correspondente à dose mais baixa eficaz para produzir um efeito terapêutico ou profilático. Essa dose eficaz depende de um modo geral dos fatores atrás descritos. Geralmente, as doses orais, intravenosas, intracerebroventriculares e subcutâneas dos compostos aqui proporcionados variam desde cerca de 0,005 mg por quilograma até cerca de 5 mg por quilograma de peso corporal por dia. Numa forma de realização, a dose oral de um composto aqui proporcionado varia desde cerca de 0,05 mg até cerca de 5 g por dia. Numa forma de realização, a dose oral de um composto aqui proporcionado varia desde cerca de 0,1 mg até cerca de 3 g por dia. Numa forma de realização, a dose oral de um composto aqui proporcionado varia desde cerca de 0,25 mg até cerca de 2 g por dia. Numa forma de realização, a dose oral de um composto aqui proporcionado varia desde cerca de 0,5 mg até cerca de 1 g por dia. Numa forma de realização, a dose oral de um composto aqui proporcionado varia desde cerca de 1 mg até cerca de 500 mg por dia. Noutra forma de realização, a dose oral de um composto aqui proporcionado varia desde cerca de 2 mg até cerca de 250 mg por dia. Noutra forma de realização, a dose oral de um composto aqui proporcionado varia desde cerca de 3 mg até cerca de 300 mg por dia. Numa forma de realização, a dose oral de um composto aqui proporcionado varia desde cerca de 5 mg até cerca de 300 mg por dia. Noutra forma de realização, a dose oral de um composto aqui proporcionado varia desde cerca de 10 mg até cerca de 100 mg por dia. Noutra forma de realização, a dose oral de um composto aqui proporcionado irá varia desde cerca de 25 mg até cerca de 50 mg por dia. Noutra forma de realização, a dose oral de um composto aqui proporcionado varia desde cerca de 30 mg até cerca de 200 mg por dia. Cada um dos intervalos de dosagem atrás referidos pode ser formulado como formulações farmacêuticas unitária simples ou múltiplas.

EXEMPLOS 6.1 Formulações estáveis de transnorsertralina

Formas farmacêuticas sólidas de cloridrato de transnorsertralina ou seus solvatos são desejadas por razões de facilidade de administração a indivíduos e doentes, e facilidade de administração ambulatória de formulações. Estas formas farmacêuticas devem ser fabricadas num equipamento automatizado e possuir estabilidade química e física aceitável, que exceda 1 ano.

Foram preparadas misturas de múltiplos excipientes e avaliadas quanto à sua estabilidade química e facilidade de fabrico. Estes excipientes incluíam vários diluentes: fosfato de cálcio dibásico anidro, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, lactose, e manitol; desintegradores: croscarmelose de sódio, amido pré-gelatinizado, e amido glicolato de sódio; agentes de deslizamento: talco, sílica coloidal, e sílica pirogénica; e vários lubrificantes: ácido esteárico, estearilfumarato de sódio, óleo vegetal hidrogenado e estearato de magnésio. A maioria das combinações era inaceitável devido à sua fraca estabilidade química; algumas combinações eram também inaceitáveis devido às desvantagens de fabrico, incluindo baixa homogeneidade da mistura, baixo teor de fármaco nas cápsulas, e teor variável de fármaco nas cápsulas.

Por exemplo, quando foram formuladas as cápsulas de gelatina dura, verificou-se que a combinação de cloridrato de transnorsertralina com os excipientes encontrados em comprimidos de Zoloft® (sertralina) resultou numa formulação com pouca estabilidade química e, em particular, com múltiplos produtos de oxidação. Estes excipientes são fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, estearato de magnésio, assim como outros excipientes normalmente encontrados no revestimento destes comprimidos (ver, Physician' s Desk Reference, entrada para Zoloft® (sertralina)).

Adicionalmente, a maioria das combinações testadas utilizando os excipientes anteriores era inaceitável devido à sua fraca estabilidade química. Algumas combinações também eram inaceitáveis devido às desvantagens de fabrico, incluindo baixa homogeneidade da mistura, baixo teor de fármaco nas cápsulas e teor variável de fármaco nas cápsulas. As combinações estáveis incluíam manitol, amido glicolato de sódio, talco, e estearato de magnésio num invólucro de cápsula de gelatina dura transparente ou colorida.

Resultados do estudo de estabilidade

As seguintes misturas ou misturas-em-cápsulas foram preparadas desenvolvendo uma formulação de cápsula de cloridrato de transnorsertralina estável. A extensão do teste variou para alguns casos. Contudo, foram utilizados métodos analíticos uniformes para todas as amostras. A degradação é reportada como impurezas totais baseadas numa % de área da análise por HPLC das formulações, tal como é comum quando se reportam resultados em que uma alteração tem lugar antes da caraterização completa da degradação. A percentagem de degradação foi medida após armazenamento a 40°C/75% de humidade relativa, uma condição de armazenamento necessária e típica.

1cloridrato de transnorsertralina anidro 2fosfato de cálcio dibásico anidro 3estearilfumarato de sódio 4fosfato de cálcio dibásico di-hidratado 5amido pré-gelatinizado 6celulose microcristalina 7croscarmelose sódica 8% de degradação em armazenamento a 40-C/75% de humidade relativa 9cloridrato de transnorsertralina monohidratado

Em consequência do estudo de estabilidade, a formulação que se segue foi selecionada. Prepararam-se formulações para cápsula de cloridrato de transnorsertralina com uma dose de 1,0 mg (baseado na base livre) por cápsula. As formulações para cápsula incluem manitol, amido glicolato de sódio, talco e estearato de magnésio num invólucro de cápsula de gelatina dura colorida:

Cápsulas estáveis com 1,0 mg de dose (baseado na base livre) de cloridrato de transnorsertralina anidro (1,125 mg de sal de HC1) foram preparadas de acordo com a formulação 1. A formulação foi inicialmente preparada à mão, apresentando uma capacidade de mistura aceitável e homogeneidade na cápsula; um estudo de estabilidade mostrou estabilidade química melhorada destas cápsulas em comparação com outras formulações. A viabilidade de preparação foi demonstrada quando um lote de acordo com a formulação 1 foi preparado num equipamento farmacêutico típico; a capacidade de mistura aceitável e a homogeneidade na cápsula, assim como uma estabilidade química melhorada foram demonstradas com este lote. A capacidade de preparação foi demonstrada com um tamanho de mistura grande quando um lote de acordo com a formulação 1 foi preparado num equipamento farmacêutico típico; a capacidade de mistura aceitável e a homogeneidade na cápsula, assim como uma estabilidade química melhorada foram demonstradas para este lote. Pode ser preparada outra cápsula de acordo com a formulação 2, sem a presença do amido glicolato de sódio.

Cápsulas estáveis com uma dose de 0,5 mg (baseado na base livre) de cloridrato de transnorsertralina anidro (0,5625 mg de sal de HC1) foram preparadas de acordo com a formulação 1. A capacidade de preparação foi demonstrada para um tamanho grande de mistura, quando um lote de formulação 1 foi produzido num típico equipamento farmacêutico; uma capacidade de mistura aceitável e a homogeneidade na cápsula, assim como uma estabilidade química melhorada foram demonstradas para este lote. Pode ser preparada outra cápsula de acordo com a formulação 2, sem a presença do amido glicolato de sódio.

Cápsulas estáveis com uma dose de 2,0 mg (baseado na base livre) de cloridrato de transnorsertralina anidro (2,25 mg de sal de HC1) foram preparadas de acordo com a formulação 1. A capacidade de preparação foi demonstrada para um tamanho grande de mistura, quando um lote de formulação 1 foi produzido num típico equipamento farmacêutico; uma capacidade de mistura aceitável e a homogeneidade na cápsula, assim como uma estabilidade química melhorada foram demonstradas para este lote. Pode ser preparada outra cápsula de acordo com a formulação 2, sem a presença do amido glicolato de sódio.

Cápsulas representativas com uma dose de 0,5 mg (baseado na base livre) de cloridrato de transnorsertralina anidro (0,5625 mg) podem ser preparadas em três pesos de enchimento de 200,0 mg, 150,0 mg e 100,0 mg para vários tamanhos de cápsula conforme apresentados atrás.

Cápsulas representativas, com uma dose de 1,0 mg (baseado na base livre) de cloridrato de transnorsertralina anidro (1,125 mg de HC1), podem ser preparadas em três pesos de enchimento de 200,0 mg, 150,0 mg e 100,0 mg para vários tamanhos de cápsula conforme apresentados atrás.

As cápsulas representativas da força de 2,0 mg (baseado na base livre) de cloridrato de transnorsertralina anidro (2,25 mg de sal de HC1) podem ser preparadas em três pesos de enchimento de 200,0 mg, 150,0 mg e 100,0 mg para cápsulas de vários tamanhos conforme apresentado atrás.

Nos exemplos anteriores, se cloridrato de transnorsertralina monoidratado for utilizado em vez de cloridrato de transnorsertralina anidro, um fator de conversão de 1,186 mg de cloridrato de transnorsertralina monoidratada equivalente a 1,0 mg de base livre de transnorsertralina é aplicado a cada formulação. 6.8 Processos de preparação de formulações de transnorsertralina para cápsula

As misturas para formulações de cápsulas podem ser preparadas utilizando um processo em que o cloridrato de transnorsertralina é primeiro misturado com talco; esta mistura é então combinada com manitol em diluição geométrica. O restante manitol e amido glicolato de sódio são adicionados à mistura; por último, estearato de magnésio é acrescentado à mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático. 0 processo pode ser modificado de modo que o cloridrato de transnorsertralina ou um seu solvato seja primeiro misturado com uma porção de talco mais manitol; esta mistura é depois misturada com mais manitol. A seguir, o restante manitol e amido glicolato de sódio são misturados com a mistura; por último, o estearato de magnésio é misturado com a mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Outra modificação do processo pode ser efetuada por mistura com uma porção de talco mais manitol; esta mistura é depois combinada com uma mistura de manitol mais amido glicolato de sódio; por último, o estearato de magnésio é misturado com a mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Outra modificação do processo pode ser efetuada por mistura com uma mistura de talco mais manitol mais amido glicolato de sódio; esta mistura é depois misturada com os restantes excipientes (menos o estearato de magnésio). Por último, o estearato de magnésio é misturado com a mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Outra modificação do processo pode ser efetuada por mistura com uma mistura de talco mais amido glicolato de sódio; esta mistura é depois misturada com o manitol. Por último, o estearato de magnésio é misturado com a mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Outra modificação do processo pode ser efetuada por mistura com talco; esta mistura é depois misturada com o manitol. Por último, o estearato de magnésio é misturado com a mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsulas manual, semiautomático ou totalmente automático.

Outra modificação do processo pode ser efetuada pela combinação de cloridrato de transnorsertralina ou um seu solvato com uma mistura de talco mais manitol; esta mistura é então combinada com o restante manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsula manual, semiautomática ou totalmente automática.

Outra modificação do processo pode ser efetuada por mistura de transnorsertralina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato com manitol; esta mistura é então combinada com uma mistura de talco mais manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada numa máquina ou dispositivo de enchimento de cápsula manual, semiautomática ou totalmente automática.

Outra modificação do processo pode ser efetuada por mistura de uma porção de estearato de magnésio com cloridrato de transnorsertralina ou um seu solvato em cada um dos processos atrás. Por último, o resto do estearato de magnésio é misturado com a mistura anterior. A mistura pode ser encapsulada num dispositivo ou máquina de enchimento de cápsula, manual, semiautomático ou totalmente automático.

Comprimidos representativos com uma dose de 0,5 mg (baseado na base livre) de cloridrato de transnorsertralina anidro (0,5625 mg de sal de HC1) podem ser preparados em três tamanhos como atrás referidos, com ou sem a utilização de amido glicolato de sódio (Primojel).

Comprimidos representativos com uma dose de 1,0 mg (com base na base livre) de cloridrato de transnorsertralina anidro (1,125 mg de sal de HC1) podem ser preparados em três tamanhos como apresentados atrás, com ou sem a utilização de amido glicolato de sódio (Primojel).

Comprimidos representativos com uma dose de 2,0 mg (baseado na base livre) de cloridrato de transnorsertralina anidro (2,25 mg de sal de HC1) podem ser preparados em três tamanhos como referido atrás, com ou sem a utilização de amido glicolato de sódio (Primojel).

Nos exemplos anteriores, se cloridrato de transnorsertralina monoidratada for utilizado em vez de cloridrato de transnorsertralina anidro, um fator de conversão de 1,186 mg de cloridrato de transnorsertralina monoidratado equivalente a 1,0 mg de base livre de transnorsertralina, pode ser aplicado. 6.12 Processos de preparação de formulações de transnorsertralina para comprimidos não revestidos

As misturas para as formulações de comprimido podem ser preparadas por um processo em que o cloridrato de transnorsertralina ou um seu solvato é primeiro misturado com talco; esta mistura é depois combinada com manitol em diluição geométrica. O restante manitol e o amido glicolato de sódio são adicionados à mistura; por último, o estearato de magnésio é misturado com a mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos. O processo para preparação de comprimidos não revestidos pode ser modificado de modo que o cloridrato de transnorsertralina ou um seu solvato seja primeiro misturado com uma porção de talco mais manitol; esta mistura é depois cominada com mais manitol. A seguir, o restante manitol e amido glicolato de sódio são adicionados à mistura; por último, o estearato de magnésio é acrescentado à mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser efetuada por mistura com uma porção de talco mais manitol; esta mistura é depois combinada com uma mistura de manitol mais amido glicolato de sódio; por último, o estearato de magnésio é misturado com a mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser efetuada por mistura com uma mistura de talco mais manitol mais amido glicolato de sódio; esta mistura é depois combinada com os restantes excipientes (menos o estearato de magnésio) . Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser efetuada por mistura com uma mistura de talco mais amido glicolato de sódio; esta mistura é depois combinada com o manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser efetuada por mistura com talco; esta mistura é depois combinada com o manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser efetuada por mistura com uma mistura de talco mais manitol; esta mistura é depois combinada com o restante manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos.

Outra modificação dos processos pode ser realizada por mistura com manitol; esta mistura é então combinada com uma mistura de talco mais manitol. Por último, o estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos.

Outra modificação do processo pode ser realizada por mistura de uma porção de estearato de magnésio com cloridrato de transnorsertralina ou um seu solvato em cada dos processos atrás. Por último, o resto do estearato de magnésio é adicionado à mistura anterior. A mistura pode ser comprimida numa prensa ou máquina de comprimidos. 6.13 Processos de preparação de comprimidos de transnorsertralina revestidos

Cada um dos comprimidos descritos atrás pode também ser preparado como um comprimido revestido. 0 revestimento pode ser um de três tipos; estes incluem revestimento por compressão, revestimento com película, ou revestimento com gelatina. Os revestimentos podem ou não, cada um, conter um agente de coloração; estes agentes de coloração podem ser dióxido de titânio, e/ou corantes solúveis, tais como corantes, e/ou corantes insolúveis tais como lacas e/ou óxidos de ferro coloridos. 6.14 Formas sólidas de sais de transnorsertralina

Dezasseis sais de transnorsertralina foram investigados utilizando microscopia de luz polarizada (PLM) a fim de identificar sais de transnorsertralina na forma cristalina: cloridrato, citrato, fumarato, maleato, fosfato, sucinato, sulfato, L-tartarato, besilato, tosilato, L-malato, S-mandelato, acetato, benzoato, bromidrato e piroglutamato.

As amostras foram observadas com um microscópio de luz polarizada Nikon Microphot. As amostras foram preparadas em líquido Cargille com um índice de refração de 1,600. As amostras foram observadas utilizando luz polarizada cruzada e visualizadas utilizando luz polarizada cruzada com uma placa de quarto de onda. A determinação inicial da cristalinidade dos sais de transnorsertralina foi realizada por observação direta sob luz polarizada cruzada (Tabela 2) . Qualquer sal testado contendo material sólido sem apresentar birrefringência quando observado sob luz polarizada cruzada, indicando sólidos amorfos ou parcialmente amorfos, foi rejeitado.

Cada sal, com a exceção do sal sucinato, exibiu boa birrefringência sob luz polarizada cruzada, indicando um sólido cristalino. Os hábitos de cristal variaram desde agulhas finas até placas grandes (Tabela 2). 6.15 Propriedades térmicas de sais de transnorsertralina

Cada um dos sais de transnorsertralina do Exemplo 6.14 foi analisado por calorimetria de varrimento direta (DSC) ou termomicroscopia (hot-stage) . Todas as análises DSC foram realizadas com o calorímetro diferencial de varrimento Perkin Elmer DSC 7. Cada amostra foi analisada num cadinho ondulado com um orifício, aquecido sob uma purga de azoto a uma taxa de 10°C/min, desde uma temperatura de 25°C até uma temperatura final de 325°C. As amostras de termomicroscopia foram analisadas com o microscópio de luz polarizada Nikon Microphot, equipado com uma placa quente Linkam Hotstage THMS 600. Cada amostra foi colocada numa lamela localizada numa fornalha de placa quente, isolada da parte de cima por 2 camadas (2 lamelas com espaço de ar entre as camadas) e cobertura da placa quente, e aquecida a uma taxa de 10°C/min. Os resultados de DSC e termomicroscopia estão apresentados na Tabela 3.

6.16 Teor de humidade e higroscopicidade dos sais de transnorsertralina

Os dezasseis sais da transnorsertralina do Exemplo 6.14 foram analisados quanto ao teor de humidade e higroscopicidade. Cada sal foi analisado por titulação colorimétrica utilizando um titulador EM Scientific Aquastar C3000 para determinar o teor em água. 0 tamanho da amostra variou de 18 mg a 134 mg. Cada sal foi analisado com um analisador gravimétrico térmico Perkin Elmer TGA 7 (TGA). As mostras foram aquecidas desde uma temperatura inicial de 25°C até 325°C, a uma taxa de 10°C/min. As isotérmicas de absorção de humidade para cada sal foram produzidas utilizando o analisador de absorção de vapor simétrico VTI SGA-100. As amostras foram analisadas conforme recebidas, sem secagem pré-análise. Os critérios de equilíbrio foram: menos do que uma alteração de 0,01% em peso em 5 minutos ou 180 minutos em cada passo de humidade relativa (HR) . A temperatura foi fixada a 25°C e os passos de humidade relativa (25 a 95% para 25%) foram em incrementos de 5%. A análise foi repetida para cada amostra em análises consecutivas (amostra não foi removida do analisador). Os tamanhos da amostra variaram de 18 mg a 35 mg.

Os dados VTI de isotérmicas de humidade, teor de humidade (KF), e os dados de TGA estão resumidos na Tabela 4.

