JP2021512057A - 経口製剤 - Google Patents
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Abstract
本願は、一般に、ダソトラリンを含む医薬組成物、およびその医薬組成物を使用して、知覚される苦味または異常知覚を制限しながら障害を治療する方法に関する。
Description
関連出願のクロスリファレンス
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国仮出願62/619,174(2018年1月19日提出)に基づく優先権を主張するものである。
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国仮出願62/619,174(2018年1月19日提出)に基づく優先権を主張するものである。
技術分野
本出願は、全般的にダソトラリンを含む医薬組成物に関する。
本出願は、全般的にダソトラリンを含む医薬組成物に関する。
医薬組成物の開発では、投与経路(例えば、経腸、非経口、局所など)、剤形(固体−錠剤、カプセルなど;液体−溶液、懸濁液、シロップなど)、治療成分の量(1〜1,000mg)、非治療成分とそれら各々の量など、複数の検討事項があり、これらの検討事項はそれぞれ、安定性、分解、光に対する感受性、溶解度、経口投与の場合は味、嗜好性、pH、皮膚刺激性、微生物の増殖など、さらなる検討事項が必要である。また、これらの検討事項に対処する医薬組成物の発見と開発は所望の治療効果が維持されなければならない。例えば、特定の患者集団は、固形(例えば、錠剤、カプセルなど)の医薬組成物を摂取することが難しい場合があり、液体の剤形などの代替の剤形が見出され、設計され、臨床試験を経て商品化されなければ、その集団の治療選択肢が制限されることもある。
したがって、固形の医薬組成物を摂取することが困難な集団(例えば、小児、高齢者など)を治療するという、満たされていない要求に対処するためには、そのような検討事項を採用すると同時に治療効果をもたらす経口投与用の液体形態の医薬組成物が望まれる。
本明細書は、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む経口投与用の医薬組成物であって、苦味および/または異常知覚(paresthesic sensation)の減少をもたらす医薬組成物を記載する。
一部の実施形態では、1つ以上の薬学的に許容される添加剤は、それぞれ独立して、緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。
一部の実施形態では、本医薬組成物は化学的に安定である。一部の実施形態では、本医薬組成物は微生物の増殖に対して耐性がある。
一部の実施形態では、本医薬組成物は化学的に安定である。一部の実施形態では、本医薬組成物は微生物の増殖に対して耐性がある。
一部の実施形態では、緩衝化剤は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸、マレイン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウム脱水物である。
一部の実施形態では、防腐剤は、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムまたはデヒドロ酢酸ナトリウムである。
一部の実施形態では、味マスキング剤は、シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、味マスキング剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、味マスキング剤は、シクロデキストリンまたはその誘導体や、場合により、アスパルテーム、サッカリンカルシウム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、マンニトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクラロース、スクロース、シロップ、アセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料である。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を調製することによって、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の苦味または異常知覚を減少させる方法を提供する。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を調製することにより、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の望ましくない味または異常知覚をマスキングする方法が提供される。
一部の実施形態では、苦味または異常知覚を低減しながら障害を治療するための方法であって、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩および1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む液体医薬組成物を投与することを含み、該投与が、
(a)カップ、投薬スプーン、またはスポイト、または経口シリンジを用いて医薬組成物の量を測ること;および
(b)測った量の医薬組成物を、それを必要とする患者に送達すること
を含んでなる方法を提供する。
(a)カップ、投薬スプーン、またはスポイト、または経口シリンジを用いて医薬組成物の量を測ること;および
(b)測った量の医薬組成物を、それを必要とする患者に送達すること
を含んでなる方法を提供する。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物の香味料の系を提供し、医薬組成物は、1つ以上の緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤を含む。
ここで提供される図は、本開示が特許項に記載した主題の例示として考慮されるものであり、特許請求の範囲が特定の実施形態に限定されることを意図しない、との理解をもとに作成するものである。
図2は、5%HPBC(実線)および2.5%HPBC(破線)を含む1mg/mL製剤の、時間に対する苦味強度のグラフである。
図3は、2.5%HPBC(実線)および1.25%HPBC(破線)を含む0.5mg/mLダソトラリン製剤の、時間に対する苦味強度のグラフである。
図4は、5%HPBC(実線)および2.5%HPBC(破線)を含む1mg/mL製剤の、時間に対する舌を刺すような(tongue sting)/焼けるようなマウスフィール(burning mouthfeel)の強度のグラフである。
図5は、2.5%のHPBC(実線)および1.25%のHPBC(破線)を含む0.5mg/mLのダソトラリン製剤の、時間に対する舌を刺すような/焼けるようなマウスフィールの強度のグラフである。
図6は、5%のHPBC(実線)および2.5%のHPBC(破線)を含む1mg/mLの製剤の、時間に対する冷たいマウスフィール(cooling mouthfeel)の強度のグラフである。
図7は、2.5%HPBC(実線)および1.25%HPBC(破線)を含む0.5mg/mLのダソトラリン製剤の、時間に対する冷たいマウスフィールの強度のグラフである。
詳細な記載
本明細書の記載は、本開示が請求項に記載した主題の例示として考慮されるべきものであり、特許請求の範囲を特定の実施形態に限定することを意図しないとの理解で以て記載されるものである。本開示の全体にわたって使用される見出しは、便宜上記載するものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。任意の見出しの下の実施形態は、任意の他の見出しの下の実施形態と組み合わせることができる。
本明細書の記載は、本開示が請求項に記載した主題の例示として考慮されるべきものであり、特許請求の範囲を特定の実施形態に限定することを意図しないとの理解で以て記載されるものである。本開示の全体にわたって使用される見出しは、便宜上記載するものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。任意の見出しの下の実施形態は、任意の他の見出しの下の実施形態と組み合わせることができる。
本明細書に引用されるすべての公開された文書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
定義
本明細書で用いる、「含んでなる」および「含む」という用語またはその文法的変形は、記載した特徴、数、ステップまたはコンポーネントを指定するものと見なされるべきものであるが、1つ以上の追加の特徴、数、ステップ、コンポーネントまたはそのグループの追加を排除するものではない。この用語は、「からなる」および「本質的にからなる」という用語を包含する。「から本質的になる」という語句またはその文法的変形は、本明細書で用いる記載された特徴、数、ステップ、またはコンポーネントを指定するものとして解釈されるべきものであるが、1つ以上の追加の特徴、数、ステップ、コンポーネントまたはそのグループの追加を排除しない、但し、追加の特徴、数、ステップ、コンポーネント、またはそのグループが、請求項に記載された組成物または方法の基本的で新規な特徴を本質的に変えるものでない場合に限る。
本明細書で用いる、「含んでなる」および「含む」という用語またはその文法的変形は、記載した特徴、数、ステップまたはコンポーネントを指定するものと見なされるべきものであるが、1つ以上の追加の特徴、数、ステップ、コンポーネントまたはそのグループの追加を排除するものではない。この用語は、「からなる」および「本質的にからなる」という用語を包含する。「から本質的になる」という語句またはその文法的変形は、本明細書で用いる記載された特徴、数、ステップ、またはコンポーネントを指定するものとして解釈されるべきものであるが、1つ以上の追加の特徴、数、ステップ、コンポーネントまたはそのグループの追加を排除しない、但し、追加の特徴、数、ステップ、コンポーネント、またはそのグループが、請求項に記載された組成物または方法の基本的で新規な特徴を本質的に変えるものでない場合に限る。
本明細書で用いる、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに他のものを示さない限り、複数形も含むことを意図する。さらに、「含んでなる」、「有する」、「含む」、および「含有する」は、オープンエンドの動詞であると理解される。結果として、1つ以上のステップまたは要素を「含んでなる」、「有する」、「含む」または「含有する」方法は、それらの1つ以上のステップまたは要素を有するが、それらの1つ以上のステップまたは要素のみを有することに限定されない。
本明細書で用いる、投与が企図される「対象」という用語は、ヒト(すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、子供の対象(例えば、幼児、子供、青年)または成人の対象(例えば、若者、中年の成人、または高齢者))および/または他の霊長類(例、カニクイザル、アカゲザル);哺乳類(ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および/またはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物など);および/または鳥類(鶏、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および/または七面鳥などの商業的に関連する鳥など)を包含するがこれらに限定されない。「対象」は、ここで定義されている障害とは独立して診断されているか、現在、障害に関連する症状を経験している、過去に症状を経験している、障害を発症するリスクがある、または診断が下されていなくても障害の症状の1つ以上が報告され得る。
本明細書で用いられる、「治療有効量」または「有効量」という用語は、障害を治療するために対象に投与した場合に、所望の生物学的または医学的応答を誘発するのに有効な、疾患のそのような治療を行うのに十分な、化合物の量を含む、量を指す。有効量は、治療される患者の化合物、障害、およびその重症度、ならびに年齢、体重などによって異なる。有効量は、1回または複数回の用量でもよい(例えば、所望の治療エンドポイントを達成するために、単回用量または複数回用量が必要であることもある)。有効量は、1つ以上の他の薬剤と組み合わせて、望ましいまたは有益な結果が得られるか、または達成される場合、有効量で与えられているとされる。化合物の併用作用、相加的または相乗的作用により、任意の同時投与される化合物の適切な用量を、場合により少なくすることができる。
「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、獣医学またはヒトの製薬用途に適した医薬組成物の製造に有用な化合物、塩、水和物、形態、組成物、剤形および他の物質を指す。
本明細書で用いる、用語「薬学的に許容される添加剤」には、米国食品医薬品局によって、ヒトまたは家畜への使用が許容されるものとして承認されている、任意の結合剤、緩衝化剤、充填剤、アジュバント、担体、添加剤、流動促進剤、甘味料/甘味料、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、安定剤、酸化防止剤、等張剤、溶剤、味マスキング剤、乳化剤、固結防止剤、ビヒクル、香料、乾燥剤、可塑剤、崩壊剤、または潤滑剤が包含されるが、これらに限定されない。
添加剤の非限定的な例を本明細書に記載する。本発明の精神に含まれる他の添加剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第8版, (Sheskey, Paul J. et al.)に開示されている。特定の実施形態では、添加剤の非限定的な例としては、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、ポリソルベート60、ポリソルベート80、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、キサンタンガム等の天然及び合成のゴム、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例、No.2208、2906、2910))、タルク、炭酸カルシウム(例、顆粒または粉末)、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、シクロデキストリン(α、β、α)またはその誘導体、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ガム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、コーン油、大豆油など)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、クエン酸酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸、マレイン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム脱水物、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリンカルシウム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクラロース、スクロース、シロップ、およびアセスルファムカリウムおよびそれらの混合物が挙げられる。
本明細書で用いられる、「治療」または「治療する」という用語は互換的に使用される。これらの用語は、治療効果を含むがこれに限定されない有益または所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療効果には、治療されている障害の根本的な根絶および/または改善が含まれ;それはまた、患者が依然として根本的な障害に苦しんでいる可能性があっても、患者における改善が観察されるような、根本的な障害に関連する症状の1つ以上の根絶および/または改善が含まれる。一部の実施形態では、「治療」または「治療する」は、以下のうちの1つ以上を含む:(a)障害を阻害する(例えば、障害に起因する1つ以上の症状を減少させる、および/または障害の程度を減少させる);(b)障害に関連する1つ以上の症状の発生を遅らせるまたは阻止する(たとえば、障害を安定させる、および/または障害の悪化または進行を遅らせる);および/または(c)障害を緩和する(例えば、臨床症状の退行を引き起こす、障害を改善する、障害の進行を遅延させる、および/または生活の質を高める)。
本明細書で用いる、用語「障害」または本明細書で開示される具体的に特定された障害は、その全体が参照により組み込まれる、精神障害の診断および統計マニュアル第5版(DSM−5)で定義される障害を指す。一部の実施形態では、障害は、DSM−5で定義されている摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避/制限性食物摂取障害、神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害、他の特定の摂食障害、または不特定の摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は過食性障害である。一部の実施形態では、障害は、DSM−5で定義されている神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的な発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、語音症、小児期発症流暢障害(吃音)、社会的(実用的)コミュニケーション障害、不特定のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、その他の特定の注意/多動性障害、不特定の注意欠陥/多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、不特定のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または不特定の神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は、注意欠陥/多動性障害、他の特定された注意/多動性障害、および不特定の注意欠陥/多動性障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥/多動性障害である。
本明細書で用いられる、障害の発症を「遅延する」は、障害の発症を延期する、妨害する、遅らせる、安定化する、および/または先送りすることを意味する。遅延は、疾患の病歴および/または治療される個人に応じて、さまざまな長さの時間であり得る。
本明細書で用いる、「予防」または「予防する」は、障害の臨床症状が発症しないように、障害の発症を防ぐレジメンを指す。したがって、「予防」は、疾患の兆候が患者で検出可能になる前の、患者への本明細書に開示の化合物の投与を含む療法の投与に関する(例えば、障害の検出可能な症候群が存在していない状況での患者への本明細書に開示の化合物の投与)。患者は、障害を発症するリスクのある個人であってもよい。
本明細書で用いる、「リスクのある」個体は、治療される障害を発症する危険性がある個体である。これは、例えば、疾患の発症と相関し、当技術分野で知られている測定可能なパラメーターである1つ以上の危険因子によって示され得る。
本明細書で医薬組成物に関して「化学的に安定」とは、空気、熱、光、圧力、または湿度などの自然条件にしばらくさらされたときに分解に耐性のある医薬組成物を表す。一部の実施形態では、期間は、1週間より長くても、2週間より長くても、3週間より長くても、4週間より長くても、1ヶ月より長くても、2ヶ月より長くても、3ヶ月より長くても、4ヶ月より長くても、5ヶ月より長くてもまたは6ヶ月より長くてもよい。いくつかの非限定的な例において、化学的に安定な医薬組成物は、空気、熱、光、圧力、または湿度に、1週間以上、または2週間以上、または3週間以上、または4週間以上、または1か月以上、または2か月以上、または3か月以上、または4か月以上、または5か月以上、または6か月以上さらされた場合に分解に耐性がある。
本明細書で用いる、「微生物増殖に対する耐性」は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、医薬品微生物学マニュアルで米国食品医薬品局によって設定された基準または制限を参照する。いくつかの非限定的な例において、医薬組成物は、(細菌)が7日目で最初の計算されたカウントから1.0 log以上の減少、14日で最初のカウントから3.0 log以上の減少がある場合、また、28日目で14日間のカウントからの増加はない場合、および(酵母とカビ)、7、14、28日目で最初の計算されたカウントからの増加がない場合、微生物の増殖に耐性がある。いくつかの非限定的な例において、医薬組成物は、(細菌)が14日目で最初のカウントから2.0 log以上減少し、28日目で14日目のカウントからの増加がない場合、および(酵母とカビ)28日目で最初に計算されたカウントからの増加がない場合、微生物の増殖に耐性がある。いくつかの非限定的な例において、医薬組成物は、(細菌)が14日目で最初のカウントから1.0 log以上減少し、28日目で14日目のカウントからの増加がない場合、および(酵母とカビ)14日目と28日目で最初に計算されたカウントからの増加がない場合、微生物の増殖に耐性がある。いくつかの非限定的な例において、医薬組成物は、(細菌、酵母、およびカビ)14日目および28日目で最初の計算されたカウントからの増加がない場合、微生物の増殖に耐性がある。
本明細書で用いる、「苦味」またはその派生語(例えば、「苦さ」)という用語は、対象によって知覚されるか、またはe−tongueセンサーなどのセンサーを使用して測定される望ましくない味を指す。非限定的な例として、物質が不快またはシャープ(sharp)と感じられる場合、その物質は苦いと見なされてもよい。
本明細書で用いられる、「異常知覚」という用語は、対象によって知覚される刺すような刺激、刺痛または麻痺するような感覚を指す。
本明細書で用いる、選択された添加剤と共に使用される場合の「独立して」という用語は、列挙された添加剤のいずれか1つまたはいずれもが含まれていなくてもよいことを意味する。非限定的な例として、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤が独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物は、1つ以上の緩衝化剤を含んでもよく、防腐剤または味マスキング剤を含まなくてもよい医薬組成物;または1つ以上の緩衝化剤および1つ以上の味マスキング剤を含み、防腐剤を含まなくてもよい医薬組成物;または、1つ以上の緩衝化剤、および1つ以上の味マスキング剤、および1つ以上の防腐剤を有する医薬組成物;または、緩衝化剤、味マスキング剤、または防腐剤の1つを含む医薬組成物が挙げられる。
当業者は、化合物の命名法が異なることもあることを理解するであろう。たとえば、ダソトラリンのIUPAC名は(1R,4S)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミンである。ダソトラリンのCASレジストリ番号は675126−05−3である。
ダソトラリンの調製は、PCT公開番号WO2004/024669、例えば、6ページ、実施例Pに見出すことができ、その全体が本明細書に組み込まれる。
ダソトラリンは、ノルエピネフリンドーパミン再取り込み阻害(DNRI)の薬理作用を有する新規化合物である。ダソトラリンは、ヒトドーパミンアクティブトランスポーター(DAT;ドーパミン取り込みIC50 3nM)およびノルエピネフリントランスポーター(NET;ノルエピネフリン取り込みIC50 4nM)の強力な阻害剤、およびヒトセロトニントランスポーターの弱い阻害剤として作用する(SERT;セロトニン取り込みIC50 15nM)。
一連の臨床試験において、ダソトラリンはカプセルを介して成人または青年に1〜8mgの用量で投与され、ADHDの治療に有効であり、検出可能な乱用の可能性はない。
ダソトラリンおよびダソトラリン塩酸塩は、天然の苦味を有し、および/または舌に異常知覚をもたらすことが見出されており、したがって、本明細書で提供されるように、固形医薬組成物を摂取することが困難な集団(例えば、小児科、高齢者など)を治療するという満たされていない必要性に対処することにおいて、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口投与された医薬組成物がダソトラリンの味および/または異常知覚を隠すことが望ましい。
本明細書に記載されるダソトラリンの量は、他に定義されない限り、遊離塩基として計算された量である。使用する塩の形態に応じて量は調整できる。たとえば、ダソトラリンの塩酸塩0.5625mgは、遊離塩基0.5mgに相当する;または1.125mgのダソトラリンの塩酸塩は、1.0mgの遊離塩基に相当する。
本明細書に記載のダソトラリンの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多形、およびプロドラッグも提供される。一部の実施形態では、ダソトラリン塩酸塩が提供される。一部の実施形態では、無水ダソトラリン塩酸塩が提供される。
ダソトラリンは、様々な薬学的に許容される塩として調製および/または製剤化することができる。例えば、ダソトラリンの薬学的に許容される塩としては以下のものが挙げられる
(式中、X−は任意の対イオンである)。特定の実施形態では、X−は、薬学的に許容される酸の共役塩基である。
薬学的に許容される塩は、遊離塩基の望ましい薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性の塩である。これらの塩は、無機または有機の酸または塩基に由来し得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物を無機または有機酸と接触させることにより、薬学的に許容される塩として調製することができる。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006に記載されている。
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の例には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム、およびNX4+(XはC1−C4アルキル)などの適切な塩基に由来する塩も含まれる。ナトリウムまたはカリウム塩などの塩基付加塩も含まれる。
本明細書に記載の化合物または薬学的に許容される塩、異性体、またはそれらの混合物も提供され、炭素原子に結合した1〜n個の水素原子が重水素原子またはDで置き換えられていてもよく、nは分子内の水素原子の数である。当技術分野で知られているように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を増加させる可能性があり、したがって、哺乳動物に投与した場合、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容される塩、異性体、またはそれらの混合物の半減期を増加させるために有用である。例えば、Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524−527 (1984)。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、1つ以上の水素原子が重水素で置き換えられている出発物質を使用することによって合成される。
開示された化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、125Iも含まれる。11C、18F、15O、13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー(PET)の研究に役立つ。本明細書に開示される同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または以前に採用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、以下に示す実施例に記載のものと類似のプロセスによって調製できる。
本明細書に開示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、1つ以上の不斉中心を含む場合があり、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して(R)−または(S)−、またはアミノ酸は(D)−または(L)−として定義される。本開示は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な(+)と(−)、(R)−と(S)−、または(D)−と(L)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、従来の手法(例えばクロマトグラフィーや分別結晶)を使用して分割できる。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用したラセミ化合物(または塩または誘導体のラセミ化合物)の分割が含まれる。同様に、すべての互変異性体も含まれることが意図される。
添加剤
添加剤の非限定的な例を本明細書に記載する。本発明の精神に含まれる他の添加剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第8版(Sheskey、Paul J. et al.)に開示されている。
添加剤の非限定的な例を本明細書に記載する。本発明の精神に含まれる他の添加剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第8版(Sheskey、Paul J. et al.)に開示されている。
緩衝化剤
緩衝化剤は、医薬組成物の安定性、pH、および治療効果に影響を与え得る。緩衝化剤の非限定的な例には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸、マレイン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物が含まれる。
緩衝化剤は、医薬組成物の安定性、pH、および治療効果に影響を与え得る。緩衝化剤の非限定的な例には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸、マレイン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物が含まれる。
一部の実施形態では、緩衝化剤はクエン酸である。一部の実施形態では、緩衝化剤は酒石酸である。一部の実施形態では、緩衝化剤はリンゴ酸である。一部の実施形態では、緩衝化剤は酢酸である。
一部の実施形態では、5mM〜50mM(0.3mg/mL〜9.6mg/mL)の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、5mM〜30mM(0.3mg/mL〜5.8mg/mL)の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、10mM±2.5mM(0.6mg/mL〜1.9mg/mL)の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、25mM±2.5mM(1.5mg/mL〜4.8mg/mL)の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、5mM〜50mM(0.7mg/mL〜6.7mg/mL)のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、5mM〜30mM(0.7mg/mL〜4.0mg/mL)のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、10mM±2.5mM(1.34±0.25mg/mL)のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、25mM±2.5mM(3.35±0.25mg/mL)のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、0.3mg/mL〜5.8mg/mL(5mM〜30mM)の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、0.6mg/mL〜1.9mg/mL(10mM±2.5mM)の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、1.5mg/mL〜4.8mg/mL(25mM±2.5mM)の緩衝化剤を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、1.0mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)のクエン酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、1.0mg/mL〜5.8mg/mL(5mM〜30mM)のクエン酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、1.92±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のクエン酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、4.80±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のクエン酸を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、0.8mg/mL〜7.5mg/mL(5mM〜50mM)の酒石酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、0.8mg/mL〜4.5mg/mL(5mM〜30mM)の酒石酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、1.50±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)の酒石酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、3.75±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)の酒石酸を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、0.7mg/mL〜4.0mg/mL(5mM〜30mM)のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、1.34±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、3.35±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸を含む医薬組成物が提供される。
1つの単位(すなわち、mg/mL)で濃度を表す実施形態では、濃度の他の表現も含まれる。一部の実施形態では、緩衝化剤の濃度は、mg/mLとして表される。一部の実施形態では、緩衝液の濃度は、mMとして表される。
防腐剤
防腐剤は、安定性、微生物学的品質、pHおよび治療効果に影響を与え得る。防腐剤の非限定的な例には、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムおよびデヒドロ酢酸ナトリウムが含まれる。
防腐剤は、安定性、微生物学的品質、pHおよび治療効果に影響を与え得る。防腐剤の非限定的な例には、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムおよびデヒドロ酢酸ナトリウムが含まれる。
一部の実施形態では、防腐剤は安息香酸である。一部の実施形態では、防腐剤は安息香酸ナトリウムである。一部の実施形態では、防腐剤はメチルパラベンである。一部の実施形態では、防腐剤はプロピルパラベンである。一部の実施形態では、防腐剤はプロピレングリコールである。
一部の実施形態では、1.0mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、1.5mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、2.0±0.25mg/mLの防腐剤を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、1.0mg/mL〜2.5mg/mLの安息香酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、1.5mg/mL〜2.5mg/mLの安息香酸を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、2.0±0.25mg/mLの安息香酸を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、1.0mg/mL〜2.5mg/mLの安息香酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、1.5mg/mL〜2.5mg/mLの安息香酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、2.0±0.25mg/mLの安息香酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、1.0mg/mL〜2.5mg/mLのメチルパラベンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、1.5mg/mL〜2.5mg/mLのメチルパラベンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、2.0±0.25mg/mLのメチルパラベンを含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、1.0mg/mL〜2.5mg/mLのプロピルパラベンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、1.5mg/mL〜2.5mg/mLのプロピルパラベンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、2.0±0.25mg/mLのプロピルパラベンを含む医薬組成物が提供される。
味マスキング剤
味マスキング剤は、味覚、安定性、嗜好性、pH、および治療効果に影響を与え得る。味マスキング剤の非限定的な例には、シクロデキストリンおよび甘味料が含まれる。
味マスキング剤は、味覚、安定性、嗜好性、pH、および治療効果に影響を与え得る。味マスキング剤の非限定的な例には、シクロデキストリンおよび甘味料が含まれる。
シクロデキストリンの非限定的な例には、α−シクロデキストリン(6員環の糖)、β−シクロデキストリン(7員環の糖)、およびγ−シクロデキストリン(8員環の糖)、およびそれらの誘導体が含まれる。シクロデキストリン誘導体の非限定的な例には、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンが含まれる。
一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、α−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、β−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、γ−シクロデキストリンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、メチル−β−シクロデキストリンである。一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。本明細書中で使用される場合、β−シクロデキストリンは、「βCD」と略され得る。本明細書で使用されるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、「HPBC」と略記することができる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルベータデックスとしても知られている。
一部の実施形態では、10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、10mg/mL〜30mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、20mg/mL〜55mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、12±2.5mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、25±5mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、50±5mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、10mg/mL〜60mg/mLのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、10mg/mL〜30mg/mLのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、20mg/mL〜55mg/mLのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、12±2.5mg/mLのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、25±5mg/mLのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、50±5mg/mLのβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、10mg/mL〜60mg/mLのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、10mg/mL〜30mg/mLのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、20mg/mL〜55mg/mLのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、12±2.5mg/mLのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、25±5mg/mLのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、50±5mg/mLのメチル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、10mg/mL〜30mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、20mg/mL〜55mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、12±2.5mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、25±5mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、50±5mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物が提供される。
甘味料の非限定的な例には、アスパルテーム、サッカリンカルシウム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、マンニトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクラロース、スクロース、シロップ、およびアセスルファムカリウムが含まれる。
一部の実施形態では、甘味料はスクラロースである。
一部の実施形態では、0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、0.05mg/mL〜0.15mg/mLの甘味料を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、0.1±0.05mg/mLの甘味料を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロースを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、0.05mg/mL〜0.15mg/mLのスクラロースを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、0.1±0.05mg/mLのスクラロースを含む医薬組成物が提供される。
組成物
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および1〜5個の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および2つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および3つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および4つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および5つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物であり、ここで薬学的に許容される添加剤は、独立して緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびシクロデキストリンまたはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および場合により防腐剤を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩、緩衝化剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および場合により甘味料を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および場合により防腐剤または甘味料を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および場合により防腐剤および甘味料を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物である。
一部の実施形態では、医薬組成物は経口投与用の液体である。一部の実施形態では、医薬組成物は、シロップ、経口懸濁液、経口溶液、経口液滴、経口乳濁液、リンクタスまたはエリキシルである。一部の実施形態では、医薬組成物は経口溶液である。一部の実施形態では、医薬組成物は経口液滴である。
一部の実施形態では、医薬組成物は液体であり、医薬組成物は計量デバイスを伴う。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口組成物であり、医薬組成物は、計量デバイスを伴う。一部の実施形態では、医薬組成物は経口溶液であり、医薬組成物は計量デバイスを伴う。一部の実施形態では、計量デバイスは、カップ、投与スプーン、スポイト、または経口用シリンジ、あるいはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、計量デバイスはカップである。一部の実施形態では、計量デバイスは投薬スプーンである。一部の実施形態では、計量デバイスはスポイトである。一部の実施形態では、計量デバイスは経口用シリンジである。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により防腐剤を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、および場合により甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により防腐剤または甘味料を含む経口投与用の医薬組成物である。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により防腐剤および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により安息香酸およびスクラロースを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により安息香酸およびスクラロースを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で防腐剤を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で防腐剤または甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに場合により防腐剤および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに場合により安息香酸およびスクラロースを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で防腐剤を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で防腐剤または甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意で防腐剤および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに任意選択で安息香酸およびスクラロースを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、リンゴ酸、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、安息香酸、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、およびスクラロースを含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、単位用量0.5mg〜8mgのダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、単位用量1mg〜8mgのダソトラリンまたはその医薬的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、pH2.0〜3.5の水溶液中に、単位用量1mg〜8mgのダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、pH2.6〜3.2の水溶液中に、単位用量1mg〜8mgのダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、pH2.2〜2.8の水溶液中に、単位用量1mg〜8mgのダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、単位用量0.5mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mgまたは8mgのダソトラリンまたは薬学的に許容される塩。緩衝化剤、およびシクロデキストリンまたはその誘導体を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、単位用量は、カップ、投薬スプーン、スポイト、または経口シリンジとしてパッケージ化される。
一部の実施形態では、0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、pH2.0〜3.5の水溶液中に、0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、pH2.6〜3.2の水溶液中に、0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、pH2.2〜2.8の水溶液中に、0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および甘味料を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.0〜3.5の水溶液中、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.0〜3.5の水溶液中、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜30mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜30mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜5.8mg/mL(5mM〜30mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1.5mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜30mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.15mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜5.8mg/mL(5mM〜30mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1.5mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜30mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.15mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.6mg/mL〜1.9mg/mL(10mM)の緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.6mg/mL〜1.9mg/mL(10mM)の緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.5mg/mL〜4.8mg/mL(25mM)の緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.5mg/mL〜4.8mg/mL(25mM)の緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)10mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)10mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)25mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)25mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)20mg/mL〜55mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)20mg/mL〜55mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜5.8mg/mL(5mM〜30mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1.5mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)20mg/mL〜55mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.15mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜5.8mg/mL(5mM〜30mM)の緩衝化剤;
c)場合により、1.5mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)20mg/mL〜55mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.15mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.6mg/mL〜1.9mg/mL(10mM)の緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.6mg/mL〜1.9mg/mL(10mM)の緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.5mg/mL〜4.8mg/mL(25mM)の緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.5mg/mL〜4.8mg/mL(25mM)の緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)10mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)10mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)25mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)25mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.0〜3.5の水溶液中、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.0〜3.5の水溶液中、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜30mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜30mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜4.0mg/mL(5mM〜30mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1.5mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜30mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.15mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜4.0mg/mL(5mM〜30mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1.5mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜30mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.15mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.6〜3.2の水溶液中、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.6〜3.2の水溶液中、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.2〜2.8の水溶液中、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.2〜2.8の水溶液中、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)20mg/mL〜55mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)20mg/mL〜55mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜4.0mg/mL(5mM〜30mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1.5mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)20mg/mL〜55mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.15mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜4.0mg/mL(5mM〜30mM)のリンゴ酸;
c)場合により、1.5mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)20mg/mL〜55mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.05mg/mL〜0.15mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.6〜3.2の水溶液中、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.6〜3.2の水溶液中、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.2〜2.8の水溶液中、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.2〜2.8の水溶液中、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)場合により、2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)場合により、0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.0〜3.5の水溶液中、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.0〜3.5の水溶液中、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜60mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜30mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜30mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜5.8mg/mL(5mM〜30mM)の緩衝化剤;
c)1.5mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜30mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.15mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜5.8mg/mL(5mM〜30mM)の緩衝化剤;
c)1.5mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)10mg/mL〜30mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.15mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.6mg/mL〜1.9mg/mL(10mM)の緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.6mg/mL〜1.9mg/mL(10mM)の緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.5mg/mL〜4.8mg/mL(25mM)の緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.5mg/mL〜4.8mg/mL(25mM)の緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)10mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)10mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)25mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)25mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)20mg/mL〜55mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜9.6mg/mL(5mM〜50mM)の緩衝化剤;
c)1mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)20mg/mL〜55mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜5.8mg/mL(5mM〜30mM)の緩衝化剤;
c)1.5mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)20mg/mL〜55mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.15mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.3mg/mL〜5.8mg/mL(5mM〜30mM)の緩衝化剤;
c)1.5mg/mL〜2.5mg/mLの防腐剤;
d)20mg/mL〜55mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.05mg/mL〜0.15mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.6mg/mL〜1.9mg/mL(10mM)の緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.6mg/mL〜1.9mg/mL(10mM)の緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.5mg/mL〜4.8mg/mL(25mM)の緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.5mg/mL〜4.8mg/mL(25mM)の緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)10mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)10mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)25mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)25mM±2.5mMの緩衝化剤;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mLの防腐剤;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのシクロデキストリンまたはその誘導体;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLの甘味料
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.0〜3.5の水溶液中、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.0〜3.5の水溶液中、
a)0.4mg/mL〜1.2mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜60mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜30mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜30mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜4.0mg/mL(5mM〜30mM)のリンゴ酸;
c)1.5mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜30mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.15mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.4mg/mL〜0.6mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜4.0mg/mL(5mM〜30mM)のリンゴ酸;
c)1.5mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)10mg/mL〜30mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.15mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.6〜3.2の水溶液中、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.6〜3.2の水溶液中、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.2〜2.8の水溶液中、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.2〜2.8の水溶液中、
a)0.5mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)12.5mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)20mg/mL〜55mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜6.7mg/mL(5mM〜50mM)のリンゴ酸;
c)1mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)20mg/mL〜55mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.2mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜4.0mg/mL(5mM〜30mM)のリンゴ酸;
c)1.5mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)20mg/mL〜55mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.15mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)0.9mg/mL〜1.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)0.7mg/mL〜4.0mg/mL(5mM〜30mM)のリンゴ酸;
c)1.5mg/mL〜2.5mg/mMの安息香酸;
d)20mg/mL〜55mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.05mg/mL〜0.15mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.6〜3.2の水溶液中、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.6〜3.2の水溶液中、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)1.34mg/mL±0.25mg/mL(10mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)50mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
pH2.2〜2.8の水溶液中、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
pH2.2〜2.8の水溶液中、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;および
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース;
f)場合により、着色料;および
g)2.2〜2.8のpHにするのに十分なアルカリまたはアルカリ土類金属塩
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
a)1.0mg/mL±0.1mg/mLのダソトラリン、またはその薬学的に許容される塩;
b)3.35mg/mL±0.25mg/mL(25mM±2.5mM)のリンゴ酸;
c)2.0mg/mL±0.25mg/mMの安息香酸;
d)25.0mg/mL±5.0mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;
e)0.1mg/mL±0.05mg/mLのスクラロース;
f)場合により、着色料;および
g)2.2〜2.8のpHにするのに十分なアルカリまたはアルカリ土類金属塩
を含む経口投与用の医薬組成物が提供される。
本明細書で提供される実施例に記載されているように、防腐剤に対するシクロデキストリンまたはその誘導体の比率は、医薬製剤の機能と関連し得る。例えば、防腐剤に対するシクロデキストリンまたはその誘導体の比率は、望ましくない複合体化をもたらすか、または貯蔵/流通中の微生物増殖のリスクを増加させることがある。一部の実施形態では、シクロデキストリンまたはその誘導体と防腐剤の比は、25:1未満である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと安息香酸の比は、25:1未満である。
本明細書に開示される医薬組成物は、精製水をさらに含み得る。
一部の実施形態では、苦味または異常知覚を減少させた、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は緩衝化剤およびシクロデキストリンまたはその誘導体をさらに含む。一部の実施形態では、苦味または異常知覚を減少させた、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、緩衝化剤およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により防腐剤をさらに含む。一部の実施形態では、苦味または異常知覚を減少させた、ダソトラリンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、緩衝化剤およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により甘味料をさらに含む。一部の実施形態では、苦味または異常知覚を減少させた、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、緩衝化剤およびシクロデキストリンまたはその誘導体、ならびに場合により防腐剤および甘味料をさらに含む。
一部の実施形態では、苦味または異常知覚を減少させた、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、および本明細書で開示する甘味料をさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるプロセスによって調製される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、最初に緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体を水に溶解し、次にダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を加えることにより調製される。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、緩衝化剤、防腐剤、シクロデキストリンまたはその誘導体を最初に水に溶解し、次にダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を加え、さらに溶液をフィルターに通すことにより調製される。一部の実施形態では、(a)1つ以上の薬学的に許容される添加剤を精製水に溶解し、(b)ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を加えて溶解し、(c)フィルターに通すことを含んでなる、治療上有効な経口溶液の調製方法が提供される。一部の実施形態では、フィルターは、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm、1.5μm、2.0μm、2.5μm、3.0μm、3.5μm、4.0μm、4.5μm、5.0μm、5.5μmまたは6.0μmである。一部の実施形態では、フィルターは0.45μm、1.0μm、または5.0μmである。
方法
ダソトラリンは、臨床試験番号NCT02795637およびNCT02564588で示されるような過食性障害などの摂食障害、ならびに臨床試験番号NCT02795637、NCT02195167、NCT02734693、NCT02276209、NCT02428088およびNCT02457819で示されるような注意欠陥多動性障害などの神経発達障害の治療に役立つ特性を有している。
ダソトラリンは、臨床試験番号NCT02795637およびNCT02564588で示されるような過食性障害などの摂食障害、ならびに臨床試験番号NCT02795637、NCT02195167、NCT02734693、NCT02276209、NCT02428088およびNCT02457819で示されるような注意欠陥多動性障害などの神経発達障害の治療に役立つ特性を有している。
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む摂食障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避/制限食物摂取障害、拒食症、神経性過食性障害、過食性障害、他の特定の摂食障害または摂食障害、または不特定の摂食障害または摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は、過食性障害である。
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、神経発達障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、音声障害、小児期発症流暢障害(吃音)、社会的(実用的)コミュニケーション障害、詳細不明のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、その他の特定の注意/多動性障害、特定されていない注意欠陥/多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、詳細不明のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または詳細不明の神経発達障害一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥/多動性障害(ADHD)である。
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、本明細書に開示される障害を治療する方法が提供され、この方法は、カップ、投薬スプーン、スポイト、または経口用シリンジを使用することを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物でカップを満たし、それを必要とする対象に医薬組成物を送達することを含む、本明細書に開示される障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、投与スプーンを本明細書に開示される医薬組成物で満たし、それを必要とする対象に医薬組成物を送達することを含む、本明細書に開示される障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、スポイトに本明細書に開示される医薬組成物を充填し、医薬組成物をそれを必要とする対象に送達することを含む、本明細書に開示される障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、経口用シリンジに本明細書に開示される医薬組成物を充填し、医薬組成物をそれを必要とする対象に送達することを含む、本明細書に開示される障害を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、医薬組成物を、光への曝露を制限する容器に保存することを含む。一部の実施形態では、容器の光への曝露の許容度は、60万ルクス時未満である。一部の実施形態では、容器の光への曝露の許容度は、120万ルクス時未満である。一部の実施形態では、容器の光への曝露の許容度は、少なくとも4週間の期間にわたり、60万ルクス時未満である。一部の実施形態では、容器の光への曝露の許容度は、少なくとも4週間の期間にわたり、120万ルクス時未満である。
ダソトラリンまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物の苦味または異常知覚を減少させる方法が提供され、該方法は本明細書に開示されるシクロデキストリンまたはその誘導体を用いて医薬組成物を調製することを含んでなる。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の苦味または異常知覚を減少させる方法が提供され、該方法は、本明細書に開示されるシクロデキストリンまたはその誘導体および甘味料を含む医薬組成物を調製することを含んでなる。一部の実施形態では、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の苦味または異常知覚を減少させる方法が提供され、該方法は、本明細書に開示されるシクロデキストリンまたはその誘導体および甘味料を含む医薬組成物を調製すること、およびそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。
一部の実施形態では、苦味または異常知覚の減少は、フレーバープロファイル法、e−tongue試験、またはin vivo官能評価によって測定される。一部の実施形態では、ダソトラリンの苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較される。一部の実施形態では、ダソトラリン塩酸塩の苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較される。
一部の実施形態では、苦味または異常知覚の減少は、フレーバープロファイル法によって測定される。一部の実施形態では、苦味または異常知覚は、Keane, P. The Flavor Profile Method. In C. Hootman (Ed.), Manual on Descriptive Analysis Testing for Sensory Evaluation ASTM Manual Series: MNL 13. Baltimore, MD. (1992)に記載されるようなフレーバープロファイル法によって測定される。一部の実施形態では、ダソトラリンの苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較され、苦味または異常知覚は、マウスフィール、オフノート(Off−Notes)、およびアフターテイストを使用するフレーバープロファイル法によって測定される。一部の実施形態では、ダソトラリン塩酸塩の苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較され、苦味または異常知覚は、マウスフィール、オフノート、およびアフターテイストを使用するフレーバープロファイル法によって測定される。一部の実施形態では、ダソトラリンの苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較され、苦味または異常知覚は、マウスフィール、オフノート、およびアフターテイストの値を使用するフレーバープロファイル法によって測定される。本明細書に開示される医薬組成物は、マウスフィール、オフノート、またはアフターテイストの値を、ダソトラリンのマウスフィール、オフノート、またはアフターテイストの値と比較して、1/4、1/2、3/4または1減少させる。一部の実施形態では、ダソトラリン塩酸塩の苦味または異常知覚は、本明細書に開示される医薬組成物の苦味または異常知覚と比較され、苦味は、マウスフィール、オフノート、およびアフターテイストの値を使用するフレーバープロファイル法によって測定され、本明細書に開示される組成物は、マウスフィール、オフノート、またはアフターテイストの値を、ダソトラリン塩酸塩のマウスフィール、オフノート、またはアフターテイストの値と比較して、1/4、1/2、3/4または1減少させる。
一部の実施形態では、マウスフィールの値は、甘草のマウスフィール、舌を刺すようなマウスフィール、舌の焼けるようなマウスフィール、冷たいマウスフィール、乾燥したマウスフィール、または粉っぽいマウスフィールのいずれか1つまたは複数;またはそれらの組み合わせを評価する。一部の実施形態では、アフターテイストの値は、甘いまたは酸っぱい、またはそれらの組み合わせを評価する。
一部の実施形態では、フレーバープロファイル法は30分間実施する。一部の実施形態では、フレーバープロファイル法の値(例えば、マウスフィール、オフノート、アフターテイスト)が即時に評価され、続いて1分ごとに合計30分間評価される。
一部の実施形態では、苦味の減少は、e−tongue(電子舌)試験によって測定される。e−tongueシステムの非限定的な例には、Astree II e−tongue、Insent SA 402B、Insent TS−5000Z、およびHiguchi E e−tongueが含まれる。一部の実施形態では、苦味は、BT0、AN0、C00、およびAE1からなる群から選択されるセンサーを用いたe−tongue試験によって測定される。一部の実施形態では、苦味は、BT0センサーとAN0センサーを用いたe−tongue試験によって測定される。一部の実施形態では、苦味は、e−tongue試験によってボルトで測定された出力値によって測定される。一部の実施形態では、苦味は、e−tongue試験によってmVで測定されたアウトプット値によって測定される。一部の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の苦味は、ダソトラリンの苦味と比較して、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、または75%減少する。一部の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の苦味は、ダソトラリン塩酸塩の苦味と比較して少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、または75%減少する。
一部の実施形態では、苦味または異常知覚の減少は、生体内の感覚評価試験によって測定される。
摂食障害(Feeding and Eating Disorder)の治療に使用するための、本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避/制限性食物摂取障害、神経性無食欲症、神経性過食性障害、過食性障害、他の特定の摂食障害、または不特定の摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は過食性障害である。
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、神経発達障害の治療に使用するための本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的な発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、語音症、小児期発症流暢障害(吃音)、社会的(実用的)コミュニケーション障害、不特定のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、その他の特定の注意/多動性障害、不特定の注意欠陥/多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、不特定のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または不特定の神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥/多動性障害(ADHD)である。
摂食障害を治療するための医薬として使用するための、本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避/制限性食物摂取障害、神経性無食欲症、神経性過食性障害、過食性障害、他の特定の摂食障害、または不特定の摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は過食性障害である。
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、神経発達障害を治療するための医薬品として使用するための、本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的な発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、語音症、小児期発症流暢障害(吃音)、社会的(実用的)コミュニケーション障害、不特定のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、その他の特定の注意/多動性障害、不特定の注意欠陥/多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、不特定のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または不特定の神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥/多動性障害(ADHD)である。
摂食障害を治療するための医薬の製造において使用するための、本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避/制限性食物摂取障害、神経性無食欲症、神経性過食性障害、過食性障害、他の特定の摂食障害、または不特定の摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は過食性障害である。
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、神経発達障害を治療するための医薬の製造において使用するための、本明細書に開示される医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的な発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、語音症、小児期発症流暢障害(吃音)、社会的(実用的)コミュニケーション障害、不特定のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、その他の特定の注意/多動性障害、不特定の注意欠陥/多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、不特定のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または不特定の神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥/多動性障害(ADHD)である。
摂食障害を治療するための医薬を製造するための、本明細書に開示される医薬組成物の使用が提供される。一部の実施形態では、摂食障害は、異食症、反すう障害、回避/制限性食物摂取障害、神経性無食欲症、神経性過食性障害、過食性障害、他の特定の摂食障害、または不特定の摂食障害である。一部の実施形態では、摂食障害は過食性障害である。
本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む、神経発達障害を治療するための医薬を製造するための、本明細書に開示される医薬組成物の使用が提供される。一部の実施形態では、神経発達障害は、知的障害、全体的な発達遅延、不特定の知的障害、コミュニケーション障害、言語障害、語音症、小児期発症流暢障害(吃音)、社会的(実用的)コミュニケーション障害、不特定のコミュニケーション障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、その他の特定の注意/多動性障害、不特定の注意欠陥/多動性障害、特定の学習障害、運動障害、発達協調障害、ステレオタイプの運動障害、チック障害、その他の特定のチック障害、不特定のチック障害、その他の神経発達障害、その他の特定の神経発達障害、または不特定の神経発達障害である。一部の実施形態では、神経発達障害は注意欠陥/多動性障害(ADHD)である。
医薬組成物の開発では、投与経路(例えば、経腸、非経口、局所など)、剤形(固体−錠剤、カプセルなど;液体−溶液、懸濁液、シロップなど)、治療成分の量(1〜1,000 mg)、非治療成分とそれら各々の量など、複数の検討事項があり、これらの検討事項はそれぞれ、安定性、分解、光に対する感受性、溶解度、経口投与の場合は味、嗜好性、pH、皮膚刺激性、微生物の増殖など、さらなる検討事項が必要である。また、これらの検討事項に対処する医薬組成物の発見と開発は所望の治療効果が維持されなければならない。したがって、固形の医薬組成物を摂取することが困難な集団(例えば、小児、高齢者など)を治療するという、満たされていない要求に対処するためには、そのような検討事項を採用すると同時に治療効果をもたらす経口投与用の液体形態の医薬組成物が望まれる。以下に記載される実施例において、防腐剤および味マスキング剤(シクロデキストリンおよび/または甘味料)に使用される%の単位は、重量パーセントを意味し、例えば、0.01%、0.1%、0.15%、0.2%、0.5%、1%、1.25%、1.5%、2.5%、5%および10%は、0.1mg/mL、1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、12.5mg/mL、15mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、100mg/mLに変換できる。
実施例1:ダソトラリンの味(成人パネル)
本明細書に記載するように、ダソトラリンは、ダソトラリンによってもたらされる天然の不快な味および/または異常知覚のために、経口投与される医薬組成物の開発において厄介な問題をもたらす。これは、部分的に、記述的感覚分析のフレーバープロファイル法(Keane, P. The Flavor Profile Method. In C. Hootman (Ed.), Manual on Descriptive Analysