MX2012006226A - Formulaciones, sales y polimorfos de transnorsertralina y usos de los mismos. - Google Patents

Formulaciones, sales y polimorfos de transnorsertralina y usos de los mismos.

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Abstract

En la presente se proveen composiciones farmacéuticas que comprende transnorsertralina, sales y formas polimórficas de transnorsertralina, métodos para formar las composiciones y métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades de CNS, incluyendo depresión.

Description

FORMULACIONES, SALES Y POLIMORFOS DE TRANSNORSERTRALINA Y USOS DE LOS MISMOS Esta solicitud reivindica el beneficio de la provisional de E.U.A. Solicitud de Patente No. 61/266,864, presentada el 4 de diciembre de 2009, la totalidad de la cual se incorpora en la presente por referencia. 1. CAMPO En este documento se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden transnorsertralina , sales y formas polimórficas de transnorsertralina, métodos de preparación de las composiciones y métodos para su uso para el tratamiento de enfermedades del SNC, incluyendo la depresión. 2. ANTECEDENTES 2.1 Transnorsertralina Transnorsertralina, i.e., (IR, 4S) -trans-4- (3, 4-diclorofenil ) -1 , 2 , 3, 4 -tetrahidro-l-naftalenamina y (1S,4R)-trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina se describen en, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No-7,087,785 B2 ("la patente '785"; incorporada en la presente por referencia en su totalidad) , tienen las siguientes estructuras químicas, respectivamente: Usos de la transnorsertralina en el tratamiento, prevención o tratamiento de los trastornos afectivos y otros trastornos del sistema nervioso central diversos son también descritos en la patente '785. Estos trastornos incluyen, pero no se limitan a, la depresión, trastornos del humor, trastornos de ansiedad, trastornos de conducta, trastornos alimenticios, trastornos de abuso de sustancias y trastornos de la función sexual. 2.2 Sales y formas polimórficas Las formas sólidas posibles ya sean cristalinas o amorfas de un compuesto farmacéutico incluyen sólidos de un solo componente y múltiples componentes. Los sólidos de un componente consisten esencialmente del compuesto farmacéutico en ausencia de otros compuestos. Variedad entre un solo componente materiales cristalinos potencialmente puede surgir, por ejemplo, desde el fenómeno de polimorfismo, en el que existen múltiples disposiciones tridimensionales de un compuesto farmacéutico en particular (véase, por ejemplo, SR Byrn et al., Química del Estado Sólido de Fármacos, (1999) SSCI, West Lafayette) .
' Las formas sólidas tales como sales, formas cristalinas, v.gr., formas polimórficas de un compuesto son conocidas en la técnica farmacéutica por afectar, por ejemplo, solubilidad, estabilidad, fluidez, fractalidad y compresibilidad del compuesto, así como la seguridad y eficacia de los medicamentos con base en el compuesto, (véase, por ejemplo, Knapman, Descubrimientos modernos de fármacos K. , 2000 : 53) .
La importancia de estudiar polimorfos fue subrayada por el caso de ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH que se formuló como cápsulas de gelatina blanda. Alrededor de dos años después de que el producto fue lanzado, la precipitación no prevista de un polimorfo nuevo, menos soluble en la formulación exigió retirar el producto del mercado hasta que se pudiera desarrollar una formulación más coherente (ver S.R. Chemburkar et al., Org . Process Res. Des., (2000) 4:413-417). Por lo tanto, la preparación de formas sólidas es de gran importancia en el desarrollo de un compuesto farmacéutico seguro, efectiva, estable y comercializable .
Las nuevas sales y formas polimórficas de transnorsertralina pueden favorecer el desarrollo de formulaciones para el tratamiento, prevención o tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central. 2.3 Tratamiento de Trastornos Neurológicos La serotonina, es decir, 5-HT, se sabe que juega un papel importante en el tratamiento de diversos trastornos del SNC. Entre otros, los receptores 5-HT1A (serotonina 1A) proporcionan un mecanismo importante para controlar la liberación de 5-HT en el cerebro. Estos receptores se encuentran presinápticamente en los núcleos del rafe donde funcionan como autorreceptores que inhiben la velocidad de encendido de neuronas 5-HT. Los receptores 5-HT1A están ubicados en las regiones postsinápticamente corticolimbicas donde también reducen la actividad de encendido de 5-HT neuronas. En el inicio del tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) o inhibidores de la recaptación de norepinef iña (SNRI), los autorreceptores 5-HT1A son activados por la 5-HT, lo que lleva a una reducción de descarga neuronal de 5-HT. Conforme continúa el tratamiento con SSRI o SNRI, sin embargo, se vuelven insensibles los autorreceptores de 5-HT1A y la actividad de encendido se restaura. S piensa que este cambio adaptativo contribuye, al menos en parte, al retraso en la eficacia de los SSRI y SNRI en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos.
Por lo tanto, existe una necesidad para el tratamiento, prevención o manejo de diversos trastornos neurológicos , en donde la desensibilización de receptores 5-HT puede ser minimizada y el aumento de la descarga neuronal de 5-HT puede ser mantenido. 3. SUMARIO Siempre en este documento son composiciones farmacéuticas que comprenden transnorsertralina , sales y formas polimórficas de transnorsertralina, métodos de preparación de composiciones con las sales y las formas polimórficas, y métodos para su uso para el tratamiento de enfermedades del SNC, incluyendo la depresión.
En una modalidad proporcionada en la presente hay composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma.
En otra modalidad, dispuesta en la misma hay una sal de transnorsertralina seleccionada del grupo que consta de clorhidrato, acetato, L-malato, besilato, benzoato, tosilato, fumarato, hidrobromuro , maleato, citrato, fosfato, succinato, L-tartrato, D-tartrato, S-mandelato y piroglutamato .
En una modalidad, la sal es la sal de clorhidrato. En una modalidad, la sal de clorhidrato de transnorsertralina es un sólido anhidro. En otra modalidad, la sal de clorhidrato de transnorsertralina existe como un monohidrato.
En una modalidad, el clorhidrato de transnorsertralina es clorhidrato de (IR, 4S)-transnorsertralina, es decir, clorhidrato de (IR, 4S)-trans-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3, -tetrahidro-L-naftalenamina . En otra modalidad, el clorhidrato de transnorsertralina es clorhidrato de (1S, 4R) -transnorsertralina, es decir, clorhidrato de (1S, 4R) -trans-4- (3, -diclorofenil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina .
También se proporcionan en este documento los métodos de tratamiento, prevención o tratamiento de los trastornos neurológicos que comprenden administrar a un sujeto (por ejemplo, el paciente) una formulación, la sal o polimorfo de transnorsertralina como se describe en la presente. Los trastornos neurológicos que se pueden tratar, prevenir o manejar por los métodos establecidos en este documento se describen en detalle en alguna parte de este documento .
En algunas modalidades, la formulación, la sal o polimorfo de transnorsertralina se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, o sales solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Fig. 1A ilustra el hábito cristalino del clorhidrato de transnorsertralina anhidro.
La Fig. IB ilustra el hábito cristalino de monohidrato de clorhidrato transnorsertralina.
La Fig. 2 ilustra el patrón calculado de XRPD de clorhidrato de transnorstertralina anhidro.
La Fig. 3 ilustra el patrón experimental de XRPD de clorhidrato de transnorstertralina anhidro.
La Fig. 4 ilustra el diagrama de clorhidrato de ORTEP de transnorstertralina anhidro.
La Fig. 5 ilustra el patrón calculado de XRPD de monohidrato de clorhidrato de transnorstertralina.
La Fig. 6 ilustra el patrón experimental de XRPD de monohidrato de clorhidrato transnorstertralina.
La Fig. 7 ilustra el diagrama de clorhidrato de monohidrato de ORTEP de transnorstertralina.
La Fig. 8 es un típico cromatograma de HPLC de tabletas de clorhidrato de transnorsertralina de 1 mg del ejemplo 6.27.
La Fig. 9 es una superposición de cromatogramas de de HPLC de los estudios de estabilidad de ejemplo 6.31. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA En este documento se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden transnorsertralina, sales y formas polimórficas de transnorsertralina, métodos de preparación de composiciones con las sales y las formas polimórficas y métodos para su uso para el tratamiento de enfermedades del SNC, incluyendo la depresión.
En una modalidad, se proporcionan composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de las mismas.
En una modalidad, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de aproximadamente 3% en peso de un compuesto de fórmula (II): En otra modalidad, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de aproximadamente 1.5% o menos de aproximadamente 1% en peso de un compuesto de fórmula (II).
En otra modalidad, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de aproximadamente 4% en peso de compuestos de fórmula (III) : En otra modalidad, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de aproximadamente 2% o menos de aproximadamente 1% en peso de compuestos de fórmula (III) .
En otra modalidad, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de aproximadamente 3% en peso de un compuesto de fórmula (II) y menos de aproximadamente 4% en peso de compuestos de fórmula (III) .
En otra modalidad, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de aproximadamente 1.5% en peso de un compuesto de fórmula (II) y menos de aproximadamente 2% en peso de compuestos de fórmula (III).
En otra modalidad, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de menos de aproximadamente 1% en peso de cada uno de los compuestos de fórmulas (II) y (III) .
En ciertas modalidades, sin estar sujetos a ninguna teoría particular, se cree que el compuesto de fórmula (II) son productos de adición de transnorsertralina formados por la descomposición de transnorsertalina en una forma de dosificación farmacéutica, por ejemplo, una tableta, en presencia de mañosa.
En ciertas modalidades, sin estar sujetos a ninguna teoría particular, se cree que los compuestos de fórmula (III) son productos de descomposición oxidativa de transnorsertralina formados por la descomposición de transnorsertaline en una forma de dosificación farmacéutica, por ejemplo, una tableta, en presencia de fosfato dicálcico (por ejemplo, A-TAB) .
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas estables en la presente descritas se ofrecen en una forma de dosificación de liberación inmediata.
En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas estables proporcionan en la presente están en una forma de dosificación de liberación controlada.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende t ansnorsertralina , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y manitol, xilitol o una combinación de los mismos. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende transnorsertralina , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos aproximadamente 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o 98% en peso de manitol o xilitol.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende transnorsertralina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y manitol. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende transnorsertralina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos aproximadamente 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o 98% en peso de manitol.
En una modalidad, en la presente se proporciona una composición farmacéutica estable que comprende transnorsertralina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y manitol, en donde la composición farmacéutica estable contiene menos de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 g de mañosa por 100 mg de manitol. En otra modalidad, la composición farmacéutica estable contiene menos de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 g de mañosa por 100 mg de manitol. En otra modalidad, la composición farmacéutica estable contiene menos de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 µ? de mañosa por 100 mg de manitol. En otra modalidad, la composición farmacéutica estable contiene menos de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 ^ig de mañosa por 100 mg de manitol. En otra modalidad, la composición farmacéutica estable contiene menos de aproximadamente 10 mg o menos de aproximadamente 5 µg de mañosa por 100 mg de manitol.
En una modalidad, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas que son estables durante al menos aproximadamente 5 a aproximadamente 30 semanas. En otra modalidad, las composiciones son estables a una temperatura de entre aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C durante al menos aproximadamente 5 a aproximadamente 30 semanas. En otra modalidad, las composiciones son estables a una temperatura de entre aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50°C durante al menos aproximadamente 5 a aproximadamente 30 semanas a una humedad relativa de entre aproximadamente 35% y aproximadamente 85%.
En otra modalidad, cuando la composición farmacéutica comprende manitol, la combinación de excipientes en la composición, en ausencia del ingrediente activo, contiene o genera durante el almacenamiento durante aproximadamente 5 a aproximadamente 30 semanas, a una temperatura de entre aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50°C, ya una humedad relativa de entre aproximadamente 35% y aproximadamente 85% en un paquete sellado, menos de aproximadamente 0.05% en relación a la mañosa peso de manitol . En otra modalidad, dicho almacenamiento es de aproximadamente 24 semanas. En otra modalidad, dicha temperatura es de aproximadamente 30 °C. En otra modalidad, dicha temperatura es de aproximadamente 40°C. En otra modalidad, dicha humedad relativa es de aproximadamente 65%. En otra modalidad, dicha humedad relativa es de aproximadamente 75%. En otra modalidad, la composición farmacéutica contiene o genera menos de aproximadamente 0.02% de mañosa, o menos de aproximadamente 0.01% de mañosa relativa al peso de manitol.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende además estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc o ácido esteárico. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende además al menos 0.1%, 0.2%, 0.5%, 0.75%, 1%, 1.5%, 2%, 3%, o 5% en peso de estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc o ácido esteárico.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende además talco, caolín o bentonita. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende además al menos 0.5%, 1%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, o 40% en peso de talco, caolín o bentonita.
En otra modalidad, dispuesto en la misma hay una composición farmacéutica de transnorsertralina que comprende, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, manitol, estearato de magnesio, talco y glicolato de almidón de sodio.
En otra modalidad, dispuesto en la misma hay una composición farmacéutica que comprende t ansnorsertralina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, de 10 a 98% en peso de manitol, estearato de magnesio, talco y glicolato de almidón de sodio.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende de 50 a 98% en peso de manitol.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende 80 a 98% en peso de manitol.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende 85 a 98% en peso de manitol.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende 86 a 98% en peso de manitol.
En una modalidad, la composición farmacéutica es una cápsula que comprende transnorsertralina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, manitol, talco, glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio en una cubierta de la cápsula. La cápsula se puede preparar a una fuerza de 0.5 mg, 1.0 o 2.0 de transnorsertralina . La cápsula se puede preparar en una cápsula de peso de relleno de 100, 150, 200 o 300 mg .
En otra modalidad, la composición farmacéutica es una tableta que comprende transnorsertralina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, manitol, talco, glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio. La tableta puede ser recubierta o sin recubrir. La tableta se puede preparar en una fuerza de 0.5, 1.0 o 2.0 mg de transnorsertralina. La tableta se puede preparar como una tableta de 100, 150, 200 o 300 mg en peso.
En ciertas modalidades, el manitol usado en la preparación de las composiciones en la presente contenida es Pearlitol 160C.
En ciertas modalidades, el glicolato de almidón de sodio utilizado en la preparación de las composiciones en la presente contenida es Primoj el.
También en este documento se proporciona un método para determinar la idoneidad de un excipiente o combinación de excipientes para su uso en una formulación transnorsertralina en la presente proporcionada. En una modalidad, el método comprende la determinación del nivel de mañosa en una muestra de manitol o una formulación que contiene manitol dispuesto en el mismo, en donde un nivel de mañosa en manitol inferior o igual a aproximadamente 0.1% en peso indica la idoneidad para el uso en una formulación de transnorsertralina estable.
En otra modalidad, un nivel de mañosa en manitol inferior o igual a aproximadamente 0.05% en peso indica la idoneidad para el uso en una formulación transnorsertralina estable .
En otra modalidad, un nivel de mañosa en manitol inferior o igual a aproximadamente 0.02% en peso indica la idoneidad para el uso en una formulación transnorsertralina estable .
En otra modalidad, un nivel de un nivel de mañosa en manitol inferior o igual a aproximadamente 0.01% en peso indica la idoneidad para el uso en una formulación transnorsertralina estable.
En una modalidad, el método de determinación del nivel de mañosa en manitol o una formulación que contiene manitol dispuesto en el mismo comprende el uso de un instrumento HPLC (cromatografía líquida de alta presión) . En otra modalidad, el instrumento de HPLC comprende un detector de aerosol cargado de corona.
En otra modalidad, el método para determinar el nivel de mañosa en manitol o una formulación que contiene manitol dispuesto en el mismo comprende el uso de cromatografía de iones (IC).
También en este documento se proporciona una sal de transnorsertralina seleccionada del grupo que consta de clorhidrato, acetato, L-malato, besilato, benzoato, tosilato, fumarato, hidrobromuro, maleato, citrato, fosfato, succinato, L-tartrato, D-tartrato, S-mandelato y piroglutamato .
En una modalidad, la sal es la sal clorhidrato. En una modalidad, la sal de clorhidrato de transnorsertralina es un sólido anhidro. En otra modalidad, la sal de clorhidrato de transnorsertralina existe como un monohidrato.
En una modalidad, el clorhidrato de transnorsertralina es clorhidrato de (IR, 4S)-transnorsertralina, i.e., clorhidrato de (IR, 4S)-trans-4- ( 3, 4-diclorofenil) - 1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina . En otra modalidad, el clorhidrato de transnorsertralina es clorhidrato de ( 1S , 4R) -transnorsertralina , es decir, clorhidrato de (1S, 4R) -trans- - ( 3 , 4 -diclorofenil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-L-naftalenamina .
En una modalidad, la sal de clorhidrato de transnorsertralina es esencialmente libre de agua.
En una modalidad, la sal de clorhidrato de transnorsertralina es el anhidrato cristalino.
En una modalidad, la sal de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina tiene un patrón de polvo de difracción de rayos X que comprende picos a aproximadamente 14.9, 17.8, 19.2, 23.3, 24.6 y 25.2 grados 2T. En otra modalidad, la sal de clorhidrato de anhidrato transnorsertralina tiene un patrón de polvo de difracción de rayos X que comprende además picos a aproximadamente 5.0 y 21.8 grados 2T.
En una modalidad, la sal de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina tiene un modelo de difracción de polvo calculado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 5.0, 15.0, 18.0, 19.5, 22.0, 23.5, 24.8 y 25.4 grados 2T, basado en los datos recopilados en alrededor de 173 K en un cristal solo.
En una modalidad, la sal de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina tiene las siguientes dimensiones aproximadas de la celda unitaria: a = 16.8 Á, b = 5.2 Á, C = 19.1 A, o = 90.0°, ß = 113.1° y ? = 90.0°.
En otra modalidad, la sal de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina tiene las siguientes dimensiones aproximadas de la celda unitaria cuando se mide a aproximadamente 173 K: a = 16.83 Á, b = 5.23 Á, C = 19.06 Á, a = 90.00°, ß = 113.10° y ? = 90.00 ° .
En otra modalidad, las dimensiones aproximadas de células unitarias son: a = 16.834 Á, b = 5.226 Á, c = 19.059 ?, a = 90.0°, ß = 113.10° y ? = 90.00°. En una modalidad, la sal de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina tiene el espacio grupo C2 (no. 5).
En una modalidad, la sal de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina tiene una celda unidad que contiene cuatro clorhidratos de transnorsertralina (Z = 4).
En una modalidad, la sal de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina tiene una densidad de aproximadamente 1.4 g era"3.
En una modalidad, la sal de clorhidrato de transnorsertralina es un monohidrato.
En otra modalidad, la sal de clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina es cristalina.
En una modalidad, la sal de clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina tiene un patrón de polvo de difracción de rayos X que comprende picos a aproximadamente 12.1, 13.0, 16.8, 17.8, 20.4, 23.4, 24.2 y 27.1 grados 2T. En otra modalidad, la sal de clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina tiene un patrón de polvo de difracción de rayos X que comprende además picos a aproximadamente 20.9, 21.1 y 26.2 grados 2T.
En una modalidad, la sal de clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina tiene un modelo de difracción de polvo calculado de rayos X que comprende picos a aproximadamente 12.1, 13.1, 16.9, 17.9, 20.5, 21.0, 21.3, 23.6, 24.3, 26.3 y 27.2 grados 2T, basado en datos recopilados en aproximadamente 150 K en un solo cristal.
En una modalidad, la sal de clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina tiene las siguientes dimensiones aproximadas de la celda unitaria: a = 7.3 Á, b = 7.6 Á, c = 15.3 Á, = 90.0°, ß = 90.1° y ? = 90.0°.
En otra modalidad, la sal de clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina tiene las siguientes dimensiones aproximadas de la celda unitaria cuando se mide a aproximadamente 150 K: a = 7.30 Á, b = 7.56 Á, c = 15.29 A, a = 90.00 °, ß = 90.09° y ? = 90.00° .
En otra modalidad, las dimensiones aproximadas de células unitarias son: a = 7.296 Á, b = 7.557 Á, c = 15.287 Á, a = 90.0°, ß = 90.1° y ? = 90.00°.
En una modalidad, la sal de clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina tiene el grupo espacial 2? (no. 4) .
En una modalidad, la sal de clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina tiene una celda unitaria que contiene dos clorhidratos de transnorsertralina (Z = 2) .
En una modalidad, la sal de clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina tiene una densidad de aproximadamente 1.4 g crrf3.
También se proporciona en este documento un método para tratar, prevenir, o dirigir un trastorno neurológico que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un clorhidrato de transnorsertralina, o un solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, o dirigir un trastorno neurológico que comprende administrar a un paciente una composición proporcionada en este documento, que comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un transnorsertralina o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, el trastorno neurológico es la depresión, déficit cognitivo, fibromialgia , dolor, trastorno relacionado con el sueño, síndrome de fatiga crónica, trastorno por déficit de atención (ADD) , déficit de atención con hiperactividad (ADHD) , síndrome de piernas inquietas, esquizofrenia, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático , trastorno afectivo estacional (SAD) , disforia premenstrual, menopausia después de los síntomas vasomotores, una enfermedad neurodegenerativa, condiciones de manía, trastorno distímico, trastorno ciclotímico, obesidad o abuso o dependencia de sustancias .
En una modalidad, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una composición de transnorsertralina provista en la presente como una terapia adjunta.
En una modalidad, el método comprende además la administración al paciente de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de uno o más agentes activos adicionales . 5.1 Definiciones Como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades, los términos se refieren a minimizar la diseminación o empeoramiento de la enfermedad o trastorno resultante de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con una enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, los términos se refieren a la administración de un compuesto en este documento, con o sin otro agente activo adicional, después de la aparición de los síntomas de la enfermedad particular.
Como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a la prevención de la aparición, la recurrencia o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de los mismos. En ciertas modalidades, los términos se refieren al tratamiento con o administración de un compuesto en este documento, con o sin otro compuesto activo adicional, antes de la aparición de los síntomas, en particular a pacientes con riesgo de enfermedades o trastornos en la presente contenidos. Los términos abarcan la inhibición o la reducción de un síntoma de la enfermedad particular. Los pacientes con historia familiar de una enfermedad en particular, son candidatos a tratamientos preventivos en ciertas modalidades. Además, los pacientes que tienen un historial de los síntomas recurrentes también son candidatos potenciales para la prevención. A este respecto, el término "prevención" puede ser utilizado de manera intercambiable con el término "tratamiento profiláctico" .
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "manejo", "manejando" y "manipulación" se refiere a prevenir o retrasar la progresión, extensión o agravamiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de los mismos. A menudo, los efectos benéficos y/o terapéuticos que un sujeto deriva de un agente profiláctico no dan lugar a una curación de la enfermedad o trastorno. En este sentido, el término "manejo" abarca el tratamiento de un paciente que ha sufrido de la enfermedad en un intento de prevenir o minimizar la recurrencia de la enfermedad.
Como se usa en la presente y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se puede abarcar una cantidad que mejora la terapia en general, reduce o evita los síntomas o causas de enfermedad o trastorno, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa en la presente y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su repetición. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis general o mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Como se usa en la presente y a menos que se especifique lo contrario, el término "objeto" se define en la presente para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no se limitan a, los primates (por ejemplo, seres humanos) , vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades específicas, el sujeto es un ser humano.
Como se usa en la presente y a menos que se especifique lo contrario, el término "estable" se refiere a un compuesto o composición que no se descompone fácilmente o cambiar en composición química o estado físico. Una composición o formulación estable proporcionada en este documento no se descompone significativamente bajo fabricación normal, o las condiciones de almacenamiento.
Como se usa en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos tales como, pero no se limitan a, ácidos acético, alginico, antranilico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, ethenesulfonic, fórmico, fumárico, furoico, glucónico, glutámico, glucorenico, galacturónico , glicídico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico (por ejemplo, L-málico) , mandélico (por ejemplo, S-mandélico) , metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico propiónico, piroglutámico , salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, ácido sulfúrico, tartárico (por ejemplo, ácido L-tartárico y ácido D-tartárico) , p-toluenosulfónico y similares.
Como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" significa un compuesto provisto en la presente o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente enlazado por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
Los términos "forma sólida", "formas sólidas" y términos relacionados, cuando se utilizan en la presente para referirse a una forma física que comprende transnorsertralina o una sal del mismo, que no está en un estado líquido o gaseoso. Las formas sólidas pueden ser cristalinas, amorfas, cristalinas parcialmente y/o amorfas parcialmente.
Los términos término "cristalino" y relacionados que se utilizan en este documento, cuando se utilizan para describir una sustancia, componente o producto, significa que la sustancia, componente o producto es sustancialmente cristalino como se determina por difracción de rayos-X. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990), Farmacopea de Estados Unidos, 23 ed. , 1843-1844 (1995) .
El término "formas cristalinas" y términos relacionados en este documento se refiere a las distintas modificaciones cristalinas que comprenden una sustancia dada, incluyendo las formas cristalinas de un solo componente y de múltiples componentes en forma de cristal, y que incluyen, pero no se limitan a, polimorfos, solvatos, hidratos, co-cristales y otros complejos moleculares, asi como sales, solvatos de las sales, hidratos de sales, otros complejos moleculares de sales y polimorfos de los mismos. En ciertas modalidades, una forma cristalina de una sustancia puede ser sustancialmente libre de formas amorfas y/u otras formas cristalinas. En otras modalidades, una forma cristalina de una sustancia puede contener aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente el 20%, alrededor del 25%, aproximadamente el 30%, alrededor del 35%, aproximadamente el 40%, alrededor del 45% o aproximadamente 50% de una o más formas amorfas y/u otras formas cristalinas en una base en peso y/o molar.
Las diferentes formas cristalinas pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusión, los calores de fusión, solubilidad, las tasas de disolución y/o espectros de vibración como resultado de la disposición o conformación de las moléculas o iones en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas mostradas por las formas cristalinas afectan a los parámetros farmacéuticos tales como estabilidad en almacenamiento, compresibilidad y densidad (importante en la formulación y fabricación del producto) y velocidad de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad) . Las diferencias en la estabilidad puede ser resultado de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de modo que decolora una forma de dosis más rápidamente cuando comprende una forma cristalina que cuando comprende otra forma cristalina) o cambios mecánicos (por ejemplo, desmoronamiento de comprimidos en el almacenamiento a medida una forma de cristal se convierte en otra) o ambos (por ejemplo, las tabletas de forma cristalina son más susceptibles a la descomposición a alta humedad) . Como resultado de diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones de la forma de cristal puede dar como resultado la falta de potencia o, en el otro, extrema toxicidad. Además, las propiedades físicas de la forma cristalina pueden ser importantes en el procesamiento, por ejemplo, una forma de cristal puede ser más probable para formar solvatos o podría ser difícil de filtrar y lavar libre de impurezas (por ejemplo, forma de las partículas y la distribución del tamaño podría ser diferencias entre las formas cristalinas).
Las formas cristalinas de una sustancia se pueden obtener a través de una serie de métodos, como se conoce en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, recristalización por fundido, recristalización por fundido de enfriamiento, disolución, recristalización en espacios confinados tales como, por ejemplo, en nanoporos o capilares, recristalización en superficies o plantillas tales como, por ejemplo, de polímeros, recristalización en presencia de aditivos, tales como, por ejemplo, contra-moléculas co-cristalinas, desolvatación , evaporación, deshidratación, rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor, sublimación, trituración, molienda por goteo de solvente, microondas inducida por precipitación, tratamiento con sonido inducido por precipitación, precipitación inducida por láser y precipitación a partir de un fluido supercrítico .
Las técnicas para la caracterización de formas cristalinas y formas amorfas incluyen, pero no están limitadas a, análisis termogravimétrico (TGA) , calorimetría diferencial de barrido (DSC), difractometría de rayos X en polvo (XRPD) , de un solo cristal difractometría de rayos X, espectroscopia vibracional, por ejemplo, espectroscopia de infrarrojo (IR) y Raman de estado sólido por resonancia magnética nuclear (RMN) , microscopía óptica, microscopía óptica en fase caliente, microscopía electrónica de barrido (SEM) , cristalografía de electrones y análisis cuantitativo, análisis de tamaño de partículas (PSA), superficie análisis, estudios de solubilidad y estudios de disolución.
Los términos "polimorfos", "forma polimórfica" y términos relacionados en este documento se refieren a una forma cristalina que consiste en la misma molécula, moléculas y/o iones como otra forma cristalina. El término "amorfo", "forma amorfa" y términos relacionados que se usan en la presente significa que la sustancia, componente o producto en cuestión no es sustancialmente cristalina como se determina por difracción de rayos X. En ciertas modalidades, una forma amorfa de una sustancia puede ser sustancialmente libre de otras formas amorfas y/o formas cristalinas. En otras modalidades, una forma amorfa de una sustancia puede contener aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45% o aproximadamente 50% de una o más de otras formas amorfas y/o formas cristalinas en una base en peso y/o molar. Las formas amorfas de una sustancia se pueden obtener a través de una serie de métodos, como se conoce en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, calentamiento, enfriamiento por fusión, enfriamiento de fusión rápida, evaporación del disolvente, evaporación del disolvente rápido, desolvatación, sublimación, trituración, crio-molienda y liofili zación .
Como se usa en la presente, y salvo indicación en contrario, los términos "alrededor" y "aproximadamente", cuando se utiliza en relación con las dosis, cantidades, o porcentaje en peso de los ingredientes de una composición o una forma de dosificación, significa una dosis, la cantidad o porcentaje en peso que es reconocido por los expertos en la técnica para proporcionar un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis especificada, la cantidad o porcentaje en peso. Específicamente, los términos "alrededor" y "aproximadamente", cuando se utilizan en este contexto, contemplan una dosis, cantidad o porcentaje en peso dentro del 15%, más específicamente dentro del 10%, más específicamente dentro del 5%, de la dosis especificada, cantidad, o porcentaje en peso.
Como se usa en la presente, una forma cristalina que es "esencialmente libre" de agua y/o disolvente en la red cristalina tiene una cantidad de agua y/o disolvente en la red cristalina que es, en ciertas modalidades, aproximadamente cerca del limite de detección, en otras modalidades aproximadamente en el limite de detección y en otras modalidades aproximadamente por debajo del limite de detección para disolvente y/o agua en la red cristalina, cuando se mide utilizando una técnica analítica convencional de estado sólido, por ejemplo, una técnica descrita en este documento. En ciertas modalidades, la técnica analítica de estado sólido utilizado para determinar la cantidad de agua y/o disolvente en la red cristalina es el análisis termogravimétrico . En otras modalidades, la técnica analítica de estado sólido utilizado para determinar la cantidad de agua y/o disolvente en la red cristalina es análisis de Karl Fischer. En otras modalidades, una forma cristalina que es "esencialmente libre" de agua y/o disolvente en la red cristalina tiene una cantidad de agua y/o disolvente que es menor que aproximadamente 5%, inferior a aproximadamente 4%, inferior a aproximadamente 3%, inferior a aproximadamente 21, inferior a aproximadamente 1%, inferior a aproximadamente 0.9%, menor a aproximadamente 0.8%, menor a aproximadamente 0.7%, menor a aproximadamente 0.6%, menor a aproximadamente 0.5%, menor a aproximadamente 0.4%, menor a aproximadamente 0.3%, inferior a aproximadamente 0.2%, inferior a aproximadamente 0.1%, o menos de aproximadamente 0.01% del peso total de la forma cristalina.
Como se usa en la presente, una forma cristalina o amorfa que es "pura", es decir, sustancialmente libre de otras formas cristalinas o amorfas, contiene menos de aproximadamente 10 por ciento en peso de una o más otra forma cristalina o amorfa, preferiblemente menos de aproximadamente 5 por ciento en peso de una o más otra forma cristalina o amorfa, más preferiblemente menos de aproximadamente 3 por ciento en peso de una o más otra forma cristalina o amorfa, lo más preferiblemente menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de una o más otra forma cristalina o amorfa.
Como se usa en la presente y menos que se indique lo contrario, una composición que es "sustancialmente libre" de un compuesto significa que la composición contiene menos de aproximadamente 20 por ciento en peso, más preferiblemente menor que aproximadamente 10 por ciento en peso, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 5 por ciento en peso, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 3 por ciento en peso del compuesto.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "trastorno neurológico" se refiere a cualquier condición del sistema nervioso central o periférico de un mamífero. El término "trastorno neurológico" incluye, pero no se limita a, las enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica) , las enfermedades neuropsiquiátricas (por ejemplo, la esquizofrenia y la ansiedad, como trastorno de ansiedad generalizada), y los trastornos afectivos (por ejemplo, la depresión y el trastorno por déficit de atención). Ejemplos de trastornos neurológicos incluyen, pero no se limitan a, MLS (ataxia cerebelar) , enfermedad de Huntington, síndrome de Down, demencia multi-infarto, estado epilédtico, lesiones contusas (por ejemplo, lesión de la médula espinal y lesiones en la cabeza), infección viral, neurodegeneración inducida, (por ejemplo, el SIDA, encefalopatías) , epilepsia, olvido benigno, lesión cerrada en cabeza, trastornos del sueño, depresión, demencias, trastornos del movimiento, psicosis, alcoholismo, trastorno postraumático de estrés y similares. El "trastorno neurológico" también incluye cualquier condición asociada con el trastorno. Por ejemplo, un método de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa incluye métodos de tratamiento de la pérdida de memoria y/o pérdida de la cognición asociada con una enfermedad neurodegenerativa. Un método ilustrativo también debería incluir el tratamiento o prevención de la pérdida de la función neuronal característica de los trastornos neurodegenerativos. El "trastorno neurológico" también incluye cualquier enfermedad o afección que está implicada, al menos en parte, a la monoaminooxidasa (por ejemplo, norepinefriña) de las vías de señalización (por ejemplo, enfermedad cardiovascular) .
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "trastorno afectivo", como depresión, trastorno por déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastorno bipolar y las condiciones de manía (por ejemplo, trastorno bipolar), y similares. Los términos "trastorno por déficit de atención" (ADD) y "trastorno por déficit de atención con hiperactividad" (ADDH) , o trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) , se usa en este documento de acuerdo con las acepciones que se encuentran en el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, 4a ed. , American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™) .
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "depresión" incluye todas las formas de depresión, incluyendo pero no limitado a, el trastorno depresivo mayor (TDM) , trastorno afectivo estacional (SAD) y distimia. "El trastorno depresivo mayor" se usa en la presente de manera intercambiable con "depresión unipolar" y "depresión mayor". "La depresión" puede también incluir cualquier condición comúnmente asociada con la depresión, como todas las formas de la fatiga (por ejemplo, síndrome, fatiga crónica) y déficits cognitivos.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "trastorno obsesivo-compulsivo", "abuso de sustancias", "síndrome pre-menstrual " , "ansiedad", "trastornos de la alimentación" y "migraña" se usan en la presente de una manera consistente con sus significados aceptados en la técnica. Véase, por ejemplo, el DSM-IV™. Por ejemplo, el término "trastorno de la alimentación", como se usa en la presente, se refiere a las compulsiones anormales para evitar los impulsos incontrolables de comer o de consumir cantidades anormalmente grandes de comida. Estos trastornos pueden afectar no sólo al bienestar social, sino también el bienestar físico de los pacientes. Ejemplos de trastornos de la alimentación incluyen, pero no se limitan a, la anorexia nerviosa, la bulimia y comer sin medida.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "dolor" se refiere a una experiencia sensorial y emocional desagradable. El término "dolor", como se usa en la presente, se refiere a todas las categorías de dolor, incluyendo dolor que se describe en términos de estímulo-respuesta o del nervio, por ejemplo, el dolor somático (la respuesta normal de los nervios a un estímulo nocivo) y el dolor neuropático (respuesta anormal de una vía sensorial lesionada o alterada, a menudo sin estimulo nocivo claro) ; dolor que se clasifica temporalmente, por ejemplo, dolor crónico y dolor agudo, dolor que se clasifica en función de su gravedad, por ejemplo, leve, moderada o grave, y el dolor que es un síntoma o consecuencia de un estado de enfermedad o síndrome, por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor contra el SIDA, artropatía, migraña, neuralgia del trigémino, isquemia cardiaca, y dolor neuropático periférico diabético. Véase, por ejemplo, Principios de Medicina Interna de Harrison, págs.. 93-98 (Wilson et al., eds . , 12a edición de 1991), Williams et al., J. Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), en la presente cada una incorporada por referencia en su totalidad. El "dolor", también se pretende que incluya dolor de etiología mixta, dolor de mecanismo dual, alodinia, causalgia, dolor central, hiperestesia, hiperpatía, disestesia e hiperalgesia . Además, el término "dolor" incluye el dolor causado por la disfunción del sistema nervioso: dolor de los estados orgánicos que comparten características clínicas del dolor neuropático y los posibles mecanismos de fisiopatología común, pero no se inician por una lesión identificable en cualquier parte del sistema nervioso.
El término "dolor somático", como se usa en la presente, se refiere a una respuesta normal de los nervios a un estímulo nocivo como la lesión o enfermedad, por ejemplo, trauma, quemaduras, infección, inflamación, o proceso de la enfermedad como el cáncer, e incluye tanto el dolor cutáneo (por ejemplo, piel, músculo o que se derivan las articulaciones) y visceral del dolor (por ejemplo, derivados de órganos ) .
El término "dolor neuropático" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterogéneo de enfermedades neurológicas que resultan de los daños al sistema nervioso. El término también se refiere al dolor causado por lesiones o disfunciones de las vías sensoriales periféricas y/o central, y de las disfunciones del sistema nervioso, en donde el dolor aparece o persiste sin un estimulo nocivo evidente. Esto incluye el dolor relacionado con neuropatías periféricas, así como el dolor neuropático central. Los tipos comunes de dolor neuropático periférico incluyen la neuropatía diabética (también llamado dolor neuropático periférico diabético, o DN, DPN, o DPNP) , neuralgia post-herpética (PHN) , y neuralgia del trigémino (TGN) . El dolor neuropático central, que involucra daño a la médula espinal o el cerebro, puede ocurrir después de accidente cerebrovascular , lesión de la médula espinal, y como resultado de la esclerosis múltiple, y también se abarca por el término. Otros tipos de dolor que están destinados a ser incluidos en la definición del dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a, dolor del dolor por cáncer neuropático, el dolor inducida por VIH/SIDA, dolor del miembro fantasma, y síndrome de dolor regional complejo.
El término también abarca las características clínicas comunes de dolor neuropático, incluyendo pero no limitado a, pérdida de la sensibilidad, alodinia (estímulos no nocivos producen dolor) , hiperalgesia y hiperpatía (percepción tardía, suma y sensación posterior dolorosa) . El dolor es a menudo una combinación de tipos nociceptivo y neuropático, por ejemplo, dolor mecánico vertebral y radiculopatía o mielopatía.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "dolor agudo" se refiere a la respuesta fisiológica normal prevista a una sustancia química nociva, estímulos térmicos o mecánicos típicamente asociados con los procedimientos invasivos, trauma y enfermedades. En general, es limitada en el tiempo y puede ser vista como una respuesta adecuada a un estímulo que pone en peligro y/o produce lesión de los tejidos. El término también se refiere al dolor que se caracteriza por una duración corta o de aparición repentina.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "dolor crónico" abarca el dolor que se produce en una amplia gama de trastornos, por ejemplo, traumatismos, tumores malignos y enfermedades inflamatorias crónicas tales como la artritis reumatoide. El dolor crónico puede durar más de alrededor de seis meses. Además, la intensidad del dolor crónico puede ser desproporcionada a la intensidad del estimulo nocivo o proceso subyacente. El término también se refiere al dolor asociado con una enfermedad crónica, o dolor que persiste más allá de la resolución de un trastorno subyacente o la curación de una lesión, y que a menudo es más intenso que podría predecir el proceso subyacente. Se puede estar sujeto a la repetición frecuente.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "dolor inflamatorio" es el dolor en respuesta a la lesión del tejido y el proceso inflamatorio resultante. El dolor inflamatorio es adaptativo, ya que provoca respuestas fisiológicas que favorecen la cicatrización. Sin embargo, la inflamación también puede afectar la función neuronal. Los mediadores inflamatorios, incluyendo la PGE2 inducida por la enzima COX2, bradiquininas , y otras sustancias, se unen a los receptores en las neuronas que transmiten el dolor y alteran su función, lo que aumenta su excitabilidad y la sensación de lo que aumenta el dolor. Mucho dolor crónico tiene un componente inflamatorio. El término también se refiere al dolor que se produce como un síntoma o resultado de una inflamación o un trastorno del sistema inmunológico .
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "dolor visceral" se refiere al dolor que está localizado en un órgano interno.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "dolor de etiología mixta" se refiere al dolor que contiene componentes tanto inflamatorio como neuropático.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "dolor de mecanismo doble" se refiere al dolor que se amplifica y se mantiene por la sensibilización periférica y central.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "causalgia" se refiere a un síndrome de ardor sostenido, alodinia, y hiperpatía después de una lesión del nervio traumática, a menudo combinado con disfunción vasomotora y sudomotor y los cambios posteriores tróficos.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "dolor central" se refiere al dolor iniciado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso central.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "hiperestesia" se refiere a una mayor sensibilidad a la estimulación, excluyendo los sentidos especiales.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "hiperpatia" se refiere a un síndrome doloroso caracterizado por una reacción anormal a un estímulo doloroso, especialmente un estímulo repetitivo, así como un aumento del umbral. Puede ocurrir con alodinia, hiperestesia, hiperalgesia o disestesia.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "disestesia" se refiere a una sensación anormal desagradable, espontánea o evocada. En ciertas modalidades, disestesia incluyen hiperalgesia y alodinia .
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "hiperalgesia" se refiere a un aumento de la respuesta a un estímulo que normalmente es doloroso. Esto refleja un aumento del dolor en la estimulación por encima del umbral.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "alodinia" se refiere al dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "dolor neuropático periférico diabético" (dolor neuropático diabético periférico) , también llamado neuropatía diabética, DN o la neuropatía periférica diabética), se refiere al dolor crónico causado por la neuropatía asociada con la diabetes mellitus.
La presentación clásica de dolor neuropático diabético periférico es el dolor u hormigueo en los pies que pueden ser descritas no sólo como "ardor" o "tirantez", sino también como dolor intenso. Con menos frecuencia, los pacientes pueden describir el dolor como picazón, lagrimeo, o como un dolor de muelas. El dolor puede ir acompañado de alodinia e hiperalgesia y la ausencia de síntomas, como entumecimiento.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "neuralgia post-herpética", también llamada " neuralgia postherpética (PHN)", se refiere a una condición dolorosa que afecta a las fibras nerviosas y la piel. Sin limitarse a una teoría en particular, es una complicación del herpes zoster, un segundo brote del virus de la varicela zoster (VZV) , que inicialmente causa la varicela.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "dolor neuropático del cáncer" se refiere al dolor neuropático periférico, como consecuencia de un cáncer y puede ocasionarse directamente por infiltración o compresión de un nervio por un tumor, o indirectamente por tratamientos para el cáncer tal como terapia de radiación y quimioterapia (neuropatía inducida por quimioterapia) .
Como se usa en la presente, y salvo indicación en contrario, el término "neuropatía periférica de HIV/SIDA" o "neuropatía relacionada con VIH/SIDA" se refiere a la neuropatía periférica causada por la HIV/SIDA, como la neuropatía desmielinizante inflamatoria aguda o crónica (AIDP y CIDP, respectivamente) , así como la neuropatía periférica resultante como un efecto secundario de los medicamentos utilizados para tratar el VIH SID .
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "Dolor de Miembros Fantasma" se refiere al dolor que parece provenir de un miembro amputado, donde solía estar. El dolor de miembros fantasma también puede ocurrir en las extremidades después de la parálisis (por ejemplo, después de una lesión de la médula espinal) . El "dolor de miembros fantasma", es generalmente de naturaleza crónica.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "Neuralgia del trigémino (TN) " se refiere a un trastorno del quinto nervio craneal (trigémino) que causa episodios de dolor intenso, punzante, similar a descarga eléctrica en las áreas de la cara donde se distribuyen las ramificaciones del nervio (labios, ojos, nariz, cuero cabelludo, frente, mandíbula superior y mandíbula inferior) . También se conoce como la "enfermedad de suicidio".
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "Síndrome de Dolor Regional Complejo (CRPS)", anteriormente conocido como distrofia simpática refleja (DSR), se refiere a una condición de dolor crónico que tiene como síntoma clave el dolor continuo, intenso fuera de proporción con la gravedad de la lesión, lo que empeora en vez de mejorar con el tiempo. El término abarca CRPS tipo 1, que incluye las condiciones causadas por una lesión de otro tejido de nervio periférico, y CRPS tipo 2, en los que el síndrome está provocado por una lesión nerviosa importante y a veces se llama causalgia.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término " fibromialgia" se refiere a una condición crónica que se caracteriza por el dolor en músculo difuso o específico, las articulaciones o los huesos, junto con la fatiga y una amplia gama de otros síntomas. Anteriormente, la fibromialgia se conocía por otros nombres tales como fibrositis, síndrome crónico de dolor muscular, reumatismo psicógeno y mialgias por tensión.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "convulsión" se refiere a un trastorno neurológico y se utiliza de manera intercambiable con "ataque", aunque hay muchos tipos de ataques, algunos de los cuales tienen síntomas sutiles o leves en lugar de convulsiones. Los ataques de todo tipo puede ser causado por actividad eléctrica desorganizada y repentina en el cerebro. En algunas modalidades, convulsiones son una agitación rápida e incontrolable durante el cual los músculos se contraen y relajan repetidamente.
Las modalidades provistas en este documento se pueden entender más completamente por referencia a la siguiente descripción detallada y los ejemplos ilustrativos, que están destinados a ejemplificar modalidades no limitativas . 5.2 Composiciones farmacéuticas En una modalidad, en la presente se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden: transnorsertralina , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las formas sólidas de dosificación de transnorsertralina, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma, se desean para la facilidad de dosificación a los sujetos y pacientes, asi como la fácil provisión de formulaciones para la dosificación administrada fuera de la clínica. Estas formas de dosificación deben ser fabricadas en equipo automático y tienen estabilidad química y física aceptable que puede exceder de 1 año. Estas formas de dosificación sólidas de transnorsertralina, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma se desean para usos de desarrollo, clínico y comercial.
Muchas mezclas con excipientes de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma no son químicamente estables. Por ejemplo, las cápsulas de gelatina dura que contienen clorohidrato de transnorsertralina en combinación con los excipientes que se encuentran en tabletas Zoloft® (sertralina) dio como resultado una formulación con pobre estabilidad química y en particular con productos de oxidación múltiples. Estos excipientes son dihidrato de fosfato (cálcico dibásico, celulosa microcristalina, almidón de glicolato de sodio, estearato de magnesio, así como otros excipientes que probablemente están en el revestimiento de estas pastillas. Véase la entrada de Physician's Desk Reference para Zoloft ® (sertralina).
Por lo tanto, en ciertas modalidades, los excipientes de manitol o xilitol pueden ser utilizados en lugar de otros excipientes de sacáridos comunes (por ejemplo, lactosa o celulosa) con el fin de mejorar la estabilidad de las composiciones de transnorsertralina contenidas en la presente. El uso de sacáridos diferentes al manitol o xilitol promueve la degradación de composiciones farmacéuticas que comprenden transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas contenidas en la presente comprenden de 10 a 98% en peso de manitol o xilitol. En otras modalidades, los excipientes adicionales utilizados en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente incluyen estearato de magnesio, talco y glicolato de almidón de sodio. Se ha encontrado que el estearato de magnesio, talco y glicolato de almidón sódico son compatibles con transnorsertralina , o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, de manera que estos excipientes, además de manitol y xilitol, son los preferidos.
Las formulaciones que comprenden transnorsertralina, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y de los excipientes descritos anteriormente pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procesos .
Las mezclas para formulaciones que contienen cápsulas de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de las mismas pueden ser fabricadas utilizando un proceso en el que primero se mezclan clorohidrato de transnorsertralina con talco; esta mezcla es entonces mezclada con manitol en dilución geométrica. El manitol restante y glicolato sódico de almidón se combinan con la mezcla, por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semi-automática o completamente automática.
El proceso puede ser modificado de tal manera que la transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma se mezcló primero con una porción de talco más manitol; esta mezcla se combinó con manitol adicional. A continuación, el manitol restante y glicolato de almidón sódico se combinaron con la mezcla, por último, estearato de maqnesio se combinó con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semi-automática o completamente automática .
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una porción de talco más manitol; esta mezcla es luego se combina con una mezcla de manitol más glicolato sódico de almidón, por último, estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semi-automática o completamente automática.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una mezcla de talco más manitol más glicolato de almidón sódico; esta mezcla se combina con los excipientes restantes (menos el estearato de magnesio) . Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semi-automática o completamente automática.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una mezcla de talco más glicolato de almidón de sodio; esta mezcla se combina con el manitol. Por último, estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semi-automática o completamente automática.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con talco; esta mezcla es entonces combinada con el manitol. Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semi-automática o completamente automática .
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con talco más manitol; esta combinación se mezcla con el manitol restante.
Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semi-automática o completamente automática.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con manitol; esta combinación es entonces mezclada con una mezcla de talco más manitol. Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semi-automática o completamente automática.
Otra modificación del proceso se puede realizar mediante la mezcla de una porción de estearato de magnesio con transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma en cada uno de los procesos anteriores. Por último, el resto del estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semi-automática o completamente automática.
Las mezclas para formulaciones de tabletas que contienen transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma pueden ser fabricadas utilizando un proceso en el que transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma se mezcla primero con talco; esta mezcla se combina con el manitol en dilución geométrica. A continuación, el manitol restante y glicolato sódico de almidón se combinan con la mezcla, por último, se combina estearato de magnesio con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o una máquina de formación de tabletas.
El proceso para la fabricación de tabletas sin revestimiento puede ser modificado de tal manera que la transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma se mezcló primero con una porción de talco más manitol; esta mezcla es entonces combinada con manitol adicional. A continuación, el manitol restante y glicolato de almidón sódico se combinan con la mezcla, por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina de formación de tabletas.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una porción de talco más manitol; esta mezcla luego se combina con una mezcla de manitol más glicolato de almidón sódico, por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina de formación de tabletas.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsert alina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una mezcla de talco más manitol más glicolato de almidón sódico; esta mezcla se combina con los excipientes restantes (menos el estearato de magnesio) . Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máguina de formación de tabletas.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una mezcla de talco más glicolato de almidón sódico; esta mezcla se combina con el manitol. Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina de formación de tabletas.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con talco; esta mezcla se combina con el manitol. Por último, estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina de formación de tabletas .
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una mezcla de talco más manitol; esta mezcla luego se combina con el manitol restante. Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina de formación de tabletas Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con manitol; esta mezcla se combina a continuación con una mezcla de talco más manitol. Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina de formación de tabletas.
Otra modificación del proceso se puede realizar mediante la mezcla de una porción de estearato de magnesio con transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma en cada uno de los procesos anteriores. Por último, el resto del estearato de magnesio se puede combinar con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina de formación de tabletas.
Cada una de las tabletas descritas anteriormente, también pueden ser fabricadas como una tableta revestida. El revestimiento puede ser uno de los tres tipos, que incluyen revestimiento por compresión, revestimiento de película, o revestimiento de gelatina. Los revestimientos puede o no puede contener cada uno un agente colorante; estos colorantes pueden ser dióxido de titanio, y/o colorantes solubles, tales como colorantes, y/o colorantes insolubles tales como lacas y/o óxidos de hierro de color.
Las formulaciones especificas de transnorsertralina 0 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma en forma de cápsula o tableta se proporcionan a continuación.
Las formulaciones de otros pesos para cápsulas o comprimidos también se pueden preparar usando porcentajes de excipientes similares o variados.
Una cápsula de 300.0 mg se puede preparar utilizando 1.125 mg de anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 2.875 mg de talco, 275.0 mg de Pearlitol 160C (manitol), 18.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 3.0 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 1 de cubierta de cápsula Swedish Orange # 4188.
Por otra parte, una cápsula de 300.0 mg se puede preparar sin Primojel, con 1.125 mg de clorhidrato anhidro de transnorsertralina, 2.875 mg de talco, 293.0 mg de Pearlitol 160C (Manitol), 3.0 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 1 de cubierta de cápsula Swedish Orange #4188.
Una cápsula 150.0 mg se puede preparar usando 0.5625 mg anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 137.5 mg de Pearlitol 160C (manitol), 9.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 1.5 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 1 de cubierta cápsula Swedish Orange # 4188.
Alternativamente, una cápsula de 150.0 mg se puede preparar sin Primoj el, utilizando 0.5625 mg anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina , 1.4375 mg de talco, 146.5 mg de Pearlitol 160C (manitol), 1.5 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 1 de cubierta cápsula Swedish Orange #4188.
Una cápsula 300.0 mg también se pueden preparar utilizando 2.25 mg anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 4.75 mg de talco, 272.0 mg de Pearlitol 160C (manitol), 18.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 3.0 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 1 de cubierta de cápsula Swedish Orange # 4188.
Alternativamente, la cápsula 300.0 mg se puede preparar sin Primojel, utilizando 2.25 mg de anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 4.75 mg de talco, 290.0 mg de Pearlitol 160C (manitol), 3.0 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 1 de cápsula Swedish Orange # 4188.
Cápsulas de 100.0, 150.0 y 200.0 mg de relleno que tienen peso de 0.5 mg de fuerza de transnorsertralina en diversos tamaños de cápsulas cubiertas que se pueden preparar como sigue.
Una cápsula de 100.0 mg se puede preparar usando 0.5625 mg de anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 91.0 mg de manitol, 6.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 1.0 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 4 de cubierta de cápsula de gelatina dura .
Una cápsula de 150.0 mg se puede preparar usando 0.5625 mg de anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina , 1.4375 mg de talco, 137.5 mg de manitol, 9.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 1.5 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 3 de cubierta de cápsula de gelatina dura .
Una cápsula de 200.0 mg se puede preparar usando 0.5625 mg de anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina , 1.4375 mg de talco, 184.0 mg de manitol, 12.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 2.0 mg de estearato de magnesio y un tamaño f 2 de cubierta de cápsula de gelatina dura .
Las cápsulas de 100.0, 150.0 y 200.0 mg de peso de relleno de 1.0 mg de fuerza de transnorsertralina en diversos tamaños de cápsulas de cubierta se preparan como sigue.
Una cápsula de 100.0 mg se pueden preparar utilizando 1.125 mg de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 90.44 mg de manitol, 6.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 1.0 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 4 de cubierta de cápsula de gelatina dura.
Una cápsula de 150.0 mg se pueden preparar utilizando 1.125 mg de anhidro de clorhidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 136.94 mg de manitol, 9.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 1.5 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 3 de cubierta dura cápsula de gelatina.
Una cápsula de 200.0 mg se pueden preparar utilizando 1.125 mg de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 183.44 mg de manitol, 12.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 2.0 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 2 de cubierta de cápsula de gelatina dura.
Las cápsulas de 100.0, 150.0 y 200.0 mg de peso de relleno de 2.0 mg de fuerza transnorsertralina en diversos tamaños de cápsulas de cubierta se pueden preparar como sigue .
Una cápsula de 100.0 mg se puede preparar utilizando 2.25 mg anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 4.75 mg de talco, 86.0 mg de manitol, 6.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 1.0 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 4 de cubierta de cápsula de gelatina dura.
Una cápsula de 150.0 mg se pueden preparar utilizando 2.25 mg de anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 4.75 mg de talco, 132.5 mg de manitol, 9.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 1.5 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 3 de cubierta de cápsula de gelatina dura.
Una cápsula 200.0 mg se puede preparar utilizando 2.25 mg de anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina , 4.75 mg de talco, 179.0 mg de manitol, 12.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico), 2.0 mg de estearato de magnesio y un tamaño # 2 de cubierta de cápsula de gelatina dura .
Las cápsulas de 100.0, 150.0 y 200.0 mg de peso que tienen 0.5 mg de fuerza de transnorsertralina se pueden preparar como sigue.
Una tableta de 100.0 mg se prepara utilizando 0.5625 mg de anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 91.0 mg de manitol, 6.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico) y 1.0 mg de estearato de magnesio .
Una tableta de 100.0 mg también se puede preparar sin Primojel, utilizando 0.5625 mg de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 97.0 mg de manitol y 1.0 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 150.0 mg se puede preparar usando 0.5625 mg de anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 137.5 mg de manitol, 9.0 mg de Primojel (Glicolato de almidón sódico) y 1.5 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 150.0 mg también se puede preparar sin Primojel, utilizando 0.5625 mg de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 146.5 mg de manitol y 1.5 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 200.0 mg se puede preparar usando 0.5625 mg de anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 184.0 mg de manitol, 12.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico) y 2.0 mg de estearato de magnesio .
Una tableta de 200.0 mg también se puede preparar sin Primojel, utilizando 0.5625 mg de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 196.0 mg de manitol y 2.0 mg de estearato de magnesio.
Las tabletas de 100.0, 150.0 y 200.0 mg de peso que tienen 1.0 mg de fuerza de transnorsertralina se pueden preparar como sigue.
Una tableta de 100.0 mg se puede preparar utilizando 1.125 mg de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 90.44 mg de manitol, 6.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico) y 1.0 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 100.0 mg también se puede preparar sin Primojel, utilizando 1.125 mg de anhidrato de clorhidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 96.44 mg de manitol y 1.0 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 150.0 mg se puede preparar utilizando 1.125 mg de de anhidrato de clorhidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 136.94 mg de manitol, 9.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico) y 1.5 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 150.0 mg también se puede preparar sin Primojel, utilizando 1.125 mg de clorhidrato de anhidrato transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 145.94 mg de manitol y 1.5 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 200.0 mg se puede preparar utilizando 1.125 mg de clorhidrato de anhidrato transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 183.44 mg de manitol, 12.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico) y 2.0 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 200.0 mg también se puede preparar sin Primojel, utilizando 1.125 mg de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina, 1.4375 mg de talco, 195.44 mg de manitol y 2.0 mg de estearato de magnesio.
Las tabletas de 100.0, 150.0 y 200.0 mg en peso que tienen 2.0 mg de fuerza de transnorsertralina se pueden preparar como sigue.
Una tableta de 100.0 mg se puede preparar utilizando 2.25 mg anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 4.75 mg de talco, 86.0 mg de manitol, 6.0 mg de Primojel (glicolato de almidón de sodio) y 1.0 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 100.0 mg también se puede preparar sin Primojel, utilizando 2.25 mg de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina, 4.75 mg de talco, 92.0 mg de manitol y 1.0 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 150.0 mg se puede preparar utilizando 2.25 mg de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina, 4.75 mg de talco, 132.5 mg de manitol, 9.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico) y 1.5 mg de estearato de magnesio.
Una tableta 150.0 mg también se puede preparar sin Primojel, utilizando 2.25 mg de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina, 4.75 mg de talco, 141.5 mg de manitol y 1.5 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 200.0 mg se puede preparar utilizando 2,25 mg anhidrato de clorohidrato de transnorsertralina, 4.75 mg de talco, 179.0 mg de manitol, 12.0 mg de Primojel (glicolato de almidón sódico) y 2.0 mg de estearato de magnesio.
Una tableta de 200.0 mg también se puede preparar sin Primojel, utilizando 2.25 mg de clorhidrato de anhidrato de transnorsertralina, 4.75 mg de talco, 191.0 mg de manitol y 2.0 mg de estearato de magnesio.
Las cápsulas y tabletas de otros pesos se pueden preparar usando 10% -98% de manitol, 0.1%-5% de estearato de magnesio, 0.5%-40% de talco y 0% -10% de almidón de glicolato de sodio.
Las cápsulas y tabletas de otros pesos también pueden prepararse usando 5% -99% de manitol, 0.05% -15% e estearato de magnesio, 0% -50% de talco, y 0% -40% de almidón de glicolato de sodio.
Las cápsulas y tabletas de otros pesos también pueden prepararse usando 5% -99% de manitol, 0% -15% estearato de magnesio, 0.5% -50% de talco, y 0% -40% de almidón de glicolato de sodio.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas contenidas en la presente pueden comprender opcionalmente uno o más agentes activos. Ejemplos de agentes adecuados se proporcionan en alguna parte de este documento.
Ciertas composiciones farmacéuticas son simples formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, tráqueal, bronquial, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intraarterial ) , o la administración transdérmica de un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: tabletas, comprimidos; capletas; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina blanda o dura elásticas; pildoras; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios, pomadas, cataplasmas (emplastos) ; pastas; polvos; soluciones nebulizadas en Frascos Viales de Dosis Unitaria (UDV) ; aderezos; cremas, yesos; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, aerosoles nasales o inhaladores) ; geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones liquidas de agua en aceite) , soluciones y elixires, formas de dosificación liquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden ser reconstituidas para proporcionar las formas liquidas de dosificación adecuadas para administración parenteral a un paciente .
En una modalidad, la forma de dosificación es una forma de dosificación oral. En otra modalidad, la forma de dosificación oral es una cápsula, tableta o jarabe. En otra modalidad, la forma de dosificación es una forma de dosificación parenteral.
La formulación debe adaptarse al modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir revestimientos entéricos para proteger a los compuestos administrados de la degradación en el tracto gastrointestinal. En otro ejemplo, los compuestos se pueden administrar en una formulación liposomal para blindar los compuestos de enzimas degradantes, facilitar el transporte en el sistema circulatorio, y suministrar el efecto a través de las membranas celulares a los sitios intracelulares .
La composición, forma y tipo de formas de dosificación típicamente variará dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener grandes cantidades de uno o más de los ingredientes activos que lo componen de una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Del mismo modo, una forma de dosificación parenteral pueden contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que lo componen de una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras maneras en que las formas de dosificación específicas variarán una de la otra serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Pharmaceutical Sciences de Remington, 18a ed . , Mack Publishing, Easton PA (1990) .
El nivel y frecuencia de dosis seleccionada de administración de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente dependerá de una variedad de factores incluyendo la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción de los agentes terapéuticos, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en el paciente, el edad, sexo, peso, estado, la salud general y la historia médica previa del paciente a tratar, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, el régimen de dosificación tienden a variar con las mujeres embarazadas, madres lactantes y los niños respecto a los adultos sanos. Un médico que tiene conocimientos ordinarios en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica requerida .
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable" significa uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales excipientes son bien conocidos en la técnica y se enumeran en la USP (XXI) /NF (XVI), incorporada en la presente en su totalidad por referencia a la misma, e incluyen, sin limitación, aglutinantes, diluyentes, cargas, disgregantes, super desintegrantes, lubricantes, agentes agentes tensioactivos, antiadherentes , estabilizantes y similares. El término "aditivos" es sinónimo del término "excipientes", como se usa en la presente.
El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito de juicio médico de sondeo, adecuadas para la administración a, y para su uso en, contacto con los tejidos y fluidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, con una relación de beneficio/riesgo de sondeo médico razonable.
Además, el término "excipiente f rmacéuticamente aceptable" se emplea para significar que no hay química desfavorable o incompatibilidades físicas entre los ingredientes activos y cualquiera de los componentes del excipiente de una forma de dosificación dada. Por ejemplo, una reacción química desfavorable es aquella en la que la potencia de los compuestos utilizados en los métodos y composiciones contenidas en la presente están perjudicialmente reducidas o aumentadas debido a la adición de uno o más excipientes. Otro ejemplo de una reacción química desfavorable es uno en donde el sabor de la forma de dosis se vuelve excesivamente dulce, ácido o similares en la medida en que la forma de dosificación se convierte en desagradable. Cada excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente.
La incompatibilidad física se refiere a la incompatibilidad entre los diversos componentes de la forma de dosificación y cualquier excipiente de los mismos. Por ejemplo, la combinación del excipiente y el ingrediente activo pueden formar una mezcla excesivamente higroscópica o una mezcla excesivamente segregada en la medida que la forma deseada de la forma de dosificación (por ejemplo, tabletas, pastillas, etc.), su estabilidad o similar, no puede ser suficientemente mantenida para poder administrar la forma de dosificación en el cumplimiento de un régimen de dosificación prescrito como se desee.
Con excepción de las cubiertas de cápsulas, se observa que todos los excipientes utilizados en las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación contenidas en la presente preferiblemente igualan o exceden los estándares para los ingredientes farmacéuticos y combinaciones de los mismos en ÜSP/NF. El propósito de ÜSP/NF es proporcionar las normas autoritarias y las especificaciones para materiales y sustancias y sus preparados que se utilizan en la práctica de técnicas curativas. El ÜSP/NF establecer títulos, definiciones, descripciones y las normas de identidad, calidad, fuerza, pureza, envasado y etiquetado y también, cuando sea posible, proporcionar biodisponibilidad, estabilidad, procedimientos para la manipulación y almacenamiento y métodos para su estudio y fórmulas para su fabricación o preparación.
La estabilidad de un producto farmacéutico puede definirse como la capacidad de una formulación particular, en un contenedor especifico, a permanecer dentro de su especificaciones físicas, químicas, microbiológicas , terapéuticas y toxicológicas , aunque hay excepciones, y para mantener al menos aproximadamente 80%, preferiblemente alrededor de 90%, más preferiblemente de aproximadamente 95% del nivel de potencia marcado. Así, por ejemplo, la fecha de caducidad se define como el tiempo en el que el producto farmacéutico se mantiene estable cuando se almacena bajo las condiciones recomendadas.
Muchos factores afectan la estabilidad de un producto farmacéutico, incluyendo la estabilidad del ingrediente terapéutico, la interacción potencial entre ingredientes terapéuticos e inactivos y similares. Los factores físicos como el calor, luz y humedad pueden iniciar o acelerar las reacciones químicas. 5.2.1 Formas de dosis orales Las composiciones farmacéuticas que proporcionan en la presente que son adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas como formas de dosificación discretas, tales como, pero no se limitan a, las tabletas (por ejemplo, comprimidos masticables) , pildoras, cápsula, y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y puede ser preparados por los métodos farmacéuticos bien conocido por los expertos en la técnica. Véase, en general, Remington: La Ciencia y Práctica de Farmacia, 20 ed. (2000) .
Las formas de dosis orales típicas se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente farmacéutico convencional de acuerdo con técnicas de formación de compuestos. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de dosis orales unitarias más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser revestidos por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación pueden prepararse por cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego conformando el producto en la presentación deseada, si es necesario .
La producción a gran escala de composiciones farmacéuticas o formas de dosificación de conformidad con la presente descripción pueden requerir, además de los ingredientes de fármacos terapéuticos, excipientes o aditivos, incluyendo pero no limitado a, agentes diluyentes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, colorantes, sabori zantes , edulcorantes y similares, o mezclas de los mismos. Por la incorporación de estos y otros aditivos, se pueden producir una variedad de formas de dosificación (por ejemplo, comprimidos, pildoras, cápsulas, trociscos y similares) . Estos incluyen, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura, comprimidos, grageas, tabletas, comprimidos con cubierta entérica de acción retardada, múltiples tabletas comprimidas, comprimidos de acción prolongada, tabletas para la solución, tabletas efervescentes, comprimidos bucales y sublinguales, tabletas y similares.
Por lo tanto, las formas de dosis unitarias o formulaciones de dosis de una composición farmacéutica proporcionada en este documento, tal como una pastilla, una tableta o una cápsula, pueden estar formadas mediante la combinación de una cantidad deseada de cada uno de los ingredientes activos con uno o más excipientes farmacéuticamente compatibles o aceptables, como se describen a continuación, en cantidades farmacéuticamente compatibles para proporcionar una forma o formulación de dosis unitaria de la cantidad deseada de cada ingrediente activo. La forma de dosis o formulación de dosis se pueden formar por métodos bien conocidos en la técnica.
Los comprimidos son a menudo una forma de dosis preferida debido a las ventajas que ofrece tanto al paciente (por ejemplo, la precisión de la dosis, compactación, portabilidad, suavidad del sabor, asi como la facilidad de administración) y el fabricante (por ejemplo, simplicidad y economía de la preparación, estabilidad, así como la conveniencia de empaque, transporte y distribución) . Los comprimidos son formas sólidas de dosificación farmacéuticas que contienen sustancias terapéuticas de medicamentos con o sin aditivos adecuados.
Las tabletas se producen típicamente por moldeo, por compresión o por métodos de formación de tabletas aceptados generalmente. En consecuencia, las tabletas comprimidas se preparan habitualmente por métodos de producción a gran escala, mientras que las tabletas moldeadas a menudo implican operaciones a pequeña escala. Por ejemplo, hay tres métodos generales de preparación de tabletas: (1) el método de granulación húmeda, (2) el método de granulación seca, y (3) compresión directa. Estos métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, Remington: La Ciencia y Práctica de Farmacia, 20 ed. (2000) . Véase, también, Farmacopea de Estados Unidos XXI, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1985).
Diversas formulaciones de tabletas se pueden hacer de acuerdo con los métodos y composiciones contenidas en la presente. Estos incluyen formas de dosis de tabletas tales como tabletas revestidas de azúcar, tabletas revestidas con película, tabletas con revestimiento entérico, tabletas de múltiples comprimidos, comprimidos de acción prolongada y similares. Las tabletas revestidas con azúcar (SCT) son tabletas comprimidas que contienen una capa de azúcar. Estos revestimientos pueden ser de color y son benéficos para cubrir las sustancias de fármacos que poseen sabores y olores desagradables y para proteger los materiales sensibles a la oxidación. Las tabletas revestidas con película (FCT) son tabletas comprimidas que están cubiertas con una capa o película delgada de un material soluble en agua. Se puede usar un número de sustancias poliméricas con propiedades formadoras de película. El revestimiento de película imparte las mismas características generales como revestimiento de azúcar con la ventaja añadida de un período de tiempo reducido en gran medida requerida para la operación de revestimiento. Las tabletas entéricas revestidas también son adecuadas para su uso en los métodos y composiciones contenidas en la presente. Las tabletas entéricas revestidas (ECT) son tabletas comprimidas revestidas con sustancias que resisten la disolución en el fluido gástrico pero se desintegran en el intestino. El revestimiento entérico se puede utilizar para las tabletas que contienen sustancias farmacológicas que son desactivadas o destruidas en el estómago, para aquellos que irritan la mucosa o como un medio de liberación retardada del medicamento.
Múltiples tabletas comprimidas (MCT) son tabletas comprimidas producidas por más de un ciclo de compresión, tal como tabletas en capas o tabletas revestidas a presión. Las tabletas en capas se preparan mediante la compresión de granulación de tableta adicional en una granulación previamente comprimida. La operación se puede repetir para producir comprimidos de capas múltiples de dos, tres o más capas. Típicamente, se requieren prensas para tabletas especiales para producir tabletas en capas. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 5,213,738, incorporada en la presente en su totalidad como referencia.
Las tabletas revestidas por prensado son otra forma de tabletas comprimidas múltiples. Tales tabletas, también conocidas como tabletas revestidas en seco, son preparadas por la alimentación de tabletas previamente comprimidas en una máquina para formación de tabletas y comprimir otra capa de granulación alrededor de las tabletas preformadas. Estas tabletas tienen todas las ventajas de las tabletas comprimidas, es decir, asignación de fechas, monogramas, velocidad de desintegración, etc., mientras que conserva los atributos de comprimidos revestidos de azúcar para enmascarar el sabor de la sustancia del fármaco en el núcleo de las tabletas. Las tabletas revestidas prensadas también se pueden usar para separar sustancias incompatibles de fármacos. Además, pueden usarse para proporcionar un revestimiento entérico para el núcleo de las tabletas. Ambos tipos de tabletas (es decir, tabletas en capas y tabletas revestidas prensadas) pueden ser utilizadas, por ejemplo, en el diseño de formas de dosificación de acción prolongada.
Las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación unitaria en la presente contenida en la forma de comprimidos de acción prolongada pueden comprender comprimidos formulados para liberar el fármaco en una forma para proporcionar medicación durante un periodo de tiempo. Hay un número de tipos de comprimidos que incluyen comprimidos de acción retardada en la que la liberación de la sustancia del fármaco es impedida por un intervalo de tiempo después de la administración o hasta que existen ciertas condiciones fisiológicas. Las tabletas de acción repetida pueden estar formadas para liberar periódicamente una dosis completa de la sustancia del fármaco a los fluidos gastrointestinales. Además, se pueden formar las tabletas de liberación prolongada que liberan continuamente incrementos de la sustancia del fármaco contenida en los fluidos gastrointestinales .
A fin de que las sustancias medicinales o ingredientes terapéuticos previstos en este documento, con o sin excipientes, que se producirán en formas de dosis sólidas (por ejemplo, tabletas) con la presión, utilizando el equipo disponible, es necesario que el material, ya sea en forma cristalina o en polvo, poseen una serie de características físicas. Estas características pueden incluir, por ejemplo, la capacidad de fluir libremente, como un polvo para cohesionar a la compactación, y al ser liberado fácilmente de la herramienta. Como la mayoría de los materiales no tienen ningunas o sólo algunas de estas propiedades, los métodos de formulación de tabletas y la preparación se han desarrollado para impartir estas características deseables para el material que se va a comprimir en una tableta o forma de dosis similar.
Como se ha observado, además de los medicamentos o ingredientes terapéuticos, tabletas y otras formas similares de dosificación pueden contener un número de materiales conocidos como excipientes o aditivos. Estos aditivos se clasifican de acuerdo con el papel que desempeñan en la formulación de la forma de dosis tal como una tableta, pildora, cápsula, trocisco o similar. Un grupo de aditivos incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, diluyentes (rellenos) , disgregantes, lubricantes y agentes agentes tensioactivos . En una modalidad, el diluyente, aglutinante, agente disgregante, y el lubricante no son los mismos.
Se utiliza un aglutinante para proporcionar un polvo de flujo libre de la mezcla de ingredientes de las tabletas de tal manera que el material fluirá cuando se use en una máquina de tabletas. El aglutinante también proporciona una cohesividad a la tableta. Muy poco aglomerante puede dar problemas de flujo y producir comprimidos que no mantienen su integridad, mientras que demasiado puede afectar negativamente a la liberación (la velocidad de disolución) de los fármacos o principios activos de la tableta. Asi, una cantidad suficiente de aglutinante debe incorporarse en la tableta para proporcionar una mezcla fluida de los ingredientes de los comprimidos sin afectar negativamente a la velocidad de disolución de los ingredientes del fármaco de la tableta. Con las tabletas de dosis más bajas, puede ser eliminada la necesidad de buena compresión en cierta medida por el uso de excipientes adecuados de dilución llamados auxiliares de compresión. La cantidad de aglutinante utilizada varia dependiendo del tipo de formulación y modo de administración, y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica.
Los aglutinantes adecuados para su uso con formulaciones de dosificación proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio), polivinilpirrolidona (povidona), metil celulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, números 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina o mezclas de los mismos. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina pueden incluir, por ejemplo, los materiales vendidos como Avicel PH-101, AVICEL PH-103 y Avicel PH-105 (disponible de FMC Corporation, División de viscosa americana, Avicel Sales, Marcus Hook, Pensilvania, U. S.A. ) .
Los rellenos o diluyentes se utilizan para dar el polvo (por ejemplo, en la tableta o cápsula) a granel para que una tableta de tamaño aceptable, cápsula u otra forma de dosificación conveniente que se produce. Típicamente, los ingredientes terapéuticos se producen en una forma de dosificación conveniente de tamaño adecuado mediante la incorporación de un diluyente con el mismo. Al igual que con el aglutinante, la unión del fármaco para el relleno puede ocurrir y afectar la biodisponibilidad. En consecuencia, una cantidad suficiente de material de relleno debe ser utilizada para lograr una relación de dilución deseada sin afectar perj udicialmente a la liberación de los ingredientes fármaco desde la forma de dosificación que contiene el material de relleno. Además, debe ser utilizado un relleno que es física y químicamente compatible con el ingrediente terapéutico de la forma de dosificación. La cantidad de carga usada varía dependiendo del tipo de formulación y modo de administración y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica. Ejemplos de cargas incluyen, pero no se limitan a, lactosa, glucosa, sacarosa, fructosa, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina , celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, xilitol, ácido silícico, sorbitol almidón, almidón pregelatinizado, o mezclas de los mismos.
Los disgregantes se utilizan para producir la forma de dosificación (por ejemplo, tableta) que será desintegrada cuando se expone a un ambiente acuoso. Demasiado de un desintegrante producirá tabletas que se pueden desintegrar en la botella debido a la humedad atmosférica. Demasiado poco puede ser insuficiente para que se produzca la desintegración y por lo tanto puede alterar la velocidad y el grado de liberación del fármaco o ingrediente activo de la forma de dosis. De esta manera, una cantidad suficiente de desintegrante que no es ni demasiado poca ni demasiada alta para alterar perj udicialmente la liberación de los ingredientes de fármacos que se debe utilizar para formar las formas de dosificación proporcionadas en la presente. La cantidad de desintegrante utilizado varia de acuerdo con el tipo de formulación y modo de administración y es fácilmente discernible por el experto. Los ejemplos de desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido alginico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón de potasio, polacrilina, glicolato sódico de almidón, papa o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, arcillas, otros alginatos, otras celulosas, gomas, o sus mezclas.
Cuando una forma de dosis que se disuelve con bastante rapidez después de la administración al sujeto, por ejemplo, en el estómago del sujeto que se desea, se puede utilizar un súper desintegrante, tal como, pero no se limita a, croscarmelosa sódica o glicolato de almidón sódico. El término " super-desintegrante , " como se usa en la presente, significa un desintegrante que da como resultado una rápida desintegración del fármaco o ingrediente activo en el estómago después de la administración oral. El uso de un super desintegrante puede facilitar la rápida absorción del medicamento o ingrediente activo que puede dar como resultado un comienzo más rápido de la acción.
La adhesión de los ingredientes de forma de dosis a las paredes licuadora, tolvas, pantallas, contenedores de transferencia, y todas las superficies del equipo, incluidos pero no limitados a los punzones de la máquina de fabricación (por ejemplo, una máquina de compresión) y dosificadores de la máquina de manufactura de cápsulas deberá reducirse o idealmente eliminarse. La adhesión es un tema en particular para la composición que se describe en la 'presente. Por ejemplo, cuando el fármaco se acumula sobre las superficies perforadas, que hace que la superficie de la tableta se perfore y por lo tanto sea inaceptable. Además, la adherencia de fármacos o excipientes de esta manera requiere fuerzas de expulsión innecesariamente altas al retirar la tableta de la matriz. El exceso de las fuerzas de eyección puede dar lugar a una velocidad de alta ruptura y aumentar el costo de producción por no hablar de un desgaste excesivo y desgaste de los troqueles. En la práctica, es posible evitar que se pegue por formación de masa húmeda o por el uso de lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, y otros medicamentos de excipientes anti-adherentes . Sin embargo, la selección de una sal de fármacos con buenas propiedades anti-adhesión también se pueden minimizar estos problemas.
Como se ha señalado, el lubricante se utiliza para mejorar el flujo de la mezcla de polvo de tabletas a la máquina de tabletas y para evitar que se pegue de la tableta en la matriz después de que la tableta se comprime. Demasiado poco de lubricante no permitirá que se produzcan comprimidos satisfactorios y demasiado puede producir una tableta con un revestimiento hidrófobo impermeable al agua, que se puede formar debido a que los lubricantes son generalmente materiales hidrófobos tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y similares. Además, un revestimiento hidrófobo impermeable al agua puede inhibir la desintegración de la tableta y la disolución del ingrediente de fármaco. Asi, una cantidad suficiente de lubricante debe utilizarse fácilmente que permite la liberación de la tableta comprimida de la matriz sin formar una capa hidrófoba impermeable al agua que perj udicialmente interfiere con la desintegración y/o disolución deseada del ingrediente fármaco .
Los lubricantes adecuados ilustrativos para su uso con las composiciones proporcionadas en este documento incluyen, pero no están limitados a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno, glicoles otros, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, o mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice Syloid (AEROSIL 200, fabricado por R Grace Co . , de Baltimore Maryland), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Deaussa Co. de Plano, Texas), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co . , de Boston, Massachuset s) o mezclas de los mismos.
Los agentes tensioactivos se utilizan en formas de dosificación para mejorar las características de humectación y/o para mejorar la disolución y son particularmente útiles en composiciones farmacéuticas o formas de dosificación que contienen fármaco escasamente soluble o insoluble o ingredientes activos. Ejemplos de agentes tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, ésteres de polioxietileno de sorbitan de ácidos grasos, tales como los comercialmente disponibles como Tweens (por ejemplo, Tween 20 y Tween 80), polietilen glicol, estearatos de polioxietileno, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de bloque de poli (oxietileno) /poli (oxipropileno) tales como poloxámeros (por ejemplo, disponible comercialmente como Pluronics) y copolímeros de bloque tetrafuncionales derivados de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno para etilendiamina, tales como polixamines (por ejemplo, comercialmente como Tetronics (BASF) ) , dextrano, lecitina, esteres de dialquilo de ácido sódico sulfosuccínico, tal como Aerosol OT, lauril sulfato sódico, alquil sulfonatos de arilo o alcoholes de poliéter, tal como Tritón X-200 o tiloxapol, p-isononilfenoxipoli (glicidol) (por ejemplo, Olin-LOG o Tensioactivo 10-G (Olin Chemicals), o mezclas de los mismos. Otros agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica y se describen en detalle en el Manual de excipientes farmacéuticos.
Otras clases de aditivos para su uso con las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación proporcionadas en este documento incluyen, pero no están limitados a, agentes antiaglutinantes o antiadherentes , conservadores antimicrobianos, agentes de revestimiento, colorantes, desecantes, saborizantes y perfumes, plastificantes, agentes de aumento de la viscosidad, edulcorantes, agentes reguladores, agentes humectantes y similares .
Ejemplos de agentes anti-aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, talco, o mezclas de los mismos.
Ejemplos de conservadores antimicrobianos incluyen, pero no se limitan a, solución de cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, butil parabeno, cloruro de cetilpiridinio , clorobutanol , cresol, ácido deshidroacético, etilparabeno, metilparabeno, fenol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, propilparabén, benzoato sódico, deshidroacetato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal, timol, o mezclas de los mismos.
Ejemplos de colorantes para su uso con composiciones proporcionadas en este documento incluyen, pero no son limitados a, colorantes farmacéuticamente aceptables y lagos, caramelo, óxido férrico rojo, óxido de hierro amarillo o mezclas de los mismos. Ejemplos de desecantes incluyen, pero no se limitan a, cloruro de calcio, sulfato de calcio, gel de sílice o sus mezclas.
Los sabores que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, tragacanto, aceite de almendras, anetol, aceite de anís, benzaldehído, aceite de alcaravea, alcaravea, cardamomo aceite, semilla de cardamomo, tintura de compuesto de cardamomo, jugo de cereza, canela, aceite de canela, aceite de clavo, cacao, cilantro aceite, eriodictiona, extracto de fluido de eriodictiona , acetato de etilo, vainilla, aceite de eucalipto, aceite de hinojo, glicirrizina, puro extracto de glicirrizina , glicirrizina extracto de fluido, aceite de lavanda, aceite de limón, mentol, salicilato de metilo, glutamato monosodico, aceite de nuez moscada, aceite de flor de naranja, agua de flor de naranja, aceite de naranja, tintura de cáscara de naranja dulce, espíritu de compuesto de naranja, menta, aceite de menta, espíritu de menta, aceite de pino, aceite de rosa, más fuerte el agua de rosas, menta verde, aceite de menta verde, timol, tintura de bálsamo de tolú, vainilla, tintura de vainilla y vainillina o mezcla de los mismos.
Ejemplos de agentes edulcorantes incluyen, pero no están limitados a, aspartame, dextratos, manitol, sacarina, sacarina de calcio, sacarina sódica, solución de sorbitol, sorbitol o mezclas de los mismos.
Los plastificantes ilustrativos para uso con las composiciones proporcionadas en este documento incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados , ftalato de dietilo, glicerina, mono y di-monoglicéridos acetilados, polietilen glicol, propilenglicol , y triacetina o mezclas de los mismos. Los agentes para incrementar viscosidad adecuados incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, agar, ácido alamico, monoestearato de aluminio, bentonita, bentonita magma, carbómero 934, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de sodio 12, carragenina, celulosa, celulosa microcristalina, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa (Nos. 2208; 2906; 2910), silicato de magnesio aluminio, metilcelulosa, pectina, alcohol polivinilico, povidona, gel de sílice, dióxido de silicio coloidal, alginato sódico, tragacanto y goma de xantano o mezclas de los mismos.
Los agentes reguladores que pueden ser utilizados en las composiciones proporcionan en este documento incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio y similares, o mezclas de los mismos. Ejemplos de agentes humectantes incluyen, pero no se limitan a, glicerol, otros humectantes o sus mezclas.
Las formas de dosificación proporcionada en este documento puede incluir además una o más de los siguientes: (1) disolución de agentes retardantes, tal como parafina, (2) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, (3) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol, (4) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (5) antioxidantes, tales como antioxidantes solubles en agua (por ejemplo, ácido ascórbico, clorohidrato de cisteina, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares) , antioxidantes solubles en aceite (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares), y (6) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamina tetraacético (EDTA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formas de dosis proporcionadas en este documento, tales como una tabletas o pastillas, opcionalmente se pueden recubrir. Los agentes de revestimiento inertes comprenden normalmente un agente inerte formador de película dispersado en un disolvente adecuado y puede comprender además otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables, tales como colorantes y plastificantes . Los agentes de revestimiento inerte y métodos para su revestimiento, son bien conocidos en la técnica, incluyendo sin limitación, técnicas de revestimiento de película acuosa o no acuosa o de microencapsulación . Ejemplos de agentes formadores de película o revestimiento incluyen, pero no se limitan a, gelatina, glaseado farmacéutico, laca, sacarosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina , celulosas, tales como metilcelulosa , hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (por ejemplo, los números: 2208, 2906, 2910), hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, los números: 200731, 220824), hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa , etilcelulosa que opcionalmente puede estar entrelazada y carboximetilcelulosa sódica; vinilos, tales como pirrolidiona de polivinilo, ftalato de acetato de polivinilo; glicoles, tales como polietilenglicoles ; acrílicos, tales como copolímero de éster de metacrilato de dimetilaminoetilo-ácido de metacrilato y copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo y otros polímeros de hidratos de carbono, tales como maltodextrinas , polidextrosa y, o sus mezclas. La cantidad de agente de revestimiento y el vehículo portador (acuoso o no acuoso) utilizado varía dependiendo del tipo de formulación y modo de administración y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica.
Un revestimiento de un polímero formador de película, opcionalmente se puede aplicar a una tableta o pastilla alargada (por ejemplo, una tableta con forma de cápsula) mediante uno de varios tipos de equipos tales como una bandeja de revestimiento convencional, columna de suspensión en aire de Accelacota, High-Cola o Worster. Dicho equipo tiene típicamente un escape del sistema para eliminar el polvo y los vapores de disolvente o agua para facilitar el secado rápido. Las pistolas pulverizadoras u otros equipos de atomización adecuadas pueden ser introducidas en cacerolas de revestimiento para proporcionar patrones de pulverización que conducen a la cobertura rápida y uniforme del lecho de tabletas. Normalmente, el aire de secado caliente o frío se introduce en el lecho de tabletas de una manera continua o alterna con un ciclo de pulverización para acelerar el secado de solución de revestimiento de película.
La solución de revestimiento puede ser rociada mediante el uso de sistemas de bomba por desplazamiento positivo ? neumático peristálticos en un ciclo de secado por aspersión continuo o intermitente. El tipo particular de aplicación por pulverización se selecciona dependiendo de la eficiencia de secado de la bandeja de revestimiento. En la mayoría de los casos, el material de revestimiento se pulveriza hasta que los comprimidos se recubren uniformemente al grosor deseado y se logra la apariencia deseada de la tableta. Muchos tipos diferentes de revestimientos pueden ser aplicados, tales como revestimientos entéricos, de liberación lenta o revestimientos del tipo de disolución rápida para tabletas de acción rápida. Preferiblemente, se utilizan revestimientos del tipo de disolución rápida para permitir la liberación más rápida de los ingredientes activos, lo que da como resultado el inicio apresurado. El espesor del revestimiento de polímero formador de película aplicada a una tableta, por ejemplo, puede variar. Sin embargo, se prefiere que el espesor simule la apariencia, sensación (táctil y sensación en la boca) y la función de una cápsula de gelatina. Cuando se desea la liberación más rápida o retardada del agente terapéutico, un experto en la técnica reconocería fácilmente el tipo y espesor de película, en su caso, para usarse sobre la base de características tales como los niveles en sangre deseados de ingrediente activo, la tasa de liberación, solubilidad del ingrediente activo y rendimiento deseado de la forma de dosis.
Un número de agentes de formación de película adecuados para usarse en el revestimiento una forma de dosificación final, tales como tabletas incluyen, por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa (Pharmacoat 606 6 cps) , polivinilpirrolidona (povidona) , etilcelulosa (Ethocel 10 cps), diversos derivados de ácidos metacrílicos y ásteres de ácido metacrilico, acetato ftalato de celulosa o sus mezclas.
El método de preparación y los excipientes o aditivos para ser incorporados en forma de dosis (tal como una tableta o cápsula) se seleccionan con el fin de dar a la formulación de tableta de las características físicas deseables permitiendo al mismo tiempo la facilidad de fabricación (por ejemplo, la compresión rápida de las tabletas) . Después de la fabricación, la forma de dosis debe tener preferentemente un número de atributos adicionales, por ejemplo, para las tabletas, tales atributos incluyen apariencia, dureza, capacidad de desintegración y uniformidad, que están influidos tanto por el método de preparación como por los aditivos presentes en la formulación de la tableta.
Además, se observó que las tabletas u otras formas de dosis de composiciones farmacéuticas provistas en la presente deberán retener su tamaño original, forma, peso y color bajo condiciones de manejo y almacenamiento normal a través de su vida de anaquel. Por lo tanto, por ejemplo, las partículas en polvo o sólidas excesivas en la parte inferior del contenedor, las grietas o astillas en la cara de una tableta, o aparición de cristales en la superficie de las tabletas o en las paredes del contenedor indican inestabilidad física de los comprimidos no revestidos. Por lo tanto, el efecto de agitación suave, uniforme y reproducible y volteo de comprimidos debe llevarse a cabo para asegurar que las tabletas tengan una estabilidad física suficiente. La dureza de la tableta puede ser determinada por durómetros comercialmente disponibles. Además, la disponibilidad en in vitro de los ingredientes activos no debe cambiar apreciablemente con el tiempo.
Las tabletas y otras formas de dosificación de las composiciones f rmacéuticas proporcionadas en este documento, tales como grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, opcionalmente pueden ser clasificadas o preparadas con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. 5.2.2 Formas de Dosis Parenteral Las formas de dosis parenterales pueden ser administradas a los pacientes por diversas vías que incluyen, pero no se limitan a, subcutánea, intravenosa (incluyendo la inyección en bolo), intramuscular e intraarterial . Debido a su administración típicamente deriva las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferiblemente estériles o pueden esterilizarse antes de su administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, las soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los vehículos adecuados que pueden ser usados para proporcionar formas de dosificación parenterales proporcionadas en la presente son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a: agua para Inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, inyección de cloruro de sodio, inyección de solución de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de solución de Ringer lactatada; miscibles con agua vehículos tales como, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos (es decir, los compuestos utilizados en los métodos y composiciones contenidas en la presente) descritos en este documento también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenterales. 5.2.3 Formas de dosis transdérmicas , tópicas y de la mucosa Las formas de dosis transdérmicas, tópicas y mucosal proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, pulverizaciones, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas para un experto en la técnica. Véase, por ejemplo, Pharmaceutical Sciences de Remington, 16 y 18 editores, Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990) ; e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4 a ed, Lea & Febiger, Filadelfia (1985) . Las formas de dosificación transdérmicas son parches de "tipo depósito" o "tipo matriz", que pueden ser aplicados a la piel y se usa durante un periodo especifico de tiempo para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos.
Los excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden ser usados para proporcionar formas de dosificación transdérmica , tópica y mucosal proporcionados en la presente son bien conocidos por los expertos en las técnicas farmacéuticas y dependerá del tejido particular a la que será aplicada una composición farmacéutica o forma de dosificación determinadas.
Dependiendo del tejido específico a tratar, los componentes adicionales pueden ser utilizados antes de, junto con, o posteriormente al tratamiento con ingredientes activos contenidos en la presente. Por ejemplo, se pueden utilizar potenciadores de la penetración para ayudar a el suministro de ingredientes activos al tejido.
El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o forma de dosificación, también se puede ajustar para mejorar la prestación de uno o más ingredientes activos. Similarmente, la polaridad de un disolvente portador, su fuerza iónica, o tonicidad se puede ajustar para mejorar la prestación. También se pueden añadir los compuestos tales como estearatos a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos con el fin de mejorar el suministro. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo de lípidos para la formulación, como un agente emulsionante o agente tensioactivo y como un agente potenciador o mejorar la penetración. Las diferentes sales o solvatos (por ejemplo, hidratos) de los ingredientes activos se pueden utilizar para ajustar aún más las propiedades de la composición resultante. 5.2.4 Composiciones con Refuerzo de la Estabilidad La idoneidad de un excipiente particular puede depender también de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de un ingrediente activo, por ejemplo, transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, puede acelerarse por excipientes determinados. Ciertos sacáridos, en particular mono- o di-sacáridos , pueden acelerar la descomposición del ingrediente activo de una composición proporcionada en la presente. Por ejemplo, composiciones que comprenden transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma debe contener poca, si hay alguna, lactosa, mañosa, xilosa, o celulosa microcristalina .
Además se proporcionan composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en la técnica farmacéutica como un medio de simular almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar las características tales como la vida de anaquel o la estabilidad de las formulaciones en el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, la estabilidad del fármaco: Principios y Práctica, 2d. Ed., Marcel Dekker, Nueva York, NY, 1995, pags . 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia ya que la humedad y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, embarque, y el uso de formulaciones .
Las composiciones anhidras farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente pueden ser preparadas utilizando ingredientes anhidras o de baja humedad y que contengan bajos o condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en la presente pueden ser anhidras si están contacto sustancial con la humedad y/o se espera humedad durante la fabricación, empaque y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe ser preparada y almacenada de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de tal manera que pueden ser incluidas en los equipos de formulación adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas, plásticos herméticamente cerrados, envases de dosis unitarias (por ejemplo, frascos) , cajas, y empaques de tiras.
También se proporcionan en este documento composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que un ingrediente activo se descompone. Tales compuestos, que se denominan en la presente como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, soluciones reguladoras de pH, soluciones reguladoras de sal.
Los ejemplbs específicos no limitativos de composiciones farmacéuticas estables se proporcionan en este documento en los Ejemplos 6.1 a 6.13.
Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden variar dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la ruta por la que se va a administrar a los pacientes. 5.2.5 Formas de Dosis de Liberación Retardada Los ingredientes activos utilizados en los métodos y composiciones contenidas en la presente pueden ser administradas por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en Patentes de E.U.A. Nos.: 3,845, 770, 3,916, 899, 3, 536, 809, 3, 598, 123 y 4,008, 719, 5,674, 533, 5,059, 595, 5,591, 767, 5, 120,548, 5, 073, 543, 5,639,476, 5,354,556 y 5,733,566, cada una de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Tales formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa , otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, micropartículas , liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones adecuadas de liberación controlada conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo los descritos en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para su uso con los compuestos utilizados en los métodos y composiciones contenidas en la presente. De esta manera, en la presente se proporcionan formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral, tales como, pero no limitadas a, tabletas, pastillas, cápsulas de gel y cápsulas que están adaptadas para liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia de fármacos respecto a la lograda por sus homólogos no controlados. Idealmente, el uso de un diseño óptimo de liberación controlada de preparación en el tratamiento médico se caracteriza por una mínima de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad prolongada del fármaco, la frecuencia de dosificación reducida y el aumento de la conformidad del paciente. Además, formulaciones de liberación controlada se puede utilizar para afectar a la hora de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco, y por lo tanto puede afectar a la ocurrencia de efectos laterales (v.gr., adversos) .
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñados para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que rápidamente produce el efecto terapéutico deseado, y de manera gradual y continuamente liberan cantidades de otras fármacos para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período prolongado de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que se sustituya la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. Liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por diversas condiciones, incluyendo pero no limitado a, pH, temperatura, enzimas, agua, o de otras condiciones fisiológicas o compuestos . 2.2.6 Equipos En algunos casos, los ingredientes activos utilizados en los métodos y composiciones contenidos en la presente preferiblemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Por lo tanto, siempre son los equipos que, cuando se utilizan por el médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente.
En una modalidad, el equipo comprende una forma de unidad de dosificación individual de los compuestos utilizados en los métodos y las composiciones en la presente contenida, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo y una forma de unidad de dosificación individual de otro agente que puede utilizarse en combinación con esos compuestos. Los equipos contenidos en la presente pueden comprender además dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores.
Los equipos contenidos en la presente pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe ser reconstituido para la administración parenteral, el equipo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el que el ingrediente activo puede ser disuelto para formar una solución libre de partículas estériles que es adecuada para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero no limitado a, inyección de cloruro de sodio, cloruro de inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección dextrosa y sodio e inyección de Ringer lactatada, miscibles en agua tales como vehículos, pero no se limitan a, alcohol etílico, el glicol de polietileno, y el glicol de polipropileno, y vehículos no acuosos tales como, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Ciertas modalidades se ejemplifican en los siguientes ejemplos no limitativos. Será evidente para los expertos en la técnica que muchas modificaciones, tanto a los materiales y métodos, pueden ser practicadas sin apartarse del espíritu y alcance de esta descripción. 5.3 Métodos de Tratamiento, Prevención y Manejo En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, o dirigir un trastorno del sistema nervioso central que comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, el paciente) una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de una formulación de sal o polimorfo de transnorsertralina como se describe en la presente .
En una modalidad, en la presente se provee un método para efectuar un efecto antidepresivo similar. El método comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación, sal o polimorfo de transnorsertralina como se describe en la presente. Los efectos antidepresores pueden medirse usando un modelo de enfermedad de animales, tal como aquellos conocidos en la materia y las descritas en la presente.
En otras modalidades, el trastorno neurológico es el siguiente: la depresión (por ejemplo, trastorno depresivo mayor, depresión bipolar, trastorno unipolar, distimia y trastorno afectivo estacional), déficits cognitivos, fibromialgia , dolor (por ejemplo, el dolor neuropático) , trastornos del sueño relacionados (por ejemplo, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, cataplexia) , incluyendo los trastornos del sueño que se producen por condiciones psiquiátricas, síndrome de fatiga crónica, trastorno por déficit de atención (ADD) , déficit de atención e hiperactividad (ADHD) , síndrome de piernas inquietas, la esquizofrenia, la ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno del pánico) , trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno afectivo estacional (SAD) , disforia premenstrual, síntomas vasomotores post-menopausia (por ejemplo, sofocos, sudores nocturnos), enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica) ; condiciones maníacas, trastorno distímico, trastorno ciclotímico, obesidad y abuso o dependencia de sustancias (por ejemplo, adicción a la cocaína, adicción a la nicotina) . En otra modalidad, los compuestos proporcionados en la presente son útiles para tratar dos o más condiciones o trastornos, que son comórbidos, tales como déficit cognitivo y depresión.
En ciertas modalidades, los trastornos neurológicos son los trastornos de las funciones cerebrales, incluyendo sin limitación, demencia senil, demencia de Alzheimer de tipo, cognición, pérdida de memoria, amnesia/síndrome amnésico, epilepsia, trastornos de la conciencia, coma, disminución de la atención, trastornos del habla, síndrome de Lennox, autismo y síndrome hiperquinético .
El dolor neuropático incluye, sin limitación neuralgia post herpoética (o post-herpes zoster) , reflejo de distrofia simpática/causalgia o trauma de nervio, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano y neuropatía periférica (como la neuropatía diabética o neuropatía como consecuencia del uso crónico de alcohol) .
Otras enfermedades y condiciones ilustrtivas que se pueden tratar, prevenir y/o manejar utilizando los métodos y/o composiciones proporcionados en este documento incluyen, pero no se limitan a: obesidad, migraña o jaqueca, incontinencia urinaria, incluyendo, sin limitación, micción involuntaria de orina, goteo o fuga de orina por esfuerzo, incontinencia urinaria por tensión (IUE), incontinencia de urgencia, incontinencia urinaria de esfuerzo, incontinencia refleja, incontinencia pasiva e incontinencia por rebosamiento y la disfunción sexual, en hombres o mujeres, incluyendo, sin limitación la disfunción sexual causada por factores psicológicos y/o fisiológicos, disfunción eréctil, eyaculación precoz, resequedad vaginal, falta de excitación sexual, incapacidad para obtener el orgasmo y disfunción psico-sexual , incluyendo sin limitación, inhibición del deseo sexual inhibido la excitación sexual, orgasmo femenino inhibido, inhibición del orgasmo masculino, dispareunia funcional, vaginismo funcionales y disfunción psicosexual atípica .
En una modalidad, el trastorno neurológico es depresión. En otra modalidad, el trastorno neurológico es el trastorno de ansiedad. En otra modalidad, el trastorno neurológico es el dolor. En otra modalidad, el trastorno neurológico es el dolor neuropático. En otra modalidad, el dolor neuropático es la neuropatía diabética.
En una modalidad, el trastorno neurológico es una enfermedad neurodegenerativa. En una modalidad, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson. En otra modalidad, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad, el trastorno neurológico es la incontinencia, por ejemplo, incontinencia urinaria. En otra modalidad, el trastorno neurológico es la disfunción sexual.
En una modalidad, el trastorno neurológico es la obesidad, y la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto para suministrar a un paciente es suficiente para que dicho paciente se sienta saciado.
En una modalidad, los compuestos descritos en este documento tratan, previenen y/o controlan un trastorno nervioso central, sin causar adicción a dichos compuestos.
En algunas modalidades, los métodos en la presente contenida opcionalmente pueden comprender la administración de una o más de otros agentes activos. Tales agentes incluyen otros, pero no se limitan a, aquellos medicamentos o terapias convencionalmente utilizados para el tratamiento, prevención y/o tratamiento de los trastornos neurológicos proporcionados en la presente.
Cualquier ruta de administración adecuada se puede emplear para proporcionar al paciente con una dosis terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un ingrediente activo. Por ejemplo, oral, la mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, bucal, rectal, vaginal), parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular) , transdérmica , subcutánea y puede ser empleado. Ejemplos de rutas de administración incluyen la transdérmica, oral y la mucosal. Las formas de dosificación adecuadas para dichas rutas incluyen, pero no se limitan a, los parches transdérmicos , soluciones oftálmicas, rociadores, y aerosoles. Composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, y/o emulsiones, que pueden ser incluidos en un adhesivo apropiado para su aplicación a la piel o pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito como son convencionales en la técnica para este propósito. Una forma ejemplar de dosificación transdérmica es un "tipo de depósito" o parche "tipo de matriz", que se aplica a la piel y se usa durante un periodo especifico' de tiempo para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingrediente activo. El parche puede ser reemplazado con un nuevo parche cuando sea necesario para proporcionar una administración constante del ingrediente activo al paciente.
La cantidad que será administrada a un sujeto (por ejemplo, el paciente) para tratar, prevenir y/o controlar los trastornos descritos en este documento dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto particular empleado, la vía de administración, el tiempo de administración, velocidad de excreción o metabolismo del compuesto particular que se emplea, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, estado, la salud general, y antes de la historia médica del paciente a tratar, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Un médico o veterinario que tenga experiencia ordinaria en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría comenzar la dosificación de los compuestos empleados en los niveles más bajos que el requerido con el fin de conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que el efecto deseado es alcanzado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto dispuesto en el mismo será la cantidad del compuesto que es la dosis mínima eficaz para producir un efecto terapéutico o profiláctico. Tal dosis efectiva dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis orales, intravenosos, intracerebroventricular y subcutánea de los compuestos proporcionados en este documento para un paciente variará de aproximadamente 0.005 mg por kilogramo a aproximadamente 5 mg por kilogramo de peso corporal por día. En una modalidad, la dosis oral de un compuesto dispuesto en el mismo estará en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g por día. En una modalidad, la dosis oral de un compuesto dispuesto en el mismo estará en el intervalo desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 g por día. En una modalidad, la dosis oral de un compuesto dispuesto en el mismo estará en el intervalo de aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 2 g por día. En una modalidad, la dosis oral dispuesta en el mismo compuesto variará de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1 g por día. En una modalidad, la dosis oral de un compuesto dispuesto en el mismo estará en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg por dia. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto dispuesto en el mismo estará en el intervalo desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 250 mg por dia. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto dispuesto en el mismo estará en el intervalo de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 300 mg por dia. En una modalidad, la dosis oral de un compuesto dispuesto en el mismo estará en el intervalo desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg por dia. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto dispuesto en el mismo estará en el intervalo desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg por dia. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto dispuesto en el mismo estará en el intervalo desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg por día. En otra modalidad, la dosis oral de un compuesto dispuesto en el mismo estará en el intervalo desde aproximadamente 30 mg a aproximadamente 200 mg por día. Cada uno de los intervalos de dosificación antes citados se pueden formular como un formulaciones de dosificación unitarias simples o múltiples. 6. EJEMPLOS 6.1 Formulaciones Estables de Transnorsertralina Las formas de dosis sólidas de transnorsertralina, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se desean para la facilidad de dosificación para los sujetos y pacientes, asi como proporcionar facilidad de administración de formulaciones para la dosificación fuera de la clínica. Estas formas de dosificación deben ser producidas en equipo automatizado y tener estabilidad química y física aceptable que puede exceder de 1 año.
Las mezclas de múltiples excipiente con transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de las mismas se prepararon y se evaluaron para la estabilidad química y la viabilidad de fabricación. Estos excipientes incluyen diferentes diluyentes: fosfato cálcico dibásico anhidro, dihidrato de fosfato cálcico dibásico, almidón pregelat inizado, celulosa microcristalina, lactosa y manitol; desintegrantes: croscarmelosa sódica, almidón pregelatinizado y glicolato de almidón sódico; deslizantes: talco, sílice coloidal y sílice de pirólisis y diferentes lubricantes: ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado y estearato de magnesio. La mayoría de las combinaciones eran inaceptables debido a la estabilidad química pobres; algunas combinaciones también inaceptables debido a los atributos pobres de fabricación, incluyendo la homogeneidad de mezcla pobre, bajo contenido de fármaco en cápsulas y el contenido variable del fármaco en cápsulas.
Por ejemplo, cuando se formularon cápsulas de gelatina dura, se encontró que la combinación de clorohidrato de transnorsertralina con los excipientes que se encuentran en tabletas Zoloft ® (sertralina) dio como resultado una formulación con pobre estabilidad química y en particular con los productos de oxidación múltiples. Estos excipientes son dihidrato de fosfato cálcico dibásico, celulosa microcristalina , almidón glicolato de sodio, estearato de magnesio, así como otros excipientes que probablemente en el revestimiento de estas pastillas. Véase la entrada del médico Escritorio de Referencia de Zoloft ® (sertralina) .
Además, la mayoría de las combinaciones de prueba utilizando los excipientes mencionados fueron inaceptables debido a la pobre estabilidad química. Algunas combinaciones también inaceptables debido a los pobres atributos de fabricación, incluyendo la homogeneidad de mezcla pobre, de bajo contenido de fármaco en cápsulas y el contenido de fármaco variable en cápsulas. Combinaciones estables incluyen glicolato de manitol, almidón sódico, talco y estearato de magnesio en un transparente o de color cubierta dura cápsula de gelatina.
Resultados del estudio de estabilidad Se prepararon las siguientes combinaciones o mezclas en cápsulas, mientras que el desarrollo de una formulación de clorohidrato estable de transnorsertralina en cápsulas. En algunos casos, la longitud de las pruebas varia. Sin embargo, los métodos analíticos uniformes fueron utilizados para todas las muestras. La degradación es reportada como impurezas totales basados en un % de área a partir del análisis de HPLC de las formulaciones, como es común que al informar estos resultados cuando el cambio es anterior a una caracterización completa de la degradación. El porcentaje de degradación se midió después de almacenamiento a 40°C/75% de humedad relativa, una condición de almacenamiento típica y necesaria.
Tabla 1 Estabilidad de Mezclas de excipientes de HCl de Transnorsetralina 1 anhidrato de clorhidrato de transnorsertralina . 2 fosfato cálcico dibásico anhidro. 3 estearilfumarato sódico. 4 fosfato cálcico dibásico de dihidrato. 5 almidón pregelatini zado . celulosa microcristalina . 7 croscarmelosa sódica 8 % de degradación cuando se almacena a 40°C Humedad relativa 75%. 9 monohidrato de clorhidrato de transnorsertralina.
Como resultado del estudio de estabilidad, fue seleccionada la siguiente formulación. Las formulaciones de cápsula de clorhidrato de transnorsertralina se prepararon a 1.0 mg de concentración (en base a la base libre) por cápsula. Las formulaciones de cápsula incluyen manitol, almidón sódico, glicolato, talco y estearato de magnesio en una cubierta de cápsula de gelatina dura coloreada: 6.2 1.0 mg formulaciones para la cápsula Anhidrato de clorhidrato de Transnorsertralina Las cápsulas de resistencia estable de 1.0 mg (basado en la base libre) de anhidrato de clorhidrato transnorsertralina (1.125 mg salde HC1) se prepararon de acuerdo con la formulación 1. La formulación se preparó inicialmente a mano, mostrando mezcla aceptable y homogeneidad de cápsula; un estudio de estabilidad mostró una estabilidad mejorada química de estas cápsulas en comparación con otras formulaciones. La fabricación de viabilidad se demostró cuando se fabricó un lote de acuerdo con la formulación 1 en el equipo farmacéutico típico; para este lote se muestra mezcla aceptable y homogeneidad cápsula, así como la estabilidad química mejorada.
Se ha demostrado viabilidad de la fabricación en un tamaño más grande cuando se combina un lote de acuerdo con la formulación 1 se fabricó en el equipo farmacéutica típica; Se ha demostrado que para este lote hay mezcla aceptable y homogeneidad cápsula, así como la estabilidad química mejorada. Otra cápsula puede prepararse de acuerdo con la formulación 2, en donde no está presente glicolato sódico de almidón . 6.3 0.5 mg formulaciones para la cápsula de Anhidrato de clorhidrato de Transnorsertralina Las cápsulas de resistencia estable de 0.5 mg (basado en la base libre) de anhidrato de clorhidrato transnorsertralina (0.5625 mg salde HC1) se prepararon de acuerdo con la formulación 1. Se demostró fabricación de viabilidad en un tamaño de mezcla grande cuando un lote de formulación 1 se fabricó en el equipo farmacéutica típica; mezcla aceptable y homogeneidad de cápsula, así como estabilidad química mejorada se ha demostrado para este lote. Otra cápsula puede prepararse de acuerdo con la formulación 2, en donde no está presente glicolato sódico de almidón. 6.4 2.0 mg formulaciones para la cápsula de Anhidrato de clorhidrato de Transnorsertralina Las cápsulas de resistencia estable de 2.0 mg (basado en la base libre) de anhidrato de clorhidrato transnorsertralina (2.25 mg sal de HC1) se prepararon de acuerdo con la formulación 1. La fabricación de viabilidad se demostró en un tamaño de mezcla grande cuando un lote de formulación 1 se fabricó en el equipo farmacéutica típica; mezcla aceptable y homogeneidad cápsula, así como estabilidad química mejorada se ha demostrado para este lote.
Otra cápsula puede prepararse de acuerdo con la formulación 2, en donde no está presente glicolato sódico de almidón . 6.5 0.5 mg de formulaciones para la cápsula de Anhidrato Clorhidrato de Transnorsertralina de varios tamaños de cápsulas Las cápsulas de resistencia estable de 0.5 mg (basado en la base libre) de anhidrato de clorhidrato transnorsertralina (0.5625 mg) se pueden preparar en tres pesos de llenado de 200.0 mg, 150.0 mg y 100.0 mg para los tamaños de varias cápsulas como se muestra arriba. 6.6 1.0 mg formulaciones para la cápsula de idrato Clorhidrato de Transnorsertralina de varios tamaños cápsulas Las tabletas de resistencia representativa de 1.0 mg (basado en la base libre) de anhidrato de clorhidrato transnorsertralina (1.125 mg de sal de HC1) se pueden preparar en tres pesos de llenado de 200.0 mg, 150.0 y 100.0 mg para los tamaños de varias cápsulas como se muestra antes. 6.7 2.0 mg formulaciones para la cápsula de Anhidrato Clorhidrato de Transnorsertralina de varios tamaños de cápsulas Las tabletas de resistencia representativa 2.0 mg (basado en la base libre) de anhidrato de clorhidrato transnorsertralina (2.25 mg de sal de HC1) se pueden preparar en tres pesos de llenado de 200.0 mg, 150.0 mg y 100.0 mg para los tamaños de varias cápsulas como se muestra arriba.
En los ejemplos anteriores, si se utiliza clorhidrato monohidrato de transnorsertralina en lugar de anhidrato de clorhidrato de transnorsertralina, un factor de conversión de 1.186 mg de monohidrato de clorhidrato de transnorsertralina equivalente a 1.0 mg de base libre transnorsertralina se puede aplicar a cada formulación. 6.8 Procesos de Fabricación de formulaciones de cápsulas de Transnorsertralina Las mezclas para formulaciones que contienen cápsulas de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser fabricado utilizando un proceso en el que primero el clorhidrato de transnorsertralina es mezclado con talco; esta mezcla es entonces mezclada con manitol en dilución geométrica. El manitol restante y glicolato sódico de almidón son combinados con la mezcla, por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semiautomático o completamente automático.
El proceso puede ser modificado de tal manera que transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se mezcló primero con una porción de talco más manitol; esta mezcla es entonces combinada con manitol adicional. A continuación, el manitol restante y glicolato sódico de almidón se combinan con la mezcla, por último, estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semiautomático o completamente automático.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por combinación de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una porción de talco más manitol; esta mezcla luego se combina con una mezcla de manitol más glicolato sódico de almidón, por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semiautomático o completamente automático.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una mezcla de talco más manitol más glicolato de almidón sódico; esta mezcla se combina con los excipientes restantes (menos el estearato de magnesio) . Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semiautomático o completamente automático.
Otra modificación del proceso puede ser realizado por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una mezcla de talco más glicolato de almidón de sodio; esta mezcla se combina con el manitol. Por último, estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semiautomático o completamente automático.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con talco; esta mezcla es entonces combinada con el manitol. Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semiautomático o completamente automático .
Otra modificación del proceso puede ser realizada por transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo con una mezcla de talco más manitol; esta mezcla se combina con el manitol restante. Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semiautomático o completamente automático .
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo con manitol; esta mezcla es entonces combinada con una mezcla de talco más manitol. Por último, estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semiautomático o completamente automático.
Otra modificación del proceso se puede realizar mediante la mezcla de una porción de estearato de magnesio con transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma en cada uno de los procesos anteriores. Por último, el resto del estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser encapsulada en una máquina o dispositivo de llenado de cápsulas manual, semiautomático o completamente automático. 6.9 0.5 mg formulaciones para Tableta de Anhidrato de Clorhidrato de transnorsertralina de diversos tamaños de Tabletas Las tabletas de resistencia representativa 0.5 mg (basado en la base libre) de anhidrato de clorhidrato transnorsertralina (0.5625 mg de sal de HC1) se pueden preparar en tres tamaños, como se muestra anteriormente, con o sin el uso de glicolato sódico de almidón (Primojel) . 6.10 1.0 mg formulaciones para Tableta de Anhidrato de Clorhidrato de Transnorsertralina de diversos tamaños de tabletas Las tabletas de resistencia representativa 1.0 mg (basado en la base libre) de anhidrato de clorhidrato transnorsertralina (1.125 mg de sal de HC1) se pueden preparar en tres tamaños como se muestra arriba, con o sin el uso de almidón glicolato de sodio (Primojel) . 6.11 2.0 mg formulaciones para Tableta de Anhidrato de Clorhidrato de Transnorsertralina de diversos tamaños de tabletas Las tabletas de resistencia representativa 2.0 mg (basado en la base libre) de anhidrato de clorhidrato transnorsertralina (2.25 mg de sal de HC1) se pueden preparar en tres tamaños, como se muestra anteriormente, con o sin el uso de glicolato sódico de almidón (Primojel) .
En los ejemplos anteriores, si se utiliza clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina en lugar de anhidrato de clorhidrato de transnorsertralina, un factor de conversión de 1.186 mg de monohidrato de clorhidrato equivalente de transnorse ralina a 1.0 mg de base libre de transnorsertralina puede ser aplicado. 6.12 Procesos de Manufactura para las formulaciones de tabletas sin revestimiento de Transnorsertralina Las mezclas para formulaciones de tabletas que contienen transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma pueden ser producidas utilizando un proceso en el que transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma se combina primero con talco; esta mezcla se combina con el manitol en dilución geométrica. A continuación, el manitol restante y glicolato sódico de almidón se combinan con la mezcla, por último, se combina estearato de magnesio con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina para formar tabletas .
El proceso para la fabricación de tabletas sin revestimiento puede ser modificado de tal manera que transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma se mezcla primero con una porción de talco más manitol; esta mezcla se combina con el manitol adicional. A continuación, el manitol restante y glicolato sódico de almidón se combinan con la mezcla, por último, estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o una máquina de formación de tabletas.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una porción de talco más manitol; esta mezcla luego se combina con una mezcla de manitol más glicolato sódico de almidón, por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o una máquina de formación de tabletas.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una mezcla de talco más manitol además de glicolato de almidón sódico; esta mezcla se combina con los excipientes restantes (menos el estearato de magnesio) . Por último, el estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina para formar tabletas.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una mezcla de talco más glicolato de almidón de sodio; esta mezcla se combina con el manitol. Por último, estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina para formar tabletas.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con talco; esta mezcla es entonces combinada con el manitol. Por último, estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla se comprime en una prensa o máquina para formar tabletas .
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con una mezcla de talco más manitol; esta mezcla luego se combina con el manitol restante. Por último, el estearato de magnesio es mezclado con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina para formar tabletas.
Otra modificación del proceso puede ser realizada por mezcla de transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma con manitol; esta mezcla se combina a continuación con una mezcla de talco más manitol. Por último, estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina para formar tabletas .
Otra modificación del proceso se puede realizar mediante la mezcla de una porción de estearato de magnesio con transnorsertralina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma en cada uno de los procesos anteriores. Por último, el resto del estearato de magnesio se combina con la mezcla anterior. La mezcla puede ser comprimida en una prensa o máquina para formar tabletas. 6.13 Procesos de Fabricación de Tabletas Revestidas de Transnorsertralina Cada una de las tabletas descritas anteriormente, también pueden ser producidas como una tableta revestida. El revestimiento puede ser uno de los tres tipos, que incluyen revestimiento por compresión, película de revestimiento, o revestimiento de gelatina. Los revestimientos cada puede o no puede contener un agente colorante; estos colorantes pueden ser dióxido de titanio, y/o colorantes solubles, tales como colorantes, y/o colorantes insolubles tales como lacas y/o óxidos de hierro de color. 6.14 Formas Sólidas de sales de Transnorsertralina Dieciséis sales de transnorsertralina se investigaron mediante microscopía de luz polarizada (PSM) con el fin de identificar las sales de transnorsertralina en forma cristalina: clorhidrato, citrato, fumarato, maleato, fosfato, succinato, sulfato, L-tartrato, besilato, tosilato, L-malato, S-mandelato, acetato, benzoato, bromhidrato y piroglutamato .
Las muestras fueron observadas con el microscopio de polarización de luz Microphot Nikon. Las muestras fueron preparadas en líquido Cargille con un índice de refracción de 1,600. Las muestras fueron observadas con polarización cruzada de luz y utilizando imágenes de polarización cruzada de luz con una placa de cuarto de onda. La determinación inicial de cristalinidad de sales de transnorsertralina se realizó mediante la observación directa cruzada de la luz polarizada (Tabla 2). Cualquier sal prueba de que el material contenido sólido carece de birrefringencia cuando se observa bajo la luz de polarización cruzada, lo que indica que fueron rechazados los sólidos amorfos o parcialmente amorfos.
Tabla 2. Observaciones del PLM para las sales de Transnorsertralina "Fino o finos" se definen en este informe como las partículas que tienen anchuras de <10 µ? .
Cada sal, con la excepción de la sal de succinato, exhibió buena birrefringencia bajo luz polarizada transversal, lo que indica un sólido cristalino. Los hábitos del cristal variaron de finas agujas a grandes placas (Tabla 2) . 6.15 Propiedades Térmicas de Sales de Transnorsertralina Cada una de las sales de transnorsertralina del Ejemplo 6.14 fueron analizados mediante calorimetría de barrido directo (DSC) o de placa caliente. Todos los análisis se realizaron utilizando calorímetro diferencial de barrido DSC Perkin Elmer DSC 7. Cada muestra se analizó en un sartén con un orificio de perno, se calentó bajo una purga de nitrógeno a una velocidad de 10°C/min, desde una temperatura inicial de 25°C hasta una temperatura final de 325°C. Las muestras en la placa caliente se analizaron con el microscopio de luz polarizada Nikon Microphot equipado con una placa caliente Linkam THMS 600. Cada muestra se colocó sobre un portaobjetos, situado en la placa caliente del horno, aislada desde arriba por 2 capas (2 cubreobjetos con espacio de aire entre las capas) y cubierta de placa caliente y se calienta a una velocidad de 10°C/min. Los resultados de DSC y placa caliente se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. DSC y Resultados de placa caliente para las sales de Transnorsertralina 6.16 Contenido de humedad y de sales higroscópicas de la Transnorsertralina Las dieciséis sales de transnorsertralina del Ejemplo 6.14 se analizó el contenido de humedad y la higroscopicidad . Cada sal fue analizada por valoración coulométrica con un valorador de EM Científico Aquastar C3000 para determinar el contenido de agua. El tamaño de la muestra osciló entre 18 mg a 134 mg . Cada sal se analizó utilizando un analizador térmico gravimétrico Perkin Elmer TGA 7 (TGA) . Las muestras se calentaron desde una temperatura inicial de 25°C a 325°C a una velocidad de 10°C/min. Las isotermas de absorción de humedad de cada sal se generaron utilizando analizador de absorción de vapor simétrico VTI SGA-100. Las muestras se ejecutaron como se recibieron sin secado previo de análisis. Los criterios de equilibrio fueron menores a 0.01 % en peso de cambio en 5 minutos o 180 minutos en cada paso de humedad relativa (HR) . La temperatura se fijó en 25°C y los pasos de humedad relativa (25 a 95% a 25%) en incrementos de 5%. El análisis se repite para cada muestra en análisis consecutivos (la muestra no fue retirada del analizador) . Los tamaños de muestra oscilaron entre 18 mg a 35 mg .
Los datos de isotermía de humedad VTI, contenido de humedad (KF) y los datos de TGA se resume en la Tabla 4.
Tabla 4. Resultados de KF, TGA, y VTI de sales Transnorsertralina n.m. = No medido VTI mostró que las sales de citrato, fosfato, succinato, sulfato, L-tartrato, S-mandelato, y piroglutamato de transnorsertralina exhibieron absorción de humedad significativa (2.7 a 17.3%) de 25 a 95 % de humedad relativa (Tabla 4) . 6.17 Solubilidad en Agua de las Sales de Transnorsertralina Doce sales de transnorsertralina fueron investigadas por su solubilidad en agua: clorhidrato, fumarato, maleato, fosfato, succinato, sulfato, L-tartrato, besilato, tosilato, L-malato, acetato y benzoato. Para cada sal, se prepararon soluciones de sólidos en exceso saturadas con agua desionizada en viales de centelleo de vidrio de 20 mL con tapas de rosca. Todas las muestras se agitaron a 300 rpm en condiciones ambientales durante un máximo de nueve días hasta que se logró el equilibrio. La solubilidad se determinó usando un método de HPLC (Tabla 5) .
Tabla 5. Solubilidad Transnorsertralina en agua desionizada El clorhidrato, maleato, fosfato, succinato, besilato, L-malato, y acetato estuvieron entre las sales probadas que exhiben una solubilidad adecuada en agua (0.99-5.49 mgA/ml) . 6.18 Solubilidad de las Sales de Transnorsertralina en Solución Reguladora de pH Acuosa Las doce sales de transnorsertralina del Ejemplo 6.4 fueron investigadas por su solubilidad en los siguientes sistemas de soluciones reguladoras acuosas: fluido gástrico simulado (SGF) , 0.05 de solución reguladora de pH acetato (pH 4.5) y fluido intestinal simulado (SIF) . Las soluciones saturadas con el exceso de sólidos estaban dispuestas en viales de centelleo de vidrio de 20 mi. El fluido gástrico simulado (pH 1.0, HC1 0.1 N, NaCl 0.03 M, sin enzimas), fluido intestinal simulado (pH 6.8, 0.05 M ??2??,,, 0.02N NaOH, sin enzimas), y solución reguladora de pH de acetato (pH 4.5, 0.02 M de acetato sódico, 0.03 M ácido acético) se prepararon de acuerdo con USP28 (USP28 Test Solutions p2855, Soluciones Valoradas p2863) . Todas las muestras se agitaron a 300 rpm a condiciones ambientales de hasta nueve dias hasta que se alcanzó el equilibrio. La solubilidad se determinó usando un método de HPLC. (Tabla 6) .
Tabla 6. Solubilidad de las sales de Transnorsertralina en Sistemas de Solución Reguladora de pH Acuosa a las enzimas no se incluyeron en la solución reguladora de pH b el equilibrio no se alcanza después de 9 días equilibrio no se alcanzó después de 9 días las enzimas no se incluyeron en la solución reguladora de pH 6.19 Caracterización de Sales de Transnorsertralina Recuperadas de Experimentos de Solubilidad Los sólidos recuperados a partir de suspensiones experimento de solubilidad (Ejemplos 6.17 y 6.18) se filtraron a vacio y se secaron a 40°C durante la noche. Cada muestra se analizó utilizando un calorímetro de exploración diferencial Perkin Elmer DSC 7. Cada muestra se calentó en una sartén engarzado con un agujero bajo una purga de nitrógeno a una velocidad de 10°C/min, desde una temperatura inicial de 25°C hasta una temperatura final de 325°C. Ver Tabla 7.
Como se muestra en la Tabla 7, la sal de clorhidrato de transnorsertralina pareció convertirse a una forma de monohidrato cuando los sólidos se equilibraron en agua desionizada (DI) y SGF. La DSC de la sal de clorhidrato monohidrato mostró una endotermia alrededor de 100°C seguido por una masa fundida del sublimado anhidro a 300°C (confirmado por placa de calor) . Esta hidratación también se caracterizó por un cambio de hábito cristalino de las barras a las placas. Ver las Figuras ?? y IB. Las sales adicionales probadas parecieron convertirse al monohidrato de HCl durante los experimentos de solubilidad en SGF (Tabla 7) . Esta conversión no fue inesperada, ya que contuvo suficiente FPS ácido clorhídrico (0.23 M) para formar la sal de clorhidrato, que a su vez puede convertirse en el monohidrato. Los sólidos recuperados a partir de experimentos de solubilidad en solución reguladora de pH de acetato no parece que cambie su forma de sal original. Parece que algunas de las sales (acetato, maleato, besilato, y L-malato) todos convertidos a una forma similar en SIF (Tabla 7) . La DSC de esta forma desconocida muestra una sola endotermia alrededor de 100°C, con poco calor de fusión (29 a 49 J/g) .
Tabla 7. Los resultados de DSC para sólidos Recuperados de Experimentos de Solubilidad a: Fluido gástrico Simulado ( " SGF" ) , USP, pH 0.9, sin pepsina b: Fluido Intestinal Simulado ("SIF"), USP, pH 6.8, sin pancreatina c: Sólidos recuperados de agua y SGF tuvieron 4.8% agua (KF) y 4.9% de pérdida en peso (TGA) , que fueron consistentes con un monohidrato n.m. : no medido n.o.: no observado 6.20 Se repiten Sales de Experimentos para el Clorhidrato, Acetato y L-Malato Se repitieron los siguientes experimentos. Se probaron lotes adicionales del clorhidrato, sales de acetato y L-malato de transnorsertralina para determinar (i) consistencia en sus propiedades térmicas por DSC y/o placa de calor y (ii) las propiedades de humedad consistentes de KF, TGA y los datos de VTI.
Un segundo lote de la sal de clorhidrato de transnorsertralina se sublimó a 166°C y el sublimado se fundió a 249°C medido por placa de calor de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.2 anterior. Estos resultados están en buen acuerdo con los del primer lote (sublimado en a 170°C, la sublimación se fundió a 250°C) .
Los segundo y tercero lotes de acetato de transnorsertralina demostraron propiedades térmicas similares que la primera cantidad de acetato medida por DSC de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.15 anterior. (Tabla 8).
Tabla 8. Resultados de DSC para Acetato de Transnorsertralina n . m . : no medido El segundo lote de L-malato de transnorsertralina demostró propiedades térmicas similares como la primera cantidad de acetato medida por DSC, sin embargo el tercer lote se funde aproximadamente 8 °C más bajo que otros lotes (Cuadro 9) . Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.15 anterior.
Tabla 9. Resultados de DSC de L-malato Transnorsertralina n . m . : no se mide Un segundo lote de la sal de clorhidrato de transnorsertralina se analizó para higroscopicidad por VTI de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.16 anterior. Los resultados fueron similares en comparación con el primer lote clorhidrato (VTI adsorción de 0.01% de aumento de peso de 25 a 95% de humedad relativa; VTI desorción de 0.01% de pérdida de peso del 95% al 25% de humedad relativa) .
Los segundo y tercero lotes de acetato y sales de L-malato de transnorsertralina también se analizaron y se compararon con los resultados del primer lote de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.3. Los resultados se muestran en la Tabla 10. Todos los segundo y tercero lotes probados tuvieron isotermas de humedad similares, como los primeros lotes, con la excepción de que el L-malato del lote 3, que adsorbe la humedad > 5% más que otros lotes de L-malato de 25 a 95% de humedad relativa.
Tabla 10. KF, TGA y VTI de datos para L-malato Transnorsertralina y acetato de Transnorsertralina n . m . : no se mide 6.21 Estabilidad Sólida de Sales de Transnorsertralina Las sales de transnorsertralina se probaron para determinar la estabilidad sólida bajo diversas condiciones. Las muestras sólidas de la sal de HC1 se colocaron en recipientes de polietileno de alta densidad (HDPE) forrados con doble polietileno cerrados con tapas de polietileno de alta densidad y se almacenan a 25°C/60% de humedad relativa o 40°C y 75% de humedad relativa. Las muestras se analizaron por HPLC. El anhidrato de clorhidrato transnorsertralina fue estable en ambas condiciones durante al menos 6 meses y al 25°C/60% de humedad relativa durante 2 años, exhibiendo menos de 0.05% y menor que 0.1% impurezas, respectivamente. 6.22 Estudio de conversión polimórfica de Clorhidrato de Transnorsertralina El clorhidrato Transnorsertralina existe en al menos dos formas cristalinas. La Formulación A es un material cristalino anhidro y la Formulación B es un monohidrato cristalino. Las imágenes de microscopía de luz polarizadas muestran que las dos formas cristalinas tienen hábitos distintos de cristal. La forma anhidra muestra hojas grandes delgadas (Figura 1A) , mientras que la forma de hidrato muestra placas aproximadamente cuadradas delgadas (Figura IB) . Ambas muestras presentan una birrefringencia y extinción de polarizadores cruzados en la rotación de la etapa.
Se investigó el estudio de conversión del clorhidrato de transnorsertralina anhidro a la forma de hidrato en medios acuosos, mediante el control in situ de Raman. El sistema ha demostrado ser adecuado para el control de Raman, con un límite de detección de forma de hidrato en una suspensión anhidro/hidrato en agua a 70 mg/ml por debajo de 5.7%.
La espectroscopia Raman se realizó con un dispersor Kaiser Optical Systems Inc. RamanRXN3 para el monitoreo de reacción en línea o in situ. El sistema RamanRXN3 utiliza una longitud de onda de excitación de 785 nm, con una cavidad externa estabilizada por láser de diodo. Todos los espectros fueron adquiridos mediante una sonda de inmersión de 0.63 cm con aproximadamente 100 W de potencia del láser en el extremo de la sonda. Diferentes duraciones de exposición y los números de las acumulaciones de espectro se utilizaron para el análisis de las dos muestras secas. Un tiempo de exposición de 4 segundos con 2 acumulaciones se utilizó para el seguimiento de todas las conversiones de forma experimentos. De longitud de onda y el láser de longitud de onda de calibración se realizaron con un cambio estándar de neón interno y estándar Raman de diamante, respectivamente. La calibración de la intensidad se ha realizado mediante un accesorio de calibración de Kaiser Raman.
Los espectros Raman adquiridos para las dos formas en las regiones 2850-3150 cm"1 y 200-1600 cm"1 mostraron que las dos formas se pueden diferenciar por Raman. Las regiones 660-715 cm"1 y 1430-1490 cm"1, en particular, muestran poco traslapamiento de los picos característicos de cada forma. Los resultados experimentales confirmaron que no era probable que picos en las regiones 660-720 cm"1 y 1430 - 1490 cm"1 se se superpusieran con los picos de interés para el seguimiento de la conversión entre las dos formas cristalinas de clorhidrato de transnorsertralina .
La conversión del clorhidrato de transnorsertralina anhidro para la forma monohidratoa se controló en el agua. La relación de pico 1(677 era"1) /I (695 cm"1) se observó para una suspensión de clorhidrato de transnorser ralina anhidro en agua. Basado en el pico de intensidad relación I(677cm-1)/I (695 cm"1) un tiempo de inducción de aproximadamente 1.1 horas se observó antes del comienzo de la conversión. El fin de la conversión se estimó en aproximadamente 2 horas desde el inicio de la suspensión. La región de Raman 660-710 cm"1 mostró la aparición de un pico característico de la forma de hidrato y la desaparición de un pico característico de la forma anhidra del clorhidrato de transnorsertralina. El análisis XRPD de los sólidos recogidos en el extremo de la vigilancia de la conversión Raman (después de aproximadamente 2 h 10 min) fue consistente con la forma de hidrato, con una pequeña cantidad de forma detectable anhidro. La pequeña cantidad de forma anhidra puede ser debido a los sólidos presentes en las paredes del recipiente que no se convirtieron. Adicionalmente, no se estimó el límite de Raman de detección de la forma anhidra en la mezcla.
La conversión del clorhidrato de transnorsertralina anhidro a la forma de hidrato en el agua, fluido gástrico simulado (SGF) y fluido intestinal simulado (SIF) sin enzimas y HC1 0.1N se controló a 37°C. La conversión se forma en el agua, FPS y HC1 0.1N se demostró que comienzan después de aproximadamente 1.3 horas (agua y SGF) a 2 horas (HC1 0.1 N) y se completó en 3 a 4 horas. La conversión de la forma fue significativamente menor en SIF, que comenzó aproximadamente a las 10 horas en pequeña escala y 19 horas a una escala mayor y terminó después de aproximadamente 12.5 horas (pequeña escala) a las 36 horas (a gran escala) .
En general, se obtuvieron resultados similares en agua y fluido gástrico simulado, con el inicio de la conversión de forma detectado en aproximadamente 1.3 horas, con una conversión ligeramente más rápido en fluido gástrico simulado en comparación con el agua. La conversión completa se estima que se producen dentro de 3 a 4 horas en los dos medios. Ligeramente más largos tiempos de inducción se observaron en HC1 0.1 N, aproximadamente de 2 a 2.3 horas a mayor escala. La conversión completa se observó a aproximadamente 4 horas. Los resultados sugieren que la conversión de forma de clorhidrato de transnorsertralina en fluido intestinal simulado es muy lento, estimado en 10 horas a pequeña escala y 19 horas a mayor escala y termina después de aproximadamente 12.5 horas (pequeña escala) a las 36 horas (a gran escala) . El análisis de XPRD de los sólidos recopilados en el extremo de cada uno experimentos fueron consistentes con la forma de hidrato, con o sin alguna forma actual anhidro. La pequeña cantidad de forma anhidra puede ser debido a los sólidos residuales sobre las paredes del recipiente en el momento de la suspensión. 6.23 Caracterización de Clorhidrato de Transnorsertralina cristalina anhidra Una muestra de clorhidrato de transnorsertralina anhidra (Formulario A) fue sometida a análisis de la estructura de cristal único. La estructura se determinó mediante difracción de rayos X de cristal único. La recolección de datos, la reducción y determinación de la estructura no se realizaron de acuerdo a las especificaciones de cGMP.
Experimental Una aguja incolora delgada de C16H16CI3N que tienen dimensiones aproximadas de 0.29 x 0.08 x 0.02 mm, se revistió con aceite Paratone N, suspendido en un bucle de fibra pequeño y se coloca en una corriente de gas nitrógeno enfriado en una orientación aleatoria. La recolección preliminar de control y los datos se realizaron con radiación Cu Ka (? = 1.54178 Á) en un difractómetro de tubo Bruker D8 APEX II CCD de sellado.
La recolección de datos, la indexación y el perfeccionamiento de las células iniciales se llevaron a cabo utilizando APEX II. Ver APEX II, 2005, Bruker AXS, Inc., sistemas analíticos de rayos-X, 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711-5373. La integracón de tramas y refinamientos de celdas finales se realizó utilizando el software de SAINT. Se realizaron refinamientos en una PC utilizando SHELXTL. Ver SAINT Versión 6.45A, 2003, Bruker AXS Inc., los sistemas de análisis de rayos X, East Cheryl 5465 Parkway, Madison, WI 53711-5373; SHELXTL V6.12, 2002, Bruker AXS, Inc., Analytical X-ray Systems, 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711-5373.
Los parámetros de celdas finales y una matriz de orientación para la recolección de datos fueron determinados a partir de los mínimos cuadrados de refinamiento en reflexiones de 1553 en el rango de 5.26°<B <58.04°. El grupo espacial se determinó que como C2 (no. 5) por el programa XPREP. Ver Bruker, XPREP SHELXTL en la versión 6.12, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, E.U.A., 2002.
Los datos fueron recolectados a través de una serie de combinaciones de ácidos grasos de barridos de omega y phi con 30 exposiciones del segundo marco y anchuras de marco 0.5° a una temperatura de 173 ± 2°K. Los datos se recopilaron a un valor de 2T máximo de 116.08°.
Un total de 2910 reflexiones han sido recopiladas, de las cuales 1533 eran únicas. Se aplican correcciones de Lorentz y de polarización a los datos. El coeficiente de absorción lineal es 52.75 crrf1 para la radiación de Cu K„ . Se aplicó una corrección de absorción empírica con SADABS .
Ver Blessing, R.H., SADABS, Programa para la corrección de la absorción con Siemens CCD. Sobre la base de Blessing R. Acta Cryst. 1995, A51, 33. Los coeficientes de transmisión variaron de 0.3099 a 0.9018. Las intensidades de las reflexiones equivalentes fueron promediadas. El factor de acuerdo con el promedio fue de 4.1% basado en la intensidad.
Estructura de solución y refinamiento La estructura se resolvió por métodos directos usando SHELXS-97. Ver Sheldrick, GM SHELX9 7, un programa para la solución de la estructura cristalina de la Universidad de Góttingen, Alemania, 1997. Los átomos de hidrógeno fueron colocados en sus posiciones químicas esperadas usando el Comando HFIX o se encuentra en una diferencia final de Fourier y se incluyeron en los ciclos finales de los mínimos cuadrados con isotrópica U j relacionado con el átomo al que están unidos. Todos los átomos de hidrógeno no se perfeccionaron anisotropicamente. La estructura se refino en la matriz completa de mínimos cuadrados, minimizando la función: El peso w se define como 1 [s2 (F02) + (0.0450P)2 + (0.3158P)], donde P = (FQ2 +2 Fc2)73. Los factores de dispersión se tomaron de las Tablas Internacionales de para Cristalografía. "Tablas Internacionales de para Cristalografía, vol . C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, Países Bajos, 1992, Cuadros 4.2.6.8 y 6.1.1.4. De las 3171 reflexiones utilizadas en el refinamiento, sólo las reflexiones con F02 > 2 s (F02) fueron utilizados en el cálculo de R. Un total de 1553 reflexiones se usaron en el cálculo. El ciclo final de refinamiento incluyó parámetros variables y conversión (cambio de parámetros más largo fue esencialmente igual a su desviación estándar estimada) con factores de acuerdo sin ponderar y ponderado de: R =?\Fa-F,\/?F„ =0.0566 La desviación estándar de una observación de unidad de peso fue 1.074. El pico más alto de la diferencia final de Fourier tuvo una altura de 1.115 e/Á3. El pico negativo mínimo tuvo una altura de -0.288 e/Á3. El factor de la estructura de determinación del refinado de estructura absoluta a 0.04 (4). Ver Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876.
Resultados Los parámetros de las células y el volumen calculado monoclínicos son: un 16.834 = (3), b = 5.2264 (9), c = 19.059 (3) A, a= 90.00, ß = 113.103 (6), ? = 90.00 °, V = 1542.4 (4) Á3. El peso fórmula de transnorsertralina es 328.65 g/mol con Z = 4 y una densidad calculada de 1.415 g cm"3. El grupo espacial se determinó que fue C2 (no. 5) . Un resumen de los datos cristalográficos de cristal y los parámetros de recolección de datos se proporcionan en la Tabla 11.
La calidad de la estructura obtenida se considera que es de moderada a alta, como se indica por el valor R de 0.0566 (5.66%) . El valor R de esta estructura es sólo en el interior del valor R del rango de 0.02 a 0.06 que se citan a las estructuras más fiables determinadas. Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, enneth N. Análisis de la Estructura de cristal: Una Introducción, 2a ed, Oxford University Press. Nueva York, 1985; p.87.
Tabla 11. Datos de cristal y parámetros recopilación de datos para Clorhidrato de Transnorsertral anhidro Fórmula empírica Cíe Hi6 Cl3 N Peso de fórmula 328.65 Temperatura 173(2) K Longitud de Onda 1.54178 ? Sistema de cristal Monoclinica Grupo de espacio C2 a= 16.834(3) A a= 90° Dimensiones de celdas b = 5 .226 (9) ß= 113.103(6) A unitarias c = 19.059(3) ?=90° A Volumen 1542.4(4) A3 Z 4 Dcaic. g cm"3 1.415 Coeficiente de absorción 5.275 mm-1 F(000) 680 Tamaño de cristal 0.29 x 0.08 x 0.02 mm3 Rango theta para 5.26 a 58.04°. recopilación de datos Rangos de índice -18<=h<=17, -5<=k<=5, 20<=1<=20 Reflexiones recopiladas 2910 Reflexiones independientes 1533 [R (int) = 0.0409] Completa a theta = 58.04° 89.2% Corrección de absorción Semi empírica de equivalentes Transmisión max. Y min. 0.9018 y 0.3099 Método de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz complete en F2 Datos/restricciones/ 1533/1/181 parámetros Buen ajuste de F2 1.074 Indices R finales [?>2s(?)] Rl = 0.0566, wR2 0.1470 Indices R (todos los datos) Rl = 0.0655, wR2 0.1550 Parámetro de estructura 0.04 (4) absoluta Pico dif más grande y 1.115 y -0.288 e.A-3 orificio Patrón de Difracción Calculado de Rayos X en Polvo Una calcula difracción de rayos X en polvo del patrón (XRPD) se ha generado para radiación de Cu utilizando PowderCell 2.3 y las coordenadas atómicas, grupo espacial y los parámetros de la celda unitaria de los datos de cristal únicos. Ver PowderCell para Windows versión 2.3 Kraus, W . ; Nolze, G. Instituto Federal para Investigación y Ensayo de Materiales, Alemania Berlín, Unión Europea, 1999.
El patrón calculado en XRPD de clorhidrato de transnorstertralina anhidro se muestra en la Figura 2. El patrón de XRPD experimental se muestra en la Figura 3. Todos los picos en los patrones experimentales están representados en el patrón calculado en XRPD, indicando el material a granel es probable una sola fase. Las diferencias en las intensidades calculadas y observadas en los patrones de XRPD son probablemente debido a la orientación preferida. La orientación preferida es la tendencia de los cristales, por lo general las placas o agujas, para alinearse con cierto grado de orden. La orientación preferencial puede afectar el pico de intensidad, pero las posiciones no pico, en los patrones de XRPD. Los pequeños cambios en la ubicación del pico son probablemente el resultado de pequeños cambios en los parámetros de celda unitaria en función de la temperatura. Los patrones calculados en XRPD generados a partir de los datos de cristal únicos que se recopilaron a 173 K, mientras que el patrón de polvo experimental se recopiló a temperatura ambiente. La recopilación de datos a baja temperatura se suelen utilizar en análisis de cristal único para mejorar la calidad de la estructura.
ORTEP y diagramas de empaque El diagrama ORTEP se preparó usando ORTEP III. Ver Johnson, ORTEPIII CK, Informe ORNL-6895, Laboratorio Nacional Oak Ridge, TN, EE.UU. 1996. OPTEP-3 para Windows VI.05. Farrugia, L.J., J Appl . Cryst. 1997, 30, 565. Los átomos se representan por 50% de probabilidad elipsoides térmicos anisotrópicos . Los diagramas de empaque se prepararon utilizando el software de modelado CAMERO . Ver Watkin, D. J., Prout, C. K., Pearce, L.J., CAMERON, Laboratorio Químico de Cristalografía de la Universidad de Oxford, Oxford, 1996. Las cifras adicionales se generaron utilizando ercury 1.3 software de modelado. Ver Bruno I.J., Colé, J.C., Edgington P.R., Kessler M. ., Macrae C.F., cCabe, P. Pearson, J. y Taylor, R. Acta Crystallogr . , 2002 B58, 389. El enlace de hidrógeno se representa como líneas discontinuas.
Un dibujo de ORTEP de clorhidrato de transnorsertralina anhidro se muestra en la Figura 4. La unidad asimétrica se muestra en la Figura 4 que contiene una sola molécula transnorsertralina protonada y un anión cloruro.
Configuración absoluta La configuración absoluta de clorhidrato transnorsertralina anhidro se puede determinar por análisis de dispersión de rayos X anómala por el cristal. Las diferencias en las intensidades de la dispersión anómala se comparan entonces con las intensidades de dispersión calculada de cada enantiómero. Estas intensidades medidas y calculadas pueden estar en forma para un parámetro, el factor de Flack. Ver Flack, H. D.; Bernardinelli , G. Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, H.D.; Bernardinelli, G. J. Appl . Cryst. 2000, 33, 1143. Después de una estructura se resuelve la calidad de los datos se evaluaron para su potencia de inversión-distinción, esto se realiza por un examen de la incertidumbre típica del parámetro de Flack. Para clorhidrato de transnorsertralina anhidra, la incertidumbre típica, (u) , es igual a 0.07, que se clasifica potencia distintiva suficiente enantiopura. El factor Flack medido para la estructura cristalina de clorhidrato de transnorsertralina anhidro que se muestra en la Figura 4 es de -0.13 con una incertidumbre estándar de 0.04. La molécula contiene dos centros quirales situados en C7 y C14 (Ver Figura 4), que fueron configuraciones S y R asignadas, respectivamente. 6.24 Análisis de Difracción de Rayos X en Polvo de Clorhidrato de Transnorsertralxna Anhidro Los análisis de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de clorhidrato de transnorsertralina anhidro se realizaron utilizando un difractómetro Inel XRG-3000 equipado con un CPS (Posición sensible curvada) con un detector de rango 2T de 120 °. Los datos en tiempo real se recopilaron con radiación de Cu-?a a partir de aproximadamente el 4°2G a una resolución de 0.03°2T. La tensión del tubo y el amperaje se establecen en 40 kV y el ARN de 30, respectivamente. La rendija del monocromador se fijó en 5 mm por 160 µt?. El patrón se muestra de 2.5 a 40°2T. Las muestras fueron preparadas para análisis por su empaque en capilares de vidrio de pared delgada. Cada capilar se monta sobre una cabeza de goniómetro que está motorizada para permitir centrifugación del capilar durante la adquisición de datos. Las muestras se analizaron durante 300 segundos. La calibración del instrumento se realizó utilizando una estándar de referencia de silicio. Los patrones de XRPD experimentales se recopilaron de acuerdo a las especificaciones de cGMP. La Tabla 12 muestra los picos observados XRPD de clorhidrato de transnorsertralina anhidro.
Tabla 12. Picos XRPD Observados para HC1 de Transnorsertralina anhidro d espacio (Á) Intensidad (%) 5.00 ±0.10 17.687 ±0.361 33 1.1.37 z O.10 7.783 ± 0.069 23 11.85 ±0.10 7.466 ±0.063 26 14.11 ±0.10 6.279 ± 0.045 33 14.87 ±0.10 5.959 ±0.040 74 17.78 ±0.10 4.989 ± 0.028 73 18.85 ±0.10 4.707 ± 0.025 29 19.23 ±0.10 4.615 ±0.024 97 20.96 ±0.10 4.237 ± 0.020 30 21.48 ±0.10 4.136 ±0.019 33 21.83 ±0.10 4.071 ±0.019 47 22.84 ±0.10 3.894 ±0.017 41 23.29 ±0.10 3.820 ±0.016 78 23.81 ±0.10 3.738 ±0.016 37 24.57±0.10 3.624 ±0.015 100 25.19 ±0.10 3.535 ±0.014 80 25.95 ±0.10 3.433 ±0.013 30 26.79 ±0.10 3.328 ± 0.012 31 28.66 ±0.10 3.115 ±0.011 23 29.14 ± 0.10 3.064 ±0.010 27 La tabla 13 muestra los picos prominentes XRPD de clorhidrato de transnorsertralina anhidro. Las diferencias entre los picos calculados y experimentales se debe a la orientación preferente y efectos de partículas y estadísticas .
Tabla 13. Importantes datos de XRPD de HC1 anhidro de Transnorsertralina 6. Characterización de Clorhidrato Monohidrato de Transnorsertralina Cristalina Una muestra de clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina (Formulario B) se presentó para el análisis de una sola estructura cristalina. Los datos de cristal único recopilados, solución de estructura y refinamiento no se realizaron de acuerdo con las especificaciones de cGMP .
Experimental Una aguja incolora de clorhidrato de monohidrato de transnorsertralina, Ci6H18Cl3NO [Cl, Ci6Hi6Cl2 , H20] , que tiene dimensiones aproximadas de 0.60 x 0.40 x 0.07 mm, se monta en una fibra de vidrio en una orientación aleatoria. El examen preliminar y recolección de los datos se realizaron con radiación de ?a Mo (? = 0.71073 Á) en un di fractómetro Nonius KappaCCD equipado con un monocromador de haces incidentes de cristal de grafito. Los refinamientos se realizaron en una PC con Linux usando SHELX97. Ver Sheldrick, GM SHELX97, un Programa de Perfeccionamiento de cristal Estructura de la Universidad de Góttingen, Alemania, 1997.
Las constantes celulares y una matriz de orientación para la recolección de datos se obtuvieron de refinamiento de mínimos cuadrados usando los ángulos de ajuste de 6712 reflexiones en el rango de 3°<6 <27°. La formación de mosaicos refinada de Denzo/SCALEPACK fue de 0.47° indicando buena calidad de cristal. Ver Otwinowski, Z . ; Menor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307. El grupo espacial se determinó por el programa Absen. Ver McArdle, P. C. J Appl . Cryst. 1996,29, 306. Desde la presencia sistemática de la siguiente condición: OkO k = 2n, y de refinamientos de mínimos cuadrados subsiguientes, el grupo espacial se determinó que fue de P2i (no. 4) . Este es un grupo espacial quiral. Los datos se recopilaron a un valor máximo 2B de 54.92°, a una temperatura de 150 + 1 K.
Los cuadros fueron integrados con Denzo-SMN. Ver Otwinowski, Z.; Minor, W. Métodos Enzimol. 1997, 276, 307. Un total de 6712 reflexiones fueron recopiladas, de las cuales 3171 fueron únicas. Las correcciones de Lorentz y polarización se aplicaron a los datos. El coeficiente de absorción lineal es 0.543 mnf1 para la radiación Mo Ka. Se aplicó una corrección de absorción empírica con SCALEPACK. Los coeficientes de transmisión Id. Osciló desde 0.892 hasta 0.963. Las intensidades de las reflexiones equivalentes fueron promediadas . El factor de acuerdo para el cálculo del promedio fue de 4.5% basado en la intensidad.
Estructura de Solución y Refinamiento La estructura se resolvió por métodos directos utilizando SIR2004. Véase Burla y cois., J. Appl . Cryst. 2005, 38, 381. Los átomos restantes se encuentran en las síntesis sucesivas de diferencia de Fourier. Los átomos de hidrógeno se incluyeron en el refinamiento, pero restringido montarlo en el átomo al que están unidos. La estructura se refino en la matriz completa de mínimos cuadrados, minimizando la función: El peso w se define como 1/[s2 (F02) + (0.0450P)2 + (0.3158P)], donde P = ( F02 +2 Fc )/3.
Los factores de dispersión se tomaron de las "Tablas Internacionales para Cristalografía". Las Tablas Internacionales para Cristalografía, vol . C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, Países Bajos, 1992, Cuadros 4.2.6.8 y 6.1.1.4. De las 3171 reflexiones utilizadas en los refinamientos, sólo las reflexiones con F02> 2s (F02) fueron utilizadas en el cálculo de R. Un total de 2757 reflexiones se utiliza en el cálculo. El último ciclo de refinamiento incluye 210 parámetros de variables y convergentes (el más grande cambio de parámetro fue esencialmente igual a su desviación estándar estimada) con factores de acuerdo sin ponderar y ponderados de: - Fr\¡?F0 =0.041 La desviación estándar de una observación de unidad de peso fue de 1.04. El pico más alto en la diferencia de Fourier final, tuvo una altura de 0.35 e/Á3. El pico negativo mínimo tuvo una altura de -0.37 e/Á3. El factor para la determinación de la estructura absoluta refinado para -0.13 (7). Ver Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876.
Resultados Los parámetros de las células monoclinicos y el volumen calculado son: a = 7.2962 (2) Á, b = 7.5569 (2) Á, c = 15.2870 (5) Á, OÍ = 90.00, ß= 90.0852 (14), ? = 90.00°, V = 842.87 (4) Á3. Para el monohidrato, el peso fórmula es 346.69 g/mol con Z = 2 dando como resultado una densidad calculada de 1.366 g cm"3. El grupo espacial se determinó como P21 (N°4), que es un grupo espacial quiral . Un resumen de los datos cristalográficos de cristal y los parámetros de recolección de datos se proporcionan en la Tabla 14. La calidad de la estructura obtenida es alta, como se indica por el valor de R de 0.041 (4.1%) . Por lo general, los valores de R en el rango de 0.02 a 0.06 se cotiza en el mercado de las estructuras más fiable determinado. Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Análisis de la Estructura de cristal: Una Introducción, 2a ed., Oxford University Press. Nueva York, 1985; p.87.
Tabla 14. Datos de Cristales y Parámetros de Recopilación de Datos para Monohidrato de Clorhidrato de Transnorsertralina Formula Ci6Hi8Cl3NO Peso de formula 346.69 ) c, A 15.2870 (5) ß, grados 90.0852 (14) V, Á 842.87(4) Z 2 dcaic, g cm"3 1.366 Dimensiones de cristal, mm 0.60 X 0.40 X 0 Temperatura, K 150.
Radiación (longitud de onda, Mo Ka (0.71073) A) monocromador grafito Coeficiente lineal absoluto, 0.543 mm Corrección de absorción empírico3 aplicado Factores de transmisión: min, 0.892 a 0.963 max difractrómetro Nonius KappaCCD Rango h, k, 1 -9 a 9 •9 a ¦19 a 19 Rango 2T, grados 5.33-54. 92 Formación de mosaicos, grados 0.47 Programas usados SHELXTL Fooo 360.0 Datos recopilados de Peso de 6712 1/ [s2 (F02) + (0.0450P)2 + (0.3158P)], donde P = ( F0¿ +2 Fc )/3 Datos únicos 3171 Rint 0.045 Datos usados en refinamiento 3171 Corte usado en cálculos de >2.0a(F02) factor R Datos con ?>2.0s(?) j 2757 Número de variables 210 Cambio mayor/desv. En ciclo 0.00 final R(F0) 0.041 R„(F02) 0.093 Beneficio de ajuste 1.043 Determinación de estructura Parámetro Flackb (-0.13(7)) absoluta aOtwinowski Z. & inor, W. Methods Enzymol., 1997, 276, 307 b Flack, H.D. Acta Cryst., 1983 A39, 876 Patrón de Difracción Calculado de Rayos X en Polvo Un Patrón de Difracción de Rayos X en Polvo calculado (XRPD se generó para radiación de Cu usando PowderCell 2.3 y las coordenadas atómicas, grupo espacial y parámetros de celda unitaria a partir de los datos de cristal único. Ver PowderCell para Windows versión 2.3 Kraus, W . ; Nolze, G. Instituto Federal para Investigación y Ensayo de Materiales, Berlín, Alemania, la Unión Europea, 1999.
El patrón calculado de XRPD de monohidrato de clorhidrato de transnorstertralina se muestra en la Figura 5. El patrón de XRPD experimental se muestra en la Figura 6. Todos los picos en los patrones experimentales están representados en el patrón calculado de XRPD, indicando el material a granel que es probable una sola fase. Los pequeños cambios en la ubicación del pico son probablemente el resultado de pequeños cambios en los parámetros de celda unitaria en función de la temperatura. Los patrones calculados en XRPD generados a partir de los datos de cristal únicos que se recopiló en 150 K, mientras que el patrón de polvo experimental se recopiló a temperatura ambiente. La recopilación de datos a baja temperatura se usa típicamente en el análisis de cristal único para mejorar la calidad de la estructura.
ORTEP y diagramas de empaque El diagrama ORTEP se preparó usando ORTEP III. C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S. A. 1996. OPTEP-3 para Windows VI.05,. Farrugia, L.J., J Appl . Cryst. 1997, 30, 565. Los átomos son representados por elipsoides térmicos anisotrópicos con probabilidad de 50%. Se prepararon diagramas de empaque usando software de modelado CAMERO . Ver Watkin, D. 1.; Prout, C .K.; Pearce, L. J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996. Se generaron cifras adicionales usando ercury 1.4.1. Ver Bruno, I. J. Colé, J. C. Edgington, P.R. Kessler, M. K. Macrae, C. F. McCabe, P. Pearson, J. and Taylor, R. Acta Crystallogr . , 2002, B58, 389. El enlace de hidrógeno se representa como líneas discontinuas .
Un dibujo ORTEP de monohidrato de clorhidrato de transnorsertralina se muestra en la Figura 7. La unidad asimétrica mostrada contiene una sola molécula de monohidrato de clorhidrato de transnorsertralina protonada, un anión cloruro y un agua totalmente ocupada de hidratación. La formación de sal se confirmó mediante la localización de los átomos de hidrógeno en la amina primaria y la molécula de agua directamente desde el mapa de Fourier.
Configuración absoluta La configuración absoluta de monohidrato de clorhidrato de transnorsertralina se puede determinar por análisis de anómala de dispersión de rayos X por el cristal. Las diferencias en las intensidades de la dispersión anómala se comparan entonces con las intensidades de dispersión calculadas de cada enantiómero. Estas intensidades medidas y calculadas pueden estar en forma para un parámetro, el factor de Flack. Ver Flack, H. D.; Bernardinelli , G. Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, HD; Bernardinelli, G. J Appl . Cryst. 2000, 33, 1143. Después de que se resuelve una estructura, la calidad de los datos se evaluó para su potencia de inversión-distinción, esto se realiza por un examen de la incertidumbre típica del parámetro Flack. El factor de medida Flack para la estructura cristalina de monohidrato de clorhidrato transnorsertralina mostrado en la Figura 7 es -0.13, Con una incertidumbre típica de 0.07. La incertidumbre típica, (u) , es igual a 0.07, que se clasifica como fuerza distintiva suficientemente enantiopura . Un error de esta magnitud significa que la evidencia biológica de un químico o físico a priori, es necesario para demostrar que el compuesto es verdaderamente enantiopuro y para demostrar que la determinación de la estructura absoluta es válida. Si bien el factor Flack medido está fuera del intervalo para permitir la validación basada únicamente en los datos cristalográficos, la configuración absoluta se puede confirmar por comparación con la molécula de clorhidrato de transnorsertralina de la estructura cristalina anhidra. Por lo tanto, la configuración absoluta del modelo de la Figura 7 es correcta. La molécula de monohidrato de clorhidrato de transnorsertralina contiene dos centros quirales situadas en Cl y C4 (véase la Figura 7), que fueron asignados como configuración S y R, respectivamente . 6.26 Análisis de Difracción de Rayos X en Polvo de Monohidrato de Clorhidrato de Transnorsertralina Los análisis de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de monohidrato de clorhidrato de transnorsertralina se realizaron con un Inel xRG-3000 equipado con un dif actómetro de CPS (posición curva y minúsculas) con un detector de rango 2T de 120°. Los datos en tiempo real fueron recopilados a través de radiación de Cu-? a partir de aproximadamente el 4°2T a una resolución de 0.03°2T. La tensión del tubo y el amperaje se establece en 40 kv y el ARN de 30, respectivamente. La rendija del monocromador se fijó en 5 mm por 160 um. El patrón se muestra 2.5 a 40°2T. Las muestras fueron preparadas para el análisis mediante empaque en ellos de pared delgada capilares de vidrio. Cada capilar fue montado sobre un goniómetro cabeza que está motorizada para permitir centrifugación del capilar durante la adquisición de datos. Las muestras se analizaron durante 300 segundos. La calibración del instrumento se realizó utilizando una estándar de referencia de silicio. Los patrones de XRPD experimentales se recopilaron de acuerdo con las especificaciones de cGMP. La tabla 15 muestra los picos observados para la XRPD de monohidrato de clorhidrato transnorsertralina .
Tabla 15. Picos de XRPD Observados para monohidrato de HC1 de Transnorsertralina *2T espacio d(Á) Intensidad (%) 11.55 ±0.10 7.660 ±0.067 12.07 ±0.10 7.331 ±0.061 60 13.01 ±0.10 6.806 ±0.053 54 13.35 ±0.10 6.631 ±0.050 40 i 6.40 ±0.10 5.405 ±0.033 38 16.78 ±0.10 5.283 ±0.0 1 85 17.30 ±0.10 5.126 ±0.030 38 17.75 ± 0.10 4.997 ±0.028 64 20.38 ±0.10 4.357 ±0.021 66 20.90 ±0.10 4.250 ±0.020 51 21.11 ±0.10 4.209 ±0.020 51 23.43 ±0.10 3.797 ±0.016 60 24.19± 0.10 3.679 ±0.015 100 24.92 ±0.10 3.573 ±0.014 36 26.17 ±0.10 3.406 ±0.013 44 27.07 ±0.10 3.294 ±0.012 55 28.77 ±0.10 3.104 ±0.011 35 29.35 ±0.10 3.043 ±0.010 32 29.94 ±0.10 2.984 ±0.010 33 La Tabla 16 muestra los picos prominentes de XRPD de monohidrato de clorhidrato de transnorsertralina . Las diferencias entre los picos calculados y experimentales se deben a la orientación preferente y efectos de partículas y estadísticas .
Tabla 16. Importantes datos de XRPD de Monohidrato de HCl de Transnorsertralina 6.27 Estudios de Estabilidad Adicionales de HC1 de Transnorsertralina En un estudio de estabilidad tipica, la mezcla de excipiente o forma de dosificación completa se preparó con el fármaco activo. El material se almacenó en un recipiente sellado, preferiblemente un polietileno de alta densidad (HDPE) sellado con una lámina de inducción de calor. El material se colocó en un horno con humedad controlada de manera que las muestras fueron expuestas a aproximadamente 40°C y aproximadamente 75% de humedad relativa (HR) durante un periodo de aproximadamente 2 semanas a alrededor de 6 meses .
La Tabla 17 muestra los datos de la prueba y las impurezas de las tabletas a través de seis meses de almacenamiento utilizando HPLC. Un cromatograma de HPLC típico se muestra en la Figura 8. En t0, ensayo fue de aproximadamente 93% mientras que las impurezas totales fueron de 0.89%, 0.17% de la que podría atribuirse a tetralona. Una impureza desconocida (TA ~18 minutos, 0.67%) también se detectó durante el análisis de t0. De un valor inicial de 93.4%, los valores del ensayo para las tabletas almacenadas a 30°C/65% HR y 25°C/60% de humedad relativa se mantuvo por encima del 90% a través del punto de tiempo de seis meses, mientras que los almacenados a 40°C/75% HR se redujeron a 80%. A 40°C y 75% de humedad relativa, el degradante importante fue tetralona; los niveles aumentaron de un valor inicial de 0.17% a 4.63% a los seis meses. En contraste, los niveles de impureza desconocidos a 25°C/60% de humedad relativa se elevaron desde un valor inicial de 0.67% a 1.84% en el plazo de un mes, posteriormente caer a 0.23% en el punto de seis meses el tiempo.
Tabla 17. Ensayo e Impurezas de Datos de HC1 de Transnorsertralina La estructura del producto de degradación se confirmó por su tiempo de retención de HPLC, espectro de UV y resultado LC-MS teniendo la fórmula II. El degradante tiene un peso molecular de 454 y su estructura química es la siguiente: Los datos de los estudios adicionales indicaron que 0.005% en de mañosa en manitol dio como resultado la formación de conjugado degradante de aproximadamente 0.12% en dos semanas y que 0.01% de mañosa en manitol dio como resultado la formación de conjugado degradante de aproximadamente 0.25% en dos semanas. La cantidad de conjugado degradante se estabilizó en alrededor de dos semanas y luego descendió ligeramente a medida que aumenta la tensión de tiempo. La formación del producto de degradación de fórmula II también depende de la temperatura. A mayor temperatura (por ejemplo, > 35°C) , el producto de degradación de la fórmula II se sometió a descomposición. 6.28 Análisis de Pureza de Excipiente de Manitol Otros estudios de estabilidad de las cápsulas han demostrado que las mezclas de las tabletas de empacadas en Aclar® (película de policlorotrifluoroetileno, Honeywell International Inc.) son más estables (aproximadamente 4 veces) que las mezclas en las condiciones de caja abierta. La presencia de mañosa en manitol se determinó utilizando detector cargado aerosol Corona con HPLC (HPLC-CAD) y métodos de cromatografía iónica (IC) como se muestra en la Tabla 18: Tabla 18: Análisis de Pureza de Manitol instrumento/condiciones utilizadas fueron: Columna: Azúcar SZ5532 Tamaño de la columna: 6 mm de diámetro x 150 mm L Temperatura de columna: 65°C Detector: Corona CAD Fase móvil: 80% de acetonitrilo en agua Velocidad de flujo: 1 ml/min Volumen inyectado: 100 µ?_ El eluyente de columna de HPLC se nebuliza con nitrógeno y las gotas se secan, produciendo partículas de analito. Una corriente secundaria de nitrógeno se carga positivamente y transfiere la carga a las partículas de analito. La carga se mide entonces, generando una señal en proporción directa a la cantidad de analito presente.
Método de Cromatografía Iónica (IC) . En este método, se usaron los siguientes instrumentos /condiciones : El programa de gradiente utilizado para el método IC: 100% de fase móvil A a 0 min; 100% B en Fase móvil 18 min; 100% B en Fase móvil 30 min.
Forma de Onda de Potencial Aplicado, el método de IC: 'Tiempo (segundos) Potencial (V) Integración 0.00 0.10 0.20 0.10 Inicio 0.40 0.10 Fin 0.41 -2.00 0.42 -2.00 0.43 0.60 0.44 -0.10 0.50 -0.10 Aunque los resultados de cada método fueron generalmente comparables, el método IC fue seleccionado para su análisis posterior, debido a una mayor sensibilidad en comparación con el método de HPLC-CAD (concentración de la muestra 1 mg/ml vs 100 mg/ml de manitol) . El limite de cuantificación (CV) de cromatografía iónica (IC) el método es de 0.005% de mañosa en manitol. Varios lotes de manitol (véase la Tabla 18) fueron analizados y los valores de mañosa se dan en seguida: * Aunque el QL del método IC es 0.005% de mañosa en manitol, con el fin de calcular la cantidad de mañosa, % de mañosa en manitol se calculó utilizando el área del pico observado de mañosa frente a la de mañosa estándar externa.
De los 2 lotes de manitol utilizados en el cuadro anterior, se secó por pulverización lote 8 (0.0115% de mañosa) formaron el degradante conjugado, mientras que muchos lotes de manitol cristalino 1 (0.0009% de mañosa, <QL) no se formó el degradante conjugado. La cantidad de mañosa en manitol que parecía ser el factor de control, no el tipo de manitol usado en la formulación de HC1 de transnorsertralina (es decir, cristalino vs seca por aspersión) . Esto se confirmó más tarde a partir de los resultados obtenidos usando muestras recristalizadas de manitol enriquecido con mañosa en el estudio de estabilidad de las formulaciones de HC1 de transnorsertralina. 6.29 Estudio de Estabilidad de Cápsula de HC1 de Transnorsertralina La mezcla de excipiente o forma de dosificación completado se preparó con el fármaco activo. El material se almacenó en una botella sellada de HDPE con una lámina de inducción de calor. El material se coloca en un horno con humedad controlada tal que las muestras se exponen a aproximadamente 40°C y aproximadamente 75% de humedad relativa durante un periodo de 8 semanas . Las muestras de la cápsula se prepararon como sigue: El diluyente de la muestra se preparó como sigue. Para cada litro preparado, medir con precisión de 600 mi de agua, 200 mi de THF y 200 mi de acetonitrilo en un recipiente adecuado. La adición de 0.5 mi de ácido trifluoroacético y se mezclan bien.
Método analítico de HPLC. Un Zorban SB-NC 5 µ?, de 25 x 4.6 mm en columna analítica utilizando un ácido trifluoroacético al 0.05% en un agua 80:20: solución de acetonitrilo (fase móvil ?) , seguido por un ácido trifluoroacético al 0.05% en un agua 15:85: solución de acetonitrilo (Fase B Móvil) fue utilizado. Temperatura de la columna: 30°C. La velocidad de flujo: 1.0 ml/min. Volumen de inyección: 50 µ? . Longitud de onda: 220 nm. Tiempo de ejecución mínima: 50 min (15 min retraso) . Gradiente de fase móvil : Para la preparación de muestras por HPLC, el contenido se transfiere a un matraz aforado de 50 mi. Una mezcla de agua/acetonitrilo/THF/ácido trifluoroacético en las proporciones 60/20/20/0.05 fue utilizada como diluyente de la muestra. Después de llenar el matraz llenado a 3/4 con diluyente de la muestra, se agitó vigorosamente con la mano y luego se sometió a la acción de muñeca agitación durante 30 minutos, se trató con sonido durante 20 minutos y la acción de muñeca sacudiendo de nuevo durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el volumen se completó hasta 50 mi con un diluyente de la muestra, se mezcló bien y se filtró el sobrenadante utilizando 25 mm de diámetro 0.45 µp? PTFE GD/X filtro de jeringa en un frasco para HPLC y analizados utilizando las condiciones de HPLC se muestran arriba. La concentración de sustancia activa en las muestras fue de 0.14 mg/ml.
La Tabla 19 muestra que los mismos productos de degradación se forman en cantidades diferentes en cápsulas de resistencia diferentes. Cápsulas de 1 mg contienen más de degradación total de más de 5 y/o 10 mg .
Tabla 19: Estabilidad de las cápsulas del prototipo Transno ser ral ña * Se enumeran las impurezas en o por arriba de 0.05% Se supone RRF (factor de respuesta relativa) de las impurezas = 1 PVDC = cloruro de polivinilideno Se observaron productos de degradación similares con condiciones de placa abierta. Los contenedores de boca ancha de placa abierta (frascos viales de centelleo de 20 mi) fueron sometidos a 40°C y aproximadamente 75% de HR durante 3 semanas. 7.88 mg de HC1 de transnorsertralina y la cantidad adecuada de excipiente (activo al cociente de excipiente de 1:1, 1:124 y/o 1:372) se pesaron en los recipientes.
Tabla 20: Estudio de Placa Abierta * Se enumeran las impurezas en o por arriba de 0.05% Se supone RRF (factor de respuesta relativa) de las impurezas = 1 La comparación de los resultados que se presentan en las Tablas 19 y 20 revela que los mismos productos de degradación se van conformando a niveles ligeramente diferentes y que la degradación en el recipiente abierto es más rápido. Los cromatogramas HPLC obtenidos para el estudio de estabilidad cápsula y estudio placa abierta se muestran en la Figura 9.
Debido a que las cápsulas de 1 mg produjeron la mayor cantidad de impurezas o productos de degradación, la proporción de transnorsertralina (activo) a los excipientes en las muestras se mantuvieron similares a que cápsulas de 1 mg ( 1 mg de transnorsertralina es equivalente a 1.125 mg de clorhidrato de transnorsertralina) : Tabla 21: Las composiciones de Cápsulas de 1 mg de HC1 de Transnorsertralina Los siguientes lotes de excipientes se utilizan con diferentes lotes de activo (por ejemplo, "Activo 1") : Conclusiones. El estudio de degradación compatibilidad de HCl de transnorsertralina y sus excipientes demostraron que cuanto mayor sea la superficie de la sesión, mayor será la cantidad de la degradación. De los 5 excipientes presentes en cápsulas de 1.0, 5.0 y 10.0 mg, sólo el uso de A-TABpermitido para la degradación de HCl de transnorsertralina, similar a la observada cuando se destacaron las cápsulas de desarrollo per se y la extensión de la degradación causada por A-TAB dependía de la cantidad utilizada. El mecanismo que lleva a cabo a la degradación de activo, aparentemente exacerbada por la presencia de A-TAB, no se determinó. Los productos de degradación individuales pueden ser aislados, por ejemplo, mediante la colocación de una mezcla de 2 g de 3 Activo y 248 g de A-TAB 2 en una placa abierta durante 3 semanas a 40°C/75% de humedad relativa. Los productos de degradación individuales se aislaron en cantidades de aproximadamente 5 a 10 mg. 6.30 Ejemplos del Estudio de Estabilidad de Placa Abierta El HC1 de Transnorsertralina (1) ("activo 1") se mezcló con cada excipiente presente en una fuerza de mg de cápsula respectivamente. Las muestras contuvieron dos diferentes proporciones (1:1, y como en cápsulas de 1 mg) de activo y excipientes .
Grupo la Matriz de Muestra Muestras colocadas a 40 °C / 75 RH durante 3 semanas* * La relación de activo a excipiente es 1:1 Grupo Ib Matriz de Muestra Muestras Colocadas a 40°C/75 RH durante 3 Semanas* * La relación de activo a excipiente es como en cápsulas de 1 mg Los resultados obtenidos para los experimentos del Grupo 1 se muestran en las Tablas 6 y 7.
Tabla 22: Estabilidad de Grupo la Muestras % Impurezas Activo 1 Activo 1 Activo 1 + Activo 1 Activo Activo +Almidón + A-TAB AC-Di-Sol + Mg 1 + 1 1 ,1 estearato Talco Picos RRT 0.764 0.05 0.04 0.05 0.03 0.04 0.05 0.862, Impureza sintética 1 0.04 0.04 0.04 0.03 0.04 0.04 0.885, Impureza sintética 2 1.07, cis- 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.06 diaestereomero 1.386 1.642, 0.12 0.10 0.10 0.10 0.11 0.10 Tetralona % Impurezas total 0.33 0.30 0.30 0.26 0.32 0.32 %Activo 99.68 99.69 99.70 99.74 99.68 99.68 Como se muestra en la Tabla 22, cuando la relación de activo 1 a excipiente es de 1:1, sin impurezas apreciables formadas debido a la presencia de diversos excipientes. Sólo se observó una pequeña cantidad de tetralona.
Cuando la relación se cambió la que está en cápsulas de 1 mg, excipientes tales como almidón, las formulaciones que contienen Ac-Di-Sol, el estearato de magnesio demostró un pequeño crecimiento de la impureza de tetralona (RRT 1.64, Tabla 7). A-TAB 1 pareció causar la mayor parte de la degradación. Las desconocido impurezas o productos de degradación en el Tribunal de Revisión 0.61, 0.68, 0.78, 0.80, 1.34, 1.53 y 1.70 están presentes en o por encima de los niveles de 0,10% en esta muestra, y algunos productos de degradación se acercó al nivel de 1,0%. Impurezas conocidos tales como impureza sintético 1, el cis-diastereómero y tetralona aumentó 3-4 veces más con la A-l que en el TAB activa una sola .
Tabla 23: Estabilidad de Grupo Ib Muestras % Impurezas Activo 1 Activ Activo 1 Activo 1 Activo 1 + Activo 1 Picos RRT 0 + + + Estearat + 0.606 - - 0 09 - - - 0.683 - - 0 54 - - - 0.764 0 .05 0 .05 0 45 0.05 0.04 0.05 0.803 - - 0 53 - - - 0.862, Impuezas 0 .04 0 .03 0 11 0.05 0.04 0.04 sintéticas 1 0.885, 0 .05 0 .05 0 05 0.05 0.05 0.06 Impuezas _ 0 03 _ sintéticas 2 0.939 0 .12 0 .11 0 43 1.07, cis- 0.08 0.09 0.10 _ 0 03 diaestereomero 0 07 1.127 0 13 1.271 0 .07 0 02 1.343 0 .06 0.06 0.05 0.07 0 18 1.386 - 3 1.526 0 .09 0 2 0.05 0.03 - 0 12 1.642, - Tetralona 1.696 % Total Impureza 0.33 0.39 3.01 0.34 0.30 0.32 %ACTIV0 99.68 99.61 97.00 99.74 99.68 99.68 * La relación de activo a excipiente es como en cápsulas de 1 mg Para experimentos del Grupo 2, 3 lotes diferentes de activos se combinan con cada uno de 3 lotes diferentes de A-TAB por separado y en 3 diferentes proporciones (1:124, 1:372) como se muestra en el grupo 2a y 2b, respectivamente.
Grupo 2a Matriz de Muestra Muestras de placa abierta a 40°C/75% RH durante 2 semanas* A-TAB 4 Muestra Activo Activo Activo A-TAB A-TAB 3 (Polvo) # 1 2 3 2 10 7 88m - - 974m - - g 11 7 88m - g - - g 974m 12 7.88mg - - g 13 974mg 974m 7 .88m 14 g 974mg - g 7 88m 15 7.88mg 974mg g 16 - - - 974mg 17 7 .88m - - - - 974mg g 18 7 .88m 7.88mg 974mg g - *La relación de activo a excipiente es de 1:124 Grupo 2B Matriz de Muestra Placa Abierta - Muestras a 40°C/75% RH durante 2 Semanas * Muestr Activo Activo Activo A-TAB 4 a l 2 3 A-TAB A-TAB (Polvo) 19 7.88m - - 2.9 2g 20 7.88mg 2.9 21 - 7.88mg 2g 22 " " 2 9 7.88m " 23 g 7.88mg - 2g 2.92 24 7.88mg 25 2.92g 26 7.88m 7-88mg - - g 2. 2g 9 : - 7.88mg " - 2.92g 27 La relación de activo a excipiente es de 1:372 Los resultados de las muestras en el Grupo 2a que contiene activo y el excipiente en la relación 1:124 se tabulan en la Tabla 24.
Tabla 24: Estabilidad de Grupo 2a Muestras* Impurezas Activo Activo Activo Activo Activo Activo Activo Activo Activo 1+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 3+ 1+ 1+ A-TAB A-TAB A-TAB A-TAB A-TAB A-TAB A-TAB Picos RRT A-TAB 2 A-TAB 3 4 2 3 4 2 3 4 0.683 0.04 0.03 - 0.10 0.05 - 0.21 0.10 - 0.764 0.08 0.06 0.05 0.12 0.08 0.04 0.29 0.11 0.04 0.803 0.07 0.02 - 0.20 0.09 - 0.6 0.13 - 0.862, Impuezas sintéticas 0.07 0.05 0.03 0.14 0.06 0.05 0.36 0.06 0.05 1 0.885, Impuezas . 0.06 0.05 0.05 0.05 0.04 0.04 0.06 0.06 0.07 sintéticas 1.07, cis- ' diaestereomero' 0.14 0.11 0.07 0.12 0.07 0.02 0.27 0.14 0.06 1.127, Sertralina 0.02 0.02 0.03 1.271 0.03 0.05 0.03 1.343 - - - 0.03 - - 0.05 0.02 - 1.386 ! 0.03 0.05 0.05 - - - - - - 1.526 - - - 0.04 - - 0.09 0.03 - 1.642, ! 0.05 0.04 ¦ 0.06 0.07 0.06 0.06 0.14 0.10 0.06 Tetralona 1.696 0.04 1.931 0.02 - - - - - - - - j %Total Impurezas 0.58 0.41 0.31 0.90 0.40.21 2.16 0.80 0.31 %Activo 99.41 99.60 99.69 99.08 99.56 99.80 97.81 99.99. 68 relación de activo a excipiente es 1:124 Los resultados de la Tabla 24 muestran que variando la cantidad de A-TAB mientras se mantiene la cantidad de activo fijo como resultado la degradación adicional. Variando la cantidad de activo mientras se mantiene la cantidad de A-TAB fijo dio como resultado que activo 3 proporcionara la mayor cantidad de impurezas. La combinación de activo 3 y A-TAB 2 proporcionan la mayor cantidad del total de impurezas/ degradación. La superficie de los lotes de Activo 3 a Activo 4 a Activo 2 a Activo 1. Por lo tanto, el área superficial de activo puede jugar un papel en la susceptibilidad a la degradación de Activo.
A-TAB-4, el lote en polvo, proporcionó sólo una pequeña cantidad de tetralona. Cuando la relación de activo a excipiente se aumentó a 1:372, tres veces más que la presente en cápsulas de 1 mg, las impurezas totales formadas se mantuvieron casi el igual que se encuentra en relación de 1:124. Ver Tablas 24 y 25. Parece que las impurezas totales formados alcanzan una meseta a una cierta proporción de activo a excipiente.
Tabla 25: Estabilidad de Grupo 2b Muestras * % Impurezas Activo Activo Activo Activo Activo Activo + + + + + Activo Activo Activo 3 A- A- A- A- A- + A- 3+ A- 3+ A- +A- Picos RRT TAB TAB TAB TAB TAB TAB4 TAB2 TAB3 TAB 0.683 0 07 0.02 - 0.09 0.11 0.01 0. 18 0. 10 0.05 0.764 0 .1 0.06 0.05 0.1 0.12 0.04 0. 23 0. 11 - 0.803 0 12 - - 0.14 0.16 - 0. 50 0. 13 - 0.862, Impuezas sintéticas 0 07 0.06 0.04 0.10 0.10 0.05 0. 30 0. 06 0.04 1 0.885, Impuezas 0 06 0.06 0.06 0.05 0.04 0.04 0. 07 0. 06 0.07 sintéticas 1.07, cis- 0 17 0.12 0.11 0.11 0.12 0.02 0 25 0. 14 0.04 diaestereomero 1.127, - - - - - - - 0. 02 - Sertralina 1.271 - - - - - - 0 05 0. 03 - 1.343 0 03 - - - - - 0 07 0. 02 - 1.386 0 03 0.04 0.05 0.03 - - - - 1.526 0 03 - 0.02 - - 0.03 0 09 0. 03 0.03 1.642, 0 07 0.04 0.05 0.07 0.11 0.11 0 13 0 .1 0.07 Tetralona 1.696 - - - - - - 0 03 - 1.931 0 04 - - - - - - - %Total Impurezas 0 .79 0.40 0.38 0.69 0.76 0.30 1 .90 0 80 0.30 %Activo 99.2 99.60 99.62 99.29 99.23 99.7 98 .06 99 .22 99.70 relación de activo a excipiente es 1:372 6.31: Aislamiento e identificación de productos de degradación de Fórmula (III) Las muestras utilizadas para la preparación y aislamiento de productos de degradación de fórmula (III) se prepararon como sigue: A una botella de 500 mi de vidrio café, 2.25 g de activo y 278 g de A-TAB se combinaron manualmente durante 1 minuto. La mezcla resultante se pasó a través de tamiz de malla 35, dos veces, de manera que el material que queda en el tamiz fue mínima. La muestra se mezcló de nuevo en un mezclador Turbula a 22 rpm durante 20 minutos. La mezcla se transfirió luego a una placa de cristalización y el recipiente abierto se colocó a 40°C/75% HR durante 3 semanas. Una alícuota de la mezcla se analizó a las 2 y 3 semanas. La muestra se retiró de la cámara de calor después de 3 semanas y se almacenó refrigerada.
De la muestra degradada, 62 g de la mezcla se pesó en un matraz Erlenmeyer de 1-L. Un volumen de 500 mi de metanol y se agitó a temperatura ambiente usando una barra de agitación magnética durante 1 hora. La mezcla agitada se dejó sedimentar durante 30 minutos. El sobrenadante se filtró al vacío utilizando un MAGNA, Nylon apoyado, claro, filtro de 0.45um. La pequeña cantidad de polvo sobre el papel de filtro se lavó con metanol y se enjuagaron los combinados. El filtrado se analizó utilizando el método de HPLC descrito a continuación. El diluyente de la muestra fue el metanol. El área total obtenida mediante la adición de las áreas de los picos de activo y las impurezas se cuantificaron utilizando una solución estándar de activo. La cantidad de activo y por lo tanto todas las impurezas extraídas fue 369.2 mg . El sólido en el matraz Erlenmeyer se trató de nuevo con otros 500 mi de metanol.
Repitiendo el mismo procedimiento como se describió anteriormente, la cantidad de activo y todas las impurezas de los extrajo la segunda vez fue de 38.5 mg . Los dos filtrados se combinan y metanol se eliminó utilizando un evaporador rotatorio. Un sólido de color amarillo naranja se mantuvo en el fondo del matraz. Una mezcla de 6,5 mi de metanol y 3 mi de agua se añadió. El sólido se disolvió formando una solución de color amarillo anaranjado. Esta solución se centrifugó a la temperatura ambiente y el sobrenadante claro se transfirió a un vial de vidrio de 10 mi y se almacenó refrigerado .
Separación por HPLC de los 4 degadantes principales. Las condiciones siguientes de semi-HPLC preparativa se desarrollaron y utilizaron para separar las 4 impurezas principales de la muestra solución forzada en placa abierta degradada preparada como se describió anteriormente .
Columna HPLC: Zorbax SB-CN (Agilent) ; 9.2 mm x 250 mm, 5 µ?t? Fase móvil A: 0.1% ácido fórmico en agua Fase móvil B: 0.1% ácido fórmico en acetonitrilo Longitud de onda: 220 nm Volumen inyectado: 10 µ? Régimen de flujo: 4 ml/min Tiempo de operación: 44 minutos Sólo las 4 impurezas principales fueron la fracción recolectada. Las impurezas activas y otras se lavaron de la columna. Aproximadamente se hicieron 35 inyecciones y las fracciones de cada producto de degradación se agruparon por separado. Cada una de las 4 piscinas se analizaron luego por HPLC. La columna analítica de separación de las 4 combinaciones se muestra en la Figura 9. Las impurezas 1 y 3 tuvieron cada pureza de 100%. La impureza 2 fue del 98% de pureza. La Fracción 4 se encontró que era una mezcla de impurezas 4 y 5 presentes en la relación 63:37.
Identificación estructural de Degradantes de fórmula (III) . Los productos de degradación de activo se aislaron utilizando semi-HPLC preparativa (Zorbax SB-SN, 5 um, 9.2 x 250 mm; 20% ACN/H2O con 0.1% de ácido fórmico como fase móvil, 4 ml/min) con la muestra de degradación de placa abierta mencionada antes. Las fracciones que contienen estas impurezas se neutralizaron con 0.1 M NH4OAC antes del secado al vacio para evitar la posible descomposición.
Todas las impurezas se analizaron inicialmente con LC-MS, la fragmentación y análisis de alta resolución de MS . Productos de degradación III-A y III-B mostraron características de masa casi idénticas espectrales. [ + H+] en m/z 308 para ambos compuestos, mientras que el patrón isotópico confirmó el carácter bis-cloro de las moléculas, lo que indica su origen de transnorsertralina . La diferencia de 16 unidades de masa en el peso molecular de transnorsertralina frente a la de los productos de degradación III-A y III B sugirió que ambas impurezas podrían ser productos de oxidación de transnorsertralina en forma de grupo hidroxilo. La pérdida de H20 (-18 mu) en la fragmentación de MS sugirió que el grupo hidroxilo podría residir en el anillo alifático.
El esfuerzo de aislamiento para Degradante III-A produjo una pequeña cantidad de compuesto relativamente pura. El espectro RMN 1H de Degradante Ill-a en ACN-D3 reveló que (a) los anillos aromáticos de transnorsertralina no se alteraron como se evidencia por las señales de protones aromáticos y patrones, y (b) uno de los protones bencílicos de transnorsertralina fue sustituido, ya que sólo se observó uno a 4.16 ppm. Debido a que los datos del espectro de masas confirmaron que el grupo amino no se cambió en esta impureza, la única posición para un grupo hidroxilo bencílico es la posición 4. Por lo tanto, degradante Ill-a fue identificado como 4-hidroxi transnorsertralina.
El degradante Ill-b aislado mostró un patrón muy similar en su espectro de RMN 1H, es decir, anillos aromáticos inalterados y la desaparición de un protón bencílico. Esta información, junto con sus datos espectrales de masas llevó a la conclusión de que las impurezas 1 y 2 fueron un par diastereomérico de 4-hidroxi transnorsertralina . ???-a y III- Las impurezas 3 y 4 comparten el mismo peso molecular de 323 con patrón de fragmentación casi idéntica MS . Después del proceso de aislamiento y secado, se observó que las impurezas 3 y 4 fueron convertidas a las impurezas 1 y 2, respectivamente (por el tiempo de retención por HPLC, de datos MS y espectro de RMN 1H) . Como se señaló anteriormente, con el fin de minimizar la posible descomposición durante el proceso de aislamiento, H OAC se utiliza para neutralizar el ácido fórmico en las fracciones recopiladas, que pueden haber dado lugar a la conversión.
Los experimentos adicionales mostraron que las fracciones recién aisladas de degradante III-c y III -d sin NH4OAC se mantuvieron relativamente estables, incluso después de unos días a temperatura ambiente. Sin embargo, en presencia de NH4OAC, casi el 50% de los compuestos se convierten después de 24 horas. Además, se observó que después del secado al vacio, los productos de degradación III-C y Ill-d se convirtieron a productos de degradación III-A y Ill-b independientemente de la presencia de NH4OAc. Debido a la diferencia entre la fórmula molecular de degradación III-C y III-uno fue un átomo de oxigeno medido por HR-MS, se concluyó que los productos de degradación II-c y Ill-d fueron un par diasteromérico de 4-hidroperoxi transnorsertralina . Las conversiones de impureza 3 y degradante III-D a productos de degradación Ill-a y Ill-b puede ser por un proceso de descomposición de hidroperóxidos .
(III-c y Ill-d) 6.31: Los estudios de estabilidad de Transnorsertralina con manitol Tres lotes recristalizadas de manitol enriquecidos con mañosa fueron seleccionados para el estudio adicional sobre la base de sus valores de % de mañosa. El manitol cristalino y manitol secado por aspersión fueron utilizados como controles. El lote de manitol secado por aspersión recristalizado también se usó en el estudio para determinar si el tipo de manitol usado (cristalino contra secado por aspersión) fue significativo. Las mezclas de HC1 de transnorsertralina se hicieron utilizando los lotes seleccionados de manitol y se colocaron en 30°C/65% HR bajo condiciones de placa abierta y se analizaron inicialmente y luego a las 2, 4 y 6 semanas usando HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 26.
Tabla 26: Cantidad de degradante II en Mezclas de HC1 de Transnorsertralina Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones mencionadas en esta solicitud se incorpora aquí en su totalidad. Por otra parte, la cita o la identificación de cualquier referencia en esta solicitud no es una admisión de tal referencia de la técnica.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. - Una composición farmacéutica que comprende transnorsertralina o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y el manitol o xilitol.
2. - La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que además comprende el talco, caolín o bentonita .
3. - La composición farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende además estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, o ácido esteárico.
4. - La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizado porque la composición comprende una sal de clorhidrato de transnorsertralina o un hidrato de la misma, manitol, estearato de magnesio, talco y glicolato de almidón de sodio.
5. - La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que tiene forma de tableta o cápsula.
6. - La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición comprende al menos 10% en peso de manitol o xilitol.
7. - La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición comprende al menos 10% en peso de manitol.
8. - Una sal clorhidrato cristalino de transnorsertralina o un hidrato de la misma, que tiene un patrón de polvo de difracción de rayos X que comprende picos a aproximadamente 14.9, 17.8, 19.2, 23.3, 24.6 y 25.2 grados 2T.
9. - La sal de la reivindicación 8, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende además picos a aproximadamente 5.0 y 21.8 grados 2T.
10. - La sal de la reivindicación 9, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a aproximadamente 5.1, 15.0, 18.0, 19.5, 22.0, 23.5, 24.8 y 25.4 grados 2T, con base en los datos recopilados en alrededor de 173K en un solo cristal.
11. - La sal de la reivindicación 9, que tiene las siguientes dimensiones aproximadas de células unitarias a = 16.8 Á, b = 5.2 Á, c = 19.1 Á, a = 90.0 Á, ß = 113.10° y y = 90.0° .
12. - La sal de la reivindicación 9, que tiene las siguientes dimensiones aproximadas de la celda unitaria cuando se mide a aproximadamente 173K: a = 16.83 Á, b = 5.23 Á, c = 19.06 Á, a = 90.00 Á, ß = 113.10° y ? = 90.00° .
13. - La sal de la reivindicación 12, en donde las dimensiones aproximadas de células unitarias son: a = 16.834 Á, b = 5.226 Á, c = 19.059 Á, a = 90.00 Á, ß= 113.10Á y y = 90.00Á.
14. - La sal de la reivindicación 11, en donde el espacio del grupo C2 (n. 5).
15. - La sal de la reivindicación 11, en donde la celda unidad contiene cuatro clorhidratos de transnorsertralina (Z = 4).
16. - La sal de la reivindicación 8, que tiene una densidad de aproximadamente 1.4 g cm"3.
17. - La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende menos de aproximadamente 3% en peso de un compuesto de fórmula ( II ) :
18.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende menos de aproximadamente 4% en peso de compuestos de fórmula (III) :
19. - Un método para tratar, prevenir, o manejar un trastorno neurológico que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto o composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-18.
20. - El método de la reivindicación 19, en el que el trastorno neurológico es depresión, déficit cognitivo, fibromialgia, dolor, trastorno relacionado con el sueño, síndrome de fatiga crónica, trastorno por déficit de atención (ADD) , déficit de atención con hiperactividad (ADHD) , síndrome de piernas inquietas, esquizofrenia, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno afectivo estacional (SAD) , disforia premenstrual, menopausia después de los síntomas vasomotores, una enfermedad neurodegenerativa, condiciones de manía, trastorno distímico, trastorno ciclotimico, obesidad o abuso o dependencia de sustancias. RESUMEN En la presente se proveen composiciones farmacéuticas que comprende transnorsertralina , sales y formas polimórficas de transnorsertralina, métodos para formar las composiciones y métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades de CNS, incluyendo depresión.
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