0 VTI mostrou que os sais citrato, fosfato, sucinato, sulfato, L-tartarato, S-mandelato, e piroglutamato de transnorsertralina exibiram uma incorporação significativa de humidade (2,7 a 17,3%), desde 25 até 95% HR (Tabela 4). 6.17 Solubilidade em água de sais de transnorsertralina

Doze sais de transnorsertralina foram investigados quanto à sua solubilidade em água: cloridrato, fumarato, maleato, fosfato, sucinato, sulfato, L-tartarato, besilato, tosilato, L-malato, acetato e benzoato. Para cada sal, as soluções saturadas com excesso de sólidos em água desionizada foram preparadas em 20 mL em frascos de cintilação de vidro transparente com tampas de rosca. Todas as amostras foram agitadas a 300 rpm em condições ambientes, durante até nove dias, até ter sido atingido o equilíbrio. A solubilidade foi determinada utilizando um método de HPLC (Tabela 5).

0 cloridrato, maleato, fosfato, sucinato, besilato, L-malato, e acetato estavam entre os sais testados que exibiam solubilidade adequada em água (0,99-5,49 mgA/mL). 6.18 Solubilidade de sais de transnorsertralina em tampão aquoso

Os doze sais de transnorsertralina do Exemplo 6.4 foram investigados quanto à sua solubilidade nos seguintes sistemas de tampão aquosos: fluido gástrico simulado (SGF), tampão de acetato 0,05 M (pH 4,5) e fluido intestinal simulado (SIF). As soluções saturadas com excesso de sólidos foram preparadas em frascos de cintilação de vidro transparente de 20 mL. O fluido gástrico simulado (pH 1,0, HC1 0,1 N, NaCl 0,03 M, sem enzimas), fluido intestinal simulado (pH 6,8, KH2PO4 0,05 M, NaOH 0,02 N , sem enzimas), e tampão de acetato (pH 4,5, acetato de sódio 0,02 M, ácido acético 0,03 M) foram preparados de acordo com USP28 (Soluções de Teste p2855, Soluções Volumétricas p2863) . Todas as amostras foram agitadas a 300 rpm em condições ambientais, durante até nove dias, até ser atingido o equilíbrio. A solubilidade foi determinada utilizando um método de HPLC. (Tabela 6).

6.19 Caracterização dos sais de transnorsertralina recuperados dos testes de solubilidade

Os sólidos recuperados das suspensões dos testes de solubilidade (Exemplos 6.17 e 6.18) foram filtrados sob vácuo e secos a 40°C durante a noite. Cada amostra foi analisada utilizando um calorímetro de varrimento diferencial Perkin Elmer DSC 7. Cada amostra foi aquecida num cadinho ondulado com um orifício, sob purga de azoto a uma taxa de 10°C/min, desde uma temperatura inicial de 25°C até uma temperatura final de 325°C. Ver Tabela 7.

Como se pode ver na Tabela 7, o sal cloridrato de transnorsertralina pareceu converter-se à forma de monoidrato quando os sólidos foram equilibrados em água desionizada (Dl) e SGF. 0 DSC para o sal cloridrato monoidratado mostrou uma endotérmica a cerca de 100°C seguida de fusão do sublimado anidro a 300°C (confirmado por termomicroscopia). Esta hidratação foi também marcada por uma alteração no hábito do cristal de bastonetes para placas. Ver Figuras IA e 1B. Os sais adicionais testados parecem converter-se em monoidrato de HC1 durante os testes de solubilidade em SGF (Tabela 7). Esta conversão não foi inesperada uma vez que SGF contém ácido clorídrico suficiente (0,23 M) para formar o sal cloridrato, que por sua vez pode converter-se ao monoidrato. Os sólidos recuperados dos testes de solubilidade em tampão de acetato não pareceram sofrer alteração à sua forma de sal original. Ao que parece, alguns dos sais (acetato, maleato, besilato, e L-malato) converteram-se todos a uma forma semelhante em SIF (Tabela 7) . 0 DSC para esta forma desconhecida apresenta uma endotérmica única a cerca de 100°C com um pequeno calor de fusão (29-49 J/g).

a: Fluido Gástrico Simulado ("SGF"), USP, pH 0,9, sem pepsina b: Fluido Intestinal Simulado ("SIF"), USP, pH 6.8, sem pancreatina c: Sólidos recuperados da água e do SGF apresentavam 4,8% de água (KF) e 4,9% de perda de peso (TGA), que é consistente com um monoidrato n.m.: não medido n.o.: nenhum observado 6.20 Testes de repetição para os sais cloridrato, acetato e 1-malato

Os testes que se seguem foram repetidos. Os lotes adicionais dos sais cloridrato, acetato e L-malato de transnorsertralina foram testados quanto a (i) consistência de propriedades térmicas por DSC e/ou termomicroscopia e (ii) consistência de caracteristicas de humidade por dados de KF, TGA e VTI.

Um segundo lote do sal cloridrato de transnorsertralina sublimou a 166°C e o sublimado fundiu a 249°C conforme medido por termomicroscopia de acordo com o procedimento do Exemplo 6.2 atrás. Estes resultados estavam em boa concordância com os do primeiro lote (sublimou a 170°C, sublimado fundiu a 250°C). O segundo e terceiro lotes de acetato de transnorsertralina demonstraram propriedades térmicas semelhantes às do primeiro lote de acetato como medido por DSC de acordo com o procedimento de Exemplo 6.15 atrás. (Tabela 8) .

0 segundo lote de L-malato de transnorsertralina demonstrou propriedades térmicas semelhantes às do primeiro lote de acetato como medido por DSC; no entanto o terceiro lote fundiu a uma temperatura cerca de 8°C inferior à dos outros lotes (Tabela 9) . Todas os testes foram realizadas de acordo com o procedimento do Exemplo 6.15 atrás.

Um segundo lote do sal cloridrato de transnorsertralina foi analisado para a higroscopicidade por VTI de acordo com o procedimento do Exemplo 6.16 atrás. Os resultados foram semelhantes aos do primeiro lote de cloridrato (adsorção de VTI de 0,01% de ganho de peso, desde 25 até 95% de humidade relativa; desabsorção de VTI de 0,01% de perda de peso, desde 95% até 25% de humidade relativa). O segundo e terceiro lote de sais de acetato e L-malato de transnorsertralina foram também analisados e comparados com os resultados do primeiro lote de acordo com o procedimento do Exemplo 6.3 atrás. Os resultados estão apresentados na Tabela 10. Todos os segundos e terceiros lotes testados tinham isotérmicas de humidade semelhantes às dos primeiros lotes, com a exceção de lote 3 de L-malato, gue absorveu > 5% mais de humidade do gue outros lotes de L-malato de 25 até 95% de humidade relativa.

6.21 Estabilidade dos sais de transnorsertralina sólidos

Os sais de transnorsertralina foram testados quanto à estabilidade do sólido sob várias condições. As amostras sólidas do sal de HC1 foram colocadas em recipientes de polietileno de alta densidade (HDPE) revestidos com polietileno duplo, fechados com tampas de HDPE e armazenados a 25°C/60% de humidade relativa ou 40°C/75% de humidade relativa. As amostras foram analisadas por HPLC. 0 cloridrato de transnorsertralina anidro mostrou ser estável em ambas as condições durante pelo menos 6 meses, e a 25°C/60% de humidade relativa durante 2 anos, exibindo menos de 0,05% e menos de 0,1% de impurezas, respetivamente. 6.22 Estudo da conversão polimórfica de cloridrato de transnorsertralina O cloridrato de transnorsertralina existe em pelo menos duas formas cristalinas. A forma A é um material cristalino anidro e a Forma B é um monoidrato cristalino. As imagens de microscopia de luz polarizada mostram que as duas formas cristalinas têm distintos hábitos de cristal. A forma anidro apresenta lâminas longas finas (Figura IA) , enquanto a forma hidrato mostra placas finas, aproximadamente quadradas (Figura 1B) . Ambas as amostras exibem birrefringência e extinguem-se sob polarizadores cruzados após rotação da platina. A conversão de cloridrato de transnorsertralina anidro na forma de hidrato em meio aquoso foi investigada, utilizando a monitorização por Raman in situ. 0 sistema mostrou ser adequado para a monitorização por Raman, com um limite de deteção da forma hidrato numa suspensão anidro/hidrato em água a 70 mg/mL abaixo de 5,7%. A espetroscopia de Raman foi efetuada utilizando um RamanRXN3 dispersivo da Kaiser Optical Systems Inc. para monitorização da reação em tempo real ou in situ. O sistema RamanRXN3 utiliza um comprimento de onda de excitação de 785 nm, com um diodo laser de cavidade externa estabilizada. Todos os espetros foram obtidos com uma sonda de imersão de 3A" tendo aproximadamente 100 mW de potência de laser na ponta da sonda. Diferentes tempos de exposição e números de acumulações de espetro foram utilizados para analisar duas amostras secas. Um tempo de exposição de 4 segundos com 2 acumulações foi utilizado para monitorização de todos os testes de conversão de forma. O comprimento de onda e a calibração do comprimento de onda do laser foram efetuados utilizando um padrão interno de néon, e um padrão de desvio de Raman de diamante, respetivamente. A calibração da intensidade foi efetuada utilizando um acessório de calibração Kaiser Raman. O espetro de Raman obtido para as duas formas nas regiões 2850-3150 cirr1 e 200-1600 cirr1 mostrou que as duas formas podem ser diferenciadas por Raman. As regiões de 660-715 cirr1 e 1430-1490 cirr1 em particular mostram pouca sobreposição dos picos caracteristicos de cada forma. Os resultados experimentais confirmaram que era pouco provável que picos nas regiões de 660-720 cirr1 e 1430-1490 cirr1 se sobrepusessem aos picos de interesse para seguir a conversão entre as duas formas cristalinas de cloridrato de transnorsertralina. A conversão de cloridrato de transnorsertralina anidro na forma monoidrato foi monitorizada em água. Um razão de picos 1(677 cm-1)/1(695 cirr1) foi observada para uma suspensão de cloridrato de transnorsertralina anidro em água. Com base na razão da intensidade de picos 1(677 cm-1)/1(695 cirr1) , um tempo de indução de aproximadamente 1,1 hora foi observado antes do inicio da conversão. 0 fim da conversão foi estimado em aproximadamente 2 horas desde o inicio da suspensão. A região Raman de 660-710 citt1 apresentava um pico caracterist ico da forma hidrato e o desaparecimento de um pico caracteristico da forma anidro do cloridrato de transnorsertralina. A análise XRPD dos sólidos recolhidos no final da monitorização da conversão por Raman (após aproximadamente 2 h 10 min) era consistente com a forma hidrato, com uma pequena quantidade da forma anidro detetável. A pequena quantidade da forma anidro poderia ser devida a sólidos presentes nas paredes do recipiente que não sofreram conversão. Além disso, o limite de deteção de Raman da forma anidro na mistura não foi estimado. A conversão de cloridrato de transnorsertralina anidro à forma hidrato em água, fluido gástrico simulado (SGF) e fluido intestinal simulado (SIF) sem enzimas, e HC1 0,1 N, foi monitorizada a 37 °C. A conversão de forma em água, SGF e HC1 0,1 N começou após cerca de 1,3 horas (água e SGF) a 2 horas (HC1 0,1 N) e estava completa em 3 a 4 horas. A conversão de forma foi significativamente mais lenta em SIF, começando aproximadamente a 10 horas em pequena escala e a 19 horas em grande escala e terminou após aproximadamente 12,5 horas (escala pequena) a 36 horas (escala grande).

Globalmente, resultados semelhantes foram obtidos em água e fluido gástrico simulado, com o inicio da conversão de forma detetada a aproximadamente 1,3 horas, com uma conversão ligeiramente mais rápida no fluido gástrico simulado em comparação com água. A conversão completa foi estimada ocorrer em 3 a 4 horas nos dois meios. Tempos de indução ligeiramente maiores foram observados em HC1 0,1 N, aproximadamente 2 a 2,3 horas em larga escala. A conversão completa foi observada em aproximadamente 4 horas. Os resultados sugerem que a conversão de forma do cloridrato de transnorsertralina no fluido gástrico simulado é muito lenta, estimada em 10 horas na escala mais pequena e 19 horas na escala maior, e terminando após aproximadamente 12,5 horas (escala pequena) a 36 horas (escala grande). A análise XPRD dos sólidos recolhidos no final de cada experiência era consistente com a forma hidrato, com ou sem algumas formas anidro presentes. A pequena quantidade da forma anidro pode ser devida a sólidos residuais nas paredes do recipiente na altura da suspensão. 6.23 Caracterização do cloridrato de transnorsertralina anidro cristalino

Uma amostra de cloridrato de transnorsertralina anidro (Forma A) foi submetida a análise de estrutura de cristal único. A estrutura foi determinada por difração de raios X de cristal único. Nem a recolha de dados, nem a redução e determinação de estrutura foram realizadas de acordo com as especificações de cGMP.

Experimental

Uma agulha fina incolor de C16H16CI3N com as dimensões aproximadas de 0,29 x 0, 08 x 0,02 mm foi revestida com óleo Paratone N, suspensa numa pequena ansa de fibra e colocada numa corrente de gás azoto arrefecida numa orientação aleatória. Observação e recolha de dados preliminares foram efetuadas com radiação Cu A ( = 1,54178 À), num difratómetro de tubo selado Bruker D8 APEX II CCD. A recolha de dados, indexação e refinamentos iniciais da célula foram todos efetuados utilizando APEX II. Ver APEX II, 2005, Bruker AXS, Inc., Analytical X-ray Systems, 5465 East Cheryl Parkway, Madison WI 53711-5373. A integração de imagens e os refinamentos finais da célula foram realizados com ο software SAINT. Os refinamentos foram efetuados num PC utilizando SHELXTL. Ver SAINT Version 6.45A, 2003, Bruker AXS,

Inc. , Analytical X-ray Systems, 5465 East Cheryl Parkway, Madison WI 53711-5373; SHELXTL V6.12, 2002, Bruker AXS, Inc., Analytical X-ray Systems, 5465 East Cheryl Parkway, Madison WI 53711-5373.

Os parâmetros finais da célula e uma matriz de orientação para a recolha de dados foram determinados a partir do refinamento por mínimos quadrados em 1553 reflexões no intervalo 5,26° < < 58,04°. O grupo espacial foi determinado como sendo C2 (n2 5) pelo programa XPREP. Ver Bruker, XPREP in SHELXTL version 6.12, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2002.

Os dados foram recolhidos utilizando uma série de combinações de varrimentos phi e omega com 30 segundos de exposição de imagem e 0,5° de largura de imagem a uma temperatura de 173 ± 2 K. Os dados foram recolhidos a um valor 2 máximo de 116,08°.

Um total de 2910 reflexões foram recolhidas, das quais 1533 eram únicas. Correções de Lorentz e de polarização foram aplicadas aos dados. O coeficiente de absorção linear era de 52,75 cirr1 para a radiação Cu K . Uma correção empírica da absorção utilizando SADABS foi aplicada. Ver Blessing, R. H., SADABS, Program for absorption correction using Siemens CCD. Based on Blessing R. Acta Cryst. 1995, A51, 33. Os coeficientes de transmissão variaram de 0,3099 a 0,9018. Foram calculadas as médias das intensidades de reflexões equivalentes. O fator de concordância para a média foi de 4,1% com base na intensidade.

Solução e Refinamento da Estrutura A estrutura foi resolvida por métodos diretos utilizando SHELXS-97. Ver Sheldrick, G. M. SHELX97, A Program for the Solution of Crystal Structure, University of Gottingen, Alemanha, 1997. Os átomos de hidrogénio foram colocados nas suas posições químicas esperadas utilizando o comando HFIX, ou foram localizados na Fourier-diferença final e foram incluídos nos ciclos finais dos mínimos quadrados com U±j' s isotrópicos relacionados com o átomo ao qual estavam ligados. Todos os átomos não hidrogénio foram refinados anisotropicamente. A estrutura foi refinada por matriz total dos mínimos quadrados minimizando a função:

O peso w é definido como l/[ 2o(¾ + (0,0450P)2 + (0.3158P) ] , em que P = (Fo2 +2Fc2)/3. Os fatores de dispersão foram retirados de "International Tables for Crystallography." International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tabelas 4.2.6.8 e 6.1.1.4. Das 3171 reflexões utilizadas nos refinamentos, apenas as reflexões com Fo2 > 2 Ft£2) foram utilizadas no cálculo de R. Um total de 1553 reflexões foi utilizado nos cálculos. 0 ciclo final de refinamento incluía parâmetros variáveis e convergiu (o maior desvio dos parâmetros era essencialmente igual ao seu desvio padrão estimado) com fatores de concordância ponderados e não ponderados de:

0 desvio padrão de uma observação de peso unitária foi de 1,074. O pico mais elevado na diferença final de Fourier tinha uma altura de 1.115 e/Â3. O pico minimo negativo tinha uma altura de -0,288 e/Â3. O fator para a determinação da estrutura absoluta foi refinado para 0,04(4) . Ver Flack, H. D. Act a Cryst. 1983, A3 9, 876.

Resultados

Os parâmetros da célula monoclinica e o volume calculado são: a = 16, 834(3), b = 5,2264(9), c = 19, 059(3) Â, = 90, 00, = 113,103(6), = 90, 05/°p 1542.4(4) Ã3. O peso molecular da transnorsertralina é de 328, 65 g/mol com Z = 4 e uma densidade calculada de 1,415 g cm-3. O grupo espacial foi determinado como sendo C2 (n2 5). Um sumário dos parâmetros da recolha de dados do cristal e dos dados cristalográficos está apresentado na Tabela 11. A qualidade da estrutura obtida é considerada moderada a elevada, como indicado pelo valor de R de 0,0566 (5, 66%) . O valor de R para esta estrutura está à justa dentro do intervalo de valores de R de 0,02 a 0,06, que são típicos da maior parte das estruturas fiavelmente determinadas. Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2a ed.; Oxford University press: Nova

Iorque, 1985; p.87.

Padrão de difração de raios x de pós calculado

Um perfil de Padrão de Difração de Raios X (XRPD) de pós calculado foi gerado com radiação Cu utilizando PowderCell 2.3 e as coordenadas atómicas, grupo espacial, e os parâmetros da célula unitária dos dados de cristal único. Ver PowderCell para Windows Versão 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlim Alemanha, EU, 1999. 0 perfil de XRPD calculado para o cloridrato de transnorsertralina anidro está apresentado na Figura 2. 0 padrão de XRPD experimental está apresentado na Figura 3. Todos os picos nos padrões experimentais estão representados no padrão XRPD calculado, indicando que o material em bruto é provavelmente uma fase única. As diferenças nas intensidades calculadas e observadas nos padrões de XRPD são provavelmente devidas a orientação preferida. A orientação preferida é a tendência para cristais, normalmente placas ou agulhas, se alinharem eles próprios com algum grau de ordem. A orientação preferida pode afetar as intensidades de pico, mas não as posições dos picos nos perfis de XRPD. Os ligeiros desvios na localização de picos são provavelmente o resultado de ligeiros desvios nos parâmetros da célula unitária em função da temperatura. Os padrões calculados de XRPD produzidos a partir dos dados de um único cristal foram recolhidos a 173 K, enquanto o padrão experimental de pós foi recolhido à temperatura ambiente. Os dados recolhidos a baixa temperatura são tipicamente utilizados na análise de cristal único para melhorar a qualidade da estrutura.

Diagramas ORTEP e de Empacotamento 0 diagrama ORTEP foi preparado utilizando ORTEP III. Ver Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996. OPTEP-3 para Windows VI.05 ,.

Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565. Os átomos estão representados por elipsoides térmicas anisotrópicas com um nivel de probabilidade de 50%. Os diagramas de empacotamento foram preparados utilizando o software de modelação CAMERON. Ver Watkin, D. J.; Prout, C .K.; Pearce, L. J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford,

Oxford, 1996. As figuras adicionais foram produzidas utilizando o software de modelação Mercury 1.3. Ver Bruno, I. J. Cole, J. C. Edgington, P. R. Kessler, Μ. K. Macrae, C. F. McCabe, P. Pearson, J. e Taylor, R. Acta Crystallogr., 2002 B58, 389. A ligação de hidrogénio é representada como linhas a tracejado.

Um esquema ORTEP do cloridrato de transnorsertralina anidro está apresentado na Figura 4. A unidade assimétrica apresentada in Figura 4 contém uma única molécula protonada de transnorsertralina e um anião cloreto.

Configuração Absoluta A configuração absoluta do cloridrato de transnorsertralina anidro pode ser determinada por análise da dispersão anómala de raios X pelo cristal. As diferenças nas intensidades da dispersão anómala são então comparadas com as intensidades de dispersão calculadas para cada enantiómero. Estas intensidades medidas e calculadas podem então ser ajustadas a um parâmetro, o fator Flack. Ver Flack, H. D.; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, H. D.; Bernardinelli, G. J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143. Após a resolução da estrutura, a qualidade dos dados é avaliada quanto ao seu poder de distinção de inversão, sendo isto levado a cabo por um exame da incerteza padrão do parâmetro de Flack. Para o cloridrato de transnorsertralina anidro, a incerteza padrão, (u), iguala 0,07, a qual é classificada como um poder de distinção suficiente para o enantiopuro. O fator de Flack determinado para a estrutura cristalina do cloridrato de transnorsertralina anidro apresentada na Figura 4 é -0,13, com uma incerteza padrão de 0,04. A molécula contém dois centros quirais localizados em C7 e C14 (refira-se à Figura 4), aos quais foi atribuída a configuração S e R, respetivamente. 6.24 Análise de difração de raios X de pós do cloridrato de transnorsertralina anidro

As análises de difração de raios X de pós (XRPD) de cloridrato de transnorsertralina anidro foram realizadas utilizando um difratómetro Inel XRG-3000 equipado com um detetor CPS (detetor curvo sensível à posição) com um intervalo 2 de 120°. Os dados em tempo real foram recolhidos utilizando radiação Cu-K com ioio a aproximadamente 4 °2 a uma resolução de 0,03 °2 . A voltagem e amperagem do tubo foram ajustadas a 40 kV e 30 mA, respetivamente. A fenda do monocromador foi ajustada a 5 mm por 160 pm. O perfil é apresentado de 2,5 a 40 °2 . As amostras foram preparadas para análise por compactação em capilares de vidro de paredes finas. Cada capilar foi montado numa cabeça de goniómetro motorizada para permitir a rotação do capilar durante a aquisição de dados. As amostras foram analisadas durante 300 segundos. A calibração do instrumento foi realizada com um padrão de referência de silício. Os perfis experimentais de XRPD foram recolhidos de acordo com as especificações cGMP. A Tabela 12 mostra os picos XRPD observados para o cloridrato de transnorsertralina anidro.

A Tabela 13 mostra os picos proeminentes de XRPD para cloridrato de transnorsertralina anidro. As diferenças entre os picos calculados e experimentais são devidas a orientação preferida e efeitos estatísticos de partículas.

Tabela 13. Resultados proeminentes de XRPD para transnorsertralina HC1 anidro

6.25 Caracterização do cloridrato de transnorsertralina monoidratado cristalino

Uma amostra de cloridrato de transnorsertralina monoidratado (Forma B) foi submetida a análise de estrutura de cristal único. Nem a recolha de dados de cristal único, nem a solução e refinamento da estrutura foram realizadas de acordo com as especificações de cGMP.

Experimental

Uma agulha incolor de cloridrato de transnorsertralina monoidratado, C16H18CI3NO [Cl, C16H16CI2N, H2O] , com as dimensões aproximadas de 0, 60 x 0,40 x 0, 07 mm, foi montada numa fibra de vidro de orientação aleatória. O exame e a recolha de dados preliminares foram efetuados com radiação Mo K { = 0,71073 À) num difratómetro Nonius KappaCCD equipado com um cristal de grafite, monocromador de feixe incidente. Os refinamentos foram efetuados num LINUX PC utilizando SHELX97. Ver Sheldrick, G. M. SHELX97, A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Alemanha, 1997.

As constantes da célula e uma orientação da matriz para a recolha de dados foram obtidas a partir de um refinamento por mínimos quadrados utilizando os ângulos ajustados de 6712 reflexões no intervalo 3°< < 27°. A mosaicidade refinada de DENZO/SCALEPACK era de 0,47° indicando uma boa qualidade de cristal. Ver Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307. O grupo espacial foi determinado pelo programa

ABSEN. Ver McArdle, P. C. J. Appl. Cry st. 1996, 29, 306. A partir da presença sistemática da seguinte condição: OkO k = 2n, e a partir do subsequente refinamento por mínimos quadrados, o grupo espacial foi determinado como sendo P21 (n2 4). Isto é um grupo espacial quiral. Os dados foram recolhidos para um valor máximo 2 de 54,92°, a uma temperatura de 150 ± 1 K.

As imagens foram integradas com DENZO-SMN. Ver Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307. Um total de 6712 reflexões foram recolhidas, das quais 3171 eram únicas. Correções de Lorentz e de polarização foram aplicadas aos dados. O coeficiente de absorção linear é 0,543 mirr1 para a radiação Mo K . Uma corgio empírica da absorção utilizando SCALEPACK foi aplicada. Id. Os coeficientes de transmissão variaram de 0,892 a 0,963. Foi determinada a média das intensidades de reflexões equivalentes. O fator de concordância para a média foi de 4,5% com base na intensidade.

Solução e Refinamento da Estrutura A estrutura foi resolvida por métodos diretos utilizando SIR2 0 04. Ver Burla et al. , J. Appl. Cryst. 2005, 38, 381. Os restantes átomos foram localizados em sucessivas sínteses de Fourier-diferença. Os átomos de hidrogénio foram incluídos no refinamento mas restritos a ficarem no átomo ao qual estavam ligados. A estrutura foi refinada pela matriz total de mínimos quadrados minimizando a função:

O peso w é definido como 1/[ 2 (Fo2) + (0,0450P)2 + (0,3158P) ] , em que P = (Fo2 +2Fc2)/3. Os fatores de varrimento foram retirados de "International Tables for Crystallography." International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tabelas 4.2.6.8 e 6.1.1.4. Das 3171 reflexões utilizadas nos refinamentos, apenas as reflexões com Fo2 > 2 Fc(2) foram utilizadas nos cálculos de R. Urn total de 2757 reflexões foram utilizadas nos cálculos. 0 ciclo final de refinamento incluiu 210 parâmetros variáveis e convergiu (o maior desvio de parâmetros foi essencialmente igual ao seu desvio padrão estimado) com fatores de concordância não ponderados e ponderados de:

O desvio padrão de uma observação de peso unitário foi de 1,04. O maior pico na Fourier-diferença final tinha uma altura de 0,35 e/Â3. O pico minimo negativo tinha uma altura de -0.37 e/Â3. O fator para a determinação da estrutura absoluta foi refinado para -0.13(7) . Ver Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A3 9, 876.

Resultados

Os parâmetros celulares monoclinicos e o volume calculado são: a = 7,2962(2) Â, b = 7,5569(2) Â, c = 15,2870(5) Â, 90, 00, = 90,0852(14), = 90, 0(F°,= 842,87(4) Â3. Para o monoidrato, o peso da fórmula é de 346, 69 g/mol com Z = 2 resultando numa densidade calculada de 1,366 g cm-3. O grupo espacial foi determinado como sendo P21 (n.2 4), que é um grupo espacial quiral. Um sumário dos parâmetros de recolha de dados do cristal e dados cristalográficos está apresentado na Tabela 14. A qualidade da estrutura obtida é elevada, como indicado pelo valor R de 0,041 (4,1 %) . Os valores de R no intervalo de 0,02 a 0,06 são típicos de estruturas mais fiavelmente determinadas. Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2a ed.; Oxford University press: Nova Iorque, 1985; p.87.

aOtwinowski Z. & Minor, W. Methods Enzymol., 1997, 276, 307. bFlack,H. D. Acta Cryst., 1983 A39, 876.

Padrão de difração de raios X de pós calculado

Um perfil de Padrão de Difração de Raios X de Pós (XRPD) calculado foi gerado com radiação Cu utilizando PowderCell 2.3 e as coordenadas atómicas, grupo espacial, e parâmetros de célula unitária a partir dos dados de cristal único. Ver PowderCell para Windows Versão 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research e Testing, Berlin Germany, EU, 1999. 0 padrão de XRPD calculado para cloridrato de transnorsertralina monoidratado está apresentado na Figura 5. 0 padrão experimental de XRPD está apresentado na Figura 6. Todos os picos nos padrões experimentais estão representados no perfil calculado de XRPD, indicando que o material em bruto é provavelmente uma fase única. Os ligeiros desvios na localização dos picos são provavelmente o resultado de ligeiros desvios nos parâmetros da células unitária em função da temperatura. Os perfis calculados de XRPD foram gerados a partir dos dados de cristal único recolhidos a 150 K, enquanto o padrão experimental do pó foi recolhido à temperatura ambiente. Os dados recolhidos a baixa temperatura são tipicamente utilizados numa única análise de cristal para melhorar a qualidade da estrutura.

Diagramas ORTEP e de Empacotamento O diagrama ORTEP foi preparado utilizando ORTEP III. Ver Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996. OPTEP-3 para Windows VI.05, Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565. Os átomos são representados por elipsoides térmicas anisotrópicas com um nivel de probabilidade de 50%. Os diagramas de empacotamento foram preparados utilizando o software de modelação CAMERON. Ver Watkin, D. J.; Prout, C .K.; Pearce, L. J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996. Figuras adicionais foram produzidas utilizando Mercury 1.4.1. Ver Bruno, I. J. Cole, J. C. Edgington, P. R. Kessler, Μ. K. Macrae, C. F. McCabe, P. Pearson, J. and Taylor, R. Acta Crystallogr. , 2002 B58, 389. A ligação de hidrogénio está representada como linhas a tracejado.

Um esquema ORTEP do cloridrato de transnorsertralina monoidratado é apresentado na Figura 7. A unidade assimétrica apresentada contém uma única molécula protonada de cloridrato de transnorsertralina monoidratado, um anião cloreto e uma água de hidratação totalmente ocupada. A formação de sal foi confirmada por localização dos átomos de hidrogénio na amina primária e a molécula de água diretamente no mapa de Fourier.

Configuração Absoluta A configuração absoluta do cloridrato de transnorsertralina monoidratado pode ser determinada pela análise da dispersão anómala de raios X pelo cristal. As diferenças nas intensidades da dispersão anómala são então comparadas com as intensidades de dispersão calculadas para cada enantiómero. Estas intensidades medidas e calculadas podem então ser ajustadas a um parâmetro, o fator Flack. Ver Flack, H. D.; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, H. D.; Bernardinelli, G. J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143. Após a resolução da estrutura, a qualidade dos dados é avaliada quanto ao seu poder de distinção de inversão, o que é feito pela análise da incerteza padrão do parâmetro de Flack. O fator de Flack medido para a estrutura de cristal do cloridrato de transnorsertralina monoidratado apresentado na Figura 7 é de -0,13 com uma incerteza padrão de 0,07. A incerteza padrão, (u), iguala 0,07, que é classificada como um poder de distinção suficiente para enantiopuros. Um erro desta magnitude significa que a priori é necessária evidência biológica, química ou física para mostrar que o composto é verdadeiramente enantiopuro, e para provar que a determinação da estrutura absoluta é válida. Embora o fator Flack medido esteja fora do intervalo para permitir a validação com base unicamente nos dados cristalográficos, a configuração absoluta pode ser confirmada por comparação com a molécula de cloridrato de transnorsertralina da estrutura cristalina anidra. Portanto, a configuração absoluta do modelo na Figura 7 está correta. A molécula de cloridrato de transnorsertralina monoidratado contém dois centros quirais localizados em Cl e C4 (refira-se à Figura 7), aos quais foram atribuídas as configurações S e R, respetivamente. 6.26 Análise de difração de raios x de pós de cloridrato de transnorsertralina monoidratado A análise por difração de raios X de pós (XRPD) do cloridrato de transnorsertralina monoidratado foi realizada utilizando um difratómetro Inel XRG-3000 equipado com um detetor CPS (detetor curvo sensível à posição) com um intervalo 2 de 120°. Os dados em tempo real foram recolhidos utilizando radiação Cu-K com início a aproximadamente 4 °2 , a uma resolução de 0,03 °2 . A voltagem e amperagem do tubo foram ajustadas a 40 kV e 30 mA, respetivamente. A fenda do monocromador foi ajustada a 5 mm por 160 pm. O perfil é apresentado de 2,5 a 40°2 . As amostras foram preparadas para análise compactando-as em capilares de vidro de paredes finas. Cada capilar foi montado numa cabeça de goniómetro motorizada para permitir a rotação do capilar durante a aquisição de dados. As amostras foram analisadas durante 300 segundos. A calibração do instrumento foi realizada com um padrão de referência de silício. Os padrões experimentais de XRPD foram recolhidos de acordo com as especificações de cGMP. A Tabela 15 mostra os picos XRPD observados para o cloridrato de transnorsertralina monoidratado.

Tabela 15. Picos de XRPD observados para o transnorsertralina HC1 monoidratado

A Tabela 16 mostra os picos de XRPD proeminentes para o cloridrato de transnorsertralina monoidratado. As diferenças entre os picos calculados e os picos experimentais são devidas a orientação preferida e a efeitos estatísticos de partículas.

Tabela 16. Dados proeminentes de XRPD para transnorsertralina HC1 monoidratado

6.27 Estudos complementares sobre a estabilidade de transnorsertralina HC1

No estudo de estabilidade, uma mistura com excipiente ou uma forma farmacêutica completa foram preparadas com o fármaco ativo. 0 material foi armazenado num recipiente fechado, preferencialmente um frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) selado com uma película de indução de calor. 0 material foi colocado num forno de humidade controlada para que as amostras fossem expostas a cerca de 40°C e cerca de 75% de humidade relativa (HR) durante um período de cerca de 2 semanas até cerca de 6 meses. A Tabela 17 apresenta os dados de análise e das impurezas obtidos por HPLC para os comprimidos ao longo de seis meses de armazenamento. Um cromatograma de HPLC típico está apresentado na Figura 8. Em to, a análise era 93% enquanto o total de impurezas era 0,89%, 0,17% das quais podiam ser atribuídas a tetralona. Uma impureza desconhecida (RT 18 minutos, 0,67%) foi também detetada durante a análise a to. A partir de um valor inicial de 93,4%, os valores de análise dos comprimidos armazenados a 30°C/65% HR e a 25°C/60% HR permaneceram acima de 90% ao longo dos pontos de tempo de seis meses, enquanto os armazenados a 40 °C/75% HR caíram para 80%. A 40 °C/75% HR, o principal degradante era a tetralona; os níveis aumentaram desde um valor inicial de 0,17% até 4,63% ao fim de seis meses. Em contraste, os níveis da impureza desconhecida a 25°C/60% HR aumentaram de um valor inicial de 0,67% para 1,84% em um mês, caindo subsequentemente para 0,23% no ponto de tempo de seis meses.

A estrutura do degradante foi confirmada pelo seu tempo de retenção em HPLC, espetro UV e resultado de LC-MS como tendo a fórmula II. O degradante tem um peso molecular de 454, e a sua estrutura química é apresentada a seguir:

Dados de estudos complementares indicaram que 0,005% de manose em manitol resultou numa formação de conjugado degradante de cerca de 0,12% em duas semanas, e 0,01% de manose em manitol resultou na formação de conjugado degradante de cerca de 0,25% em duas semanas. A quantidade de conjugado degradante estabilizou a cerca de duas semanas e depois diminuiu ligeiramente à medida que o tempo de stresse aumentou. A formação do degradante de fórmula II também depende da temperatura. A temperatura elevada (e. g., >35 °C) , o degradante de fórmula II sofreu decomposição. 6.28 Análise da pureza do excipiente manitol

Outros estudos de estabilidade em cápsulas mostraram que as misturas em comprimidos embalados em Aclar® (película de policlorotrifluoroetileno, Honeywell Int' 1 Inc.) são mais estáveis (aproximadamente 4 vezes) do que as misturas em condições de recipiente aberto. A presença de manose em manitol foi determinada pelos métodos de HPLC-Detetor de aerossol carregado Corona (HPLC-CAD) e Cromatografia Iónica (Cl) conforme apresentado na Tabela 18:

Método HPLC—CAD. Neste método, os seguintes instru-mentos/condições foram utilizados:

Coluna: Sugar SZ5532

Tamanho da Coluna: 6 mm ID X 150 mm L Temperatura da Coluna: 65 °C Detetor: Corona CAD

Fase móvel: 80% de Acetonitrilo em Água Caudal: 1 mL/min Volume Injetado: 100 mL O eluente da coluna de HPLC é nebulizado com azoto e as gotas são secas, produzindo partículas analíticas. Uma corrente secundária de azoto torna-se positivamente carregada e transfere a carga para as partículas do analito. A carga é então medida, produzindo um sinal em proporção direta com a quantidade de analito presente. Método de Cromatografia Iónica (Cl). Neste método, foram utilizados os seguintes instrumentos/condições:

0 regime gradiente utilizado para o método Cl: 100% de Fase Móvel A a 0 min; 100% de Fase Móvel B a 18 min; 100% de Fase Móvel B a 30 min.

Forma de Onda do Potencial Aplicado, método Cl:

Embora os resultados de cada método fossem geralmente comparáveis, o método Cl foi selecionado para análises posteriores devido à sua maior sensibilidade em comparação com a do método HPLC-CAD (concentração de amostra de 1 mg/mL vs. 100 mg/mL de manitol) . O Limite de Quantificação (LQ) do método de Cromatografia Iónica (Cl) é de 0,005% de manose em manitol. Vários lotes de manitol (ver Tabela 18) foram analisados e os valores de manose são dados a seguir:

* Embora o QL do método Cl seja 0, 005% de manose em manitol, a fim de estimar a quantidade de manose, a % de manose em manitol foi calculada utilizando a área do pico da manose observado versus a do padrão externo de manose.

Dos dois lotes de manitol utilizados na tabela anterior, o lote 8 seco por pulverização (0,0115% de manose) formou o conjugado degradante enquanto o lote 1 de manitol cristalino (0,0009% de Manose < QL) não formou conjugado degradante. A quantidade de manose no manitol pareceu ser o fator de controlo, e não o tipo de manitol utilizado na formulação de transnorsertralina HC1 (i.e., cristalino vs. seco por pulverização). Isto foi depois confirmado pelos resultados obtidos com as amostras de manitol recristalizado doseadas com manose no estudo da estabilidade de formulações de transnorsertralina HC1. 6.29 Estudo da estabilidade de cápsulas de transnorsertralina HC1

Uma mistura com excipiente ou uma forma de dosagem completa foi preparada com o fármaco ativo. O material foi armazenado num frasco de HDPE selado com uma película de indução de calor. O material foi colocado num forno de humidade controlada a fim de expor as amostras a cerca de 40°C e cerca de 75% RH durante um período de 8 semanas. As amostras de cápsulas foram preparadas como se segue:

0 diluente das amostras foi preparado como se segue. Para cada litro preparado, mediu-se com precisão 600 mL de água, 200 mL de THF e 200 mL de acetonitrilo num recipiente adequado. Adicionou-se 0,5 mL de ácido trifluoroacético e misturou-se exaustivamente. Método analítico de HPLC. Foi utilizada uma coluna analítica Zorban SB-CN 5 μΜ, 25 cm x 4,6 mm, usando ácido trifluoroacético a 0,05% numa solução 80:20 de água:acetonitrilo (Fase móvel A), seguido por ácido trifluoroacético a 0,05% numa solução de 15:85 de água:acetonitrilo (Fase móvel B) . Temperatura da coluna: 30°C. Causal: 1,0 mL/min. Volume de injeção: 50 mL. Comprimento de onda: 220 nm. Tempo mínimo de migração: 50 min (retardamento de 15 min). Gradiente da fase móvel:

Para a preparação da amostra para HPLC, os conteúdos foram transferidos para um frasco volumétrico de 50 mL. Uma mistura de água/acetonitrilo/THF/ácido trifluoroacético na proporção 60/20/20/0,05 foi utilizada como diluente de amostra. Após encher o frasco a 3A da capacidade com diluente de amostra, este foi vigorosamente agitado à mão e depois sujeito a agitação por movimento do pulso durante 30 minutos, sonicação durante 20 minutos e agitação a pulso de novo durante 30 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o volume foi completado até 50 mL utilizando diluente de amostra e misturou-se bem. O sobrenadante foi filtrado através de um filtro de seringa PTFE GD/X 0,45 pm de 25 mm de diâmetro num frasco de HPLC e foi analisado sob as condições de HPLC apresentadas acima. A concentração de ativo nas amostras era de 0,14 mg/mL. A Tabela 19 mostra que os mesmos degradantes são formados em diferentes quantidades em cápsulas com doses diferentes. As cápsulas de 1 mg continham mais degradantes totais do que as de doses de 5 e/ou 10 mg.

* Impurezas a, ou acima de, 0,05% são listadas RRF assumido (fator de resposta relativo) para as impurezas = 1 PVDC = cloreto de polivinilidino

Degradantes semelhantes foram observados utilizando condições de recipiente aberto. Recipientes de boca larga abertos (frascos de cintilação de 20 mL) foram sujeitos a 40°C e cerca de 75% RH durante 3 semanas. Pesou-se 7,88 mg de transnorsertralina HC1 e a quantidade de excipiente (s) apropriada (razão de ativo para excipiente de 1:1, 1:124 e/ou 1:372) para os recipientes.

*Impurezas a, ou acima de, 0,05% são listadas RRF assumido (fator de resposta relativo) para as impurezas = 1 A comparação dos resultados apresentados nas Tabelas 19 e 20 revelou que os mesmos degradantes eram formados em níveis ligeiramente diferentes, e que a degradação em recipiente aberto era mais rápida. Os cromatogramas de HPLC obtidos para o estudo da estabilidade de cápsulas e para o estudo em recipiente aberto estão apresentados na Figura 9.

Uma vez que as cápsulas de 1 mg produziram a maior parte das impurezas/degradantes, a razão de transnorsertralina (ativo) para excipientes nas amostras foi mantida semelhante à das cápsulas de 1 mg (note-se que 1 mg de transnorsertralina é equivalente a 1,125 mg de cloridrato de transnorsertralina):

Os lotes de excipiente que se seguem foram utilizados com vários lotes de Ativo (e. g., "Ativo 1"):

Conclusões. 0 estudo da degradação de compatibilidade de transnorsertralina HC1 e os seus excipientes demonstrou que quanto maior é a área de superfície do ativo, maior é a quantidade de degradação. Dos 5 excipientes presentes em cápsulas de 1,0, 5,0 e 10,0 mg, apenas A-TAB permitiu a degradação de transnorsertralina HC1, de modo semelhante ao observado quando as cápsulas experimentais em si foram sujeitas a tensão e a extensão da degradação causada por A-TAB variou com o lote utilizado. O mecanismo que leva à degradação do ativo, aparentemente exacerbada pela presença de A-TAB, não foi determinado. Os degradantes individuais podem ser isolados, por exemplo, colocando uma mistura de 2 g de Ativo 3 e 248 g de A-TAB 2 num recipiente aberto, durante 3 semanas e a 40 °C/75% RH. Os degradantes individuais foram isolados em quantidades de cerca de 5 a 10 mg. 6.30 Exemplos de estudos de estabilidade em recipiente aberto

Misturou-se transnorsertralina HC1 (1) ("Ativo 1") com cada excipiente presente numa cápsula de dose de 1 mg respetivamente. As amostras continham duas proporções diferentes de ativo e excipientes (1:1 e como nas cápsulas de 1 mg) .

Os resultados obtidos para os testes do Conjunto 1 estão apresentados nas Tabelas 6 e 7.

Como se mostra na Tabela 22, quando a proporção de ativo 1 para excipiente é 1:1, não se formam impurezas apreciáveis devido à presença de vários excipientes. Apenas uma pequena quantidade de tetralona foi observada.

Quando a proporção foi alterada para a das cápsulas de 1 mg, excipientes tais como o amido, as formulações contendo Ac-Di-Sol e o estearato de magnésio demonstraram um pequeno crescimento da impureza tetralona (RRT 1,64, Tabela 7). A-TAB 1 pareceu causar quase toda a degradação. As impurezas/degradantes desconhecidos a RRT 0,61, 0,68, 0,78, 0,80, 1,34, 1,53 e 1,70 estão presentes a, ou acima de, níveis de 0,10% nesta amostra, e alguns degradantes aproximaram-se do nível de 1,0%. As impurezas conhecidas, tais como a Impureza Sintética 1, o cis-diastereómero e a tetralona aumentaram 3-4 vezes mais com A-TAB 1 do que com o ativo 1 isolado.

Para os teste do conjunto 2, 3 diferentes lotes de ativo foram misturados com cada um dos 3 diferentes lotes de A-TAB, separadamente e em 3 diferentes proporções (1:124, 1:372) como apresentado no Conjunto 2a e Conjunto 2b, respetivamente.

Matriz do Conjunto de Amostras 2a

Matriz do Conjunto de Amostras 2b

Os resultados das amostras do Conjunto 2a contendo ativo e excipiente na proporção de 1:124 estão apresentados na Tabela 24.

Os resultados da Tabela 24 mostram que a variação na quantidade de A-TAB, enquanto a quantidade de Ativo se mantém constante, resulta na maior parte da degradação. A variação na quantidade de Ativo, enquanto a quantidade de A-TAB se mantém constante, resultou no Ativo 3 a dar origem à maior parte das impurezas. A combinação de Ativo 3 e A-TAB 2 proporcionou a maior quantidade de impurezas totais/degradação. A área de superfície dos lotes de Ativo diminuiu do Ativo 3 para o Ativo 4 para o Ativo 2 para o Ativo 1. Deste modo, a área de superfície do Ativo pode contribuir para a suscetibilidade do Ativo à degradação. A-TAB 4, o lote pulverizado, proporcionou apenas uma pequena quantidade de tetralona. Quando a proporção de ativo para excipiente foi aumentada para 1:372, três vezes mais do que a presente em cápsulas de 1 mg, o total de impurezas formadas permaneceu quase igual ao encontrado na proporção 1:124. Ver Tabelas 24 e 25. Ao que parece, o total de impurezas formadas atingiu um patamar a uma certa proporção de ativo para excipiente.

6.31: Isolamento e identificação de degradantes da Fórmula (III)

As amostras utilizadas para preparação e isolamento de degradantes da fórmula (III) foram preparados como se segue. Num frasco de vidro castanho de 500 mL, misturou-se 2,25 g de Ativo e 278 g de A-TAB, à mão, durante 1 minuto. A mistura resultante foi passada através de uma peneira de mesh 35, duas vezes, para minimizar o material remanescente na peneira. A amostra foi misturada de novo numa misturadora Turbula a 22 rpm durante 20 minutos. A mistura foi então transferida para uma placa de cristalização e o recipiente aberto foi colocado a 40°C/75% de RH durante 3 semanas. Uma aliquota da mistura foi analisada às 2 e 3 semanas. A amostra foi removida da câmara de aquecimento após 3 semanas e armazenada sob refrigeração.

Da amostra degradada, pesou-se 62 g num frasco Erlenmeyer de 1 L. Um volume de 500 mL de metanol foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por meio de uma barra magnética, durante 1 hora. A mistura agitada foi deixada assentar durante 30 minutos. O sobrenadante foi filtrado sob vácuo através de um filtro MAGNA, com suporte de nylon, liso, de 0,45 pm. A pequena quantidade de pó no papel de filtro foi lavada com metanol e as lavagens foram combinadas. O filtrado foi analisado utilizando o método de HPLC descrito a seguir. O diluente da amostra era metanol. A área total obtida por adição das áreas de pico do ativo e das impurezas foi quantificada utilizando uma solução padrão de ativo. A quantidade de ativo e todas as impurezas assim extraídas era de 369,2 mg. O sólido no frasco erlenmeyer foi tratado de novo, com mais 500 mL de metanol,

Repetindo o mesmo procedimento como descrito atrás, a quantidade de ativo e todas as impurezas extraídas da segunda vez era de 38,5 mg. Os dois filtrados foram combinados e o metanol foi removido utilizando um evaporador rotativo. Um sólido amarelo alaranjado permaneceu no fundo do frasco. Adicionou-se uma mistura de 6,5 mL de metanol e 3 mL de água. O sólido dissolveu formando uma solução amarelo-alaranjada. Esta solução foi centrifugada à temperatura ambiente e o sobrenadante límpido foi transferido para um frasco de vidro de 10 mL e armazenado sob refrigeração.

Separação por HPLC dos 4 degradantes principais. As condições de HPLC semi-preparativa que se seguem foram desenvolvidas e utilizadas para separar as 4 principais impurezas da solução da amostra de degradação forçada em recipiente aberto como descrito a seguir.

Coluna HPLC: Zorbax SB-CN (Agilent), 9,2 mm x 250 mm x 5 pm

Fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em água

Fase móvel B: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrilo

Comprimento de onda: 220 nm

Volume injetado: 10 pL

Caudal: 4 mL/min

Tempo de corrida: 44 minutos

Gradiente utilizado:

Apenas as 4 principais impurezas foram recolhidas em frações. O ativo e outras impurezas foram removidos da coluna por lavagem. Aproximadamente 35 injeções foram feitas e as frações de cada degradante foram combinadas separadamente. Cada uma das 4 misturas foi então analisada por HPLC. A separação em coluna analítica das 4 misturas está apresentada na Figura 9. As impurezas 1 e 3 eram, cada uma, 100% puras. A impureza 2 era 98% pura. Verificou-se que a fração 4 era uma mistura das impurezas 4 e 5 presentes numa proporção de 63:37.

Identificação estrutural de degradantes da Fórmula (III),

Os produtos de degradação do ativo foram isolados por HPLC semi-preparat iva (Zorbax SB-SN, 5 um, 9,2 x 250 mm; ACN a 20%/H2O com 0,1% de ácido fórmico como fase móvel, 4 ml/min) com a amostra de degradação em recipiente aberto atrás referida. As frações contendo estas impurezas foram neutralizadas com NH4OAC 0,1 M antes de secagem sob vácuo para evitar uma possível degradação.

Todas as impurezas foram inicialmente analisadas por LC-MS, MS de fragmentação e de elevada resolução. Os degradantes ITI-a e III—b mostraram características por espectrometria de massa quase idênticas. Ο [M+H+] a m/z 308 para ambos os compostos foi observado enquanto o padrão isotópico confirmou a natureza bis-cloro das moléculas, indicando a sua origem em transnorsertralina. A diferença de 16 unidades de massa no peso molecular da transnorsertralina em relação ao peso molecular dos Degradantes IlI-a e IlI-b sugeria que ambas as impurezas podiam ser produtos de oxidação de transnorsertralina na forma de grupo hidroxilo. A perda de H2O (-18 unidades de massa) na MS de fragmentação sugeria que o grupo hidroxilo podia residir no anel alifático. O esforço de isolamento do Degradante IlI-a produziu uma pequena quantidade de composto relativamente puro. O espectro ΤΗ de RMN do Degradante IlI-a em ACN-d3 revelou que (a) os anéis aromáticos da transnorsertralina não foram alterados como evidenciado pelos sinais e padrões do protão aromático, e (b) um dos protões benzilicos da transnorsertralina foi substituído uma vez que o único observado foi a 4.16 ppm. Já que os dados de espectrometria de massa confirmaram que o grupo amino não tinha sido alterado nesta impureza, a única outra posição possível para um grupo hidroxilo benzílico era a posição 4. Portanto, o Degradante Ilia foi identificado como transnorsertralina 4-hidroxi. O Degradante IlI-b isolado mostrou um padrão muito semelhante no seu espetro de ΤΗ RMN, ou seja, anéis aromáticos inalterados e o desaparecimento de um protão benzílico. Esta informação em conjunto com os dados de espectrometria de massa, levaram à conclusão que as impurezas 1 e 2 eram um par diastereomérico de 4-hidroxi transnorsertralina.

As impurezas 3 e 4 têm o mesmo peso molecular de 323 e urn padrão de fragmentação MS quase igual. Após o processo de isolamento e secagem, verificou-se que as impurezas 3 e 4 tinham sido convertidas às impurezas 1 e 2 respetivamente (através do tempo de retenção em HPLC, dados MS e espectro ΤΗ RMN) . Como referido atrás, a fim de minimizar a possível decomposição durante o processo de isolamento, utilizou-se NH4OAC para neutralizar o ácido fórmico nas frações recolhidas, o que pode ter resultado na conversão.

Testes complementares mostraram que as frações isoladas de fresco do Degradante-III-c e IlI-d sem NTUOAc eram relativamente estáveis mesmo após alguns dias à temperatura ambiente. No entanto, na presença de NTUOAc, quase 50% dos compostos eram convertidos após 24 horas. Além disso, observou-se que após secagem sob vácuo, os Degradantes III-c e IlI-d eram convertidos nos Degradantes IlI-a e IlI-b independentemente da presença de NTUOAc. Uma vez que a diferença na fórmula molecular entre os Degradantes III-c e IlI-a era um átomo de oxigénio como medido por HR-MS, concluiu-se que os Degradantes II-c e IlI-d formavam um par diastereomérico de transnorsertralina 4-hidroperoxi. As conversões da impureza 3 e Degradante IlI-d nos Degradantes IlI-a e III—b podem ocorrer por um processo de decomposição de hidroperóxidos.

6.31: Estudos de estabilidade da transnorsertralina com manitol

Três lotes de manitol recristalizado doseados com manose foram selecionados com base nos seus valores de % de manose para estudos adicionais. Manitol cristalino e manitol seco por pulverização foram utilizados como controlos. 0 lote de manitol seco por pulverização recristalizado foi também utilizado no estudo para determinar se o tipo de manitol utilizado (cristalino vs. seco por pulverização) era importante. As misturas de transnorsertralina HC1 foram feitas com lotes de manitol selecionados e colocados a 30°C/65% RH em condições de recipiente aberto, e foram analisadas no inicio, e depois às 2, 4 e 6 semanas por HPLC. Os resultados estão apresentados na Tabela 26.

Tabela 26: Quantidade de Degradante II em misturas de transnorsertralina HC1

Lisboa, 2015-03-03

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo, como o seu único principio ativo, cloridrato de transnorsertralina ou um seu solvato, e manitol, em que a composição compreende pelo menos 10% em peso de manitol, contendo o referido manitol menos de 0,1% em peso de manose.
2. 2. Composição farmacêutica da reivindicação 1, compreendendo adicionalmente talco, caulino ou bentonite.
3. 3. Composição farmacêutica das reivindicações 1 ou 2, compreendendo adicionalmente estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco ou ácido esteárico.
4. 4. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que a composição compreende um sal cloridrato de transnorsertralina ou um seu hidrato, manitol, estearato de magnésio, talco e amido glicolato de sódio.
5. 5. Composição farmacêutica da reivindicação 1, que está na forma de comprimido ou cápsula.
6. 6. Composição de qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, para utilização num método de tratamento, prevenção ou gestão de um distúrbio neurológico.
7. 7. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o distúrbio neurológico é depressão, défice cognitivo, fibromialgia, dor, um distúrbio relacionado com o sono, sindrome da fadiga crónica, distúrbio de défice de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade com défice de atenção (ADHD), sindrome das pernas inquietas, esquizofrenia, ansiedade, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de afetividade sazonal (SAD), disforia pré-menstrual, sintomas vasomotores pós-menopausa, uma doença neurodegenerativa, estados maníacos, distúrbio distímico, distúrbio ciclotímico, obesidade, ou abuso ou dependência de substâncias. Lisboa, 2015-03-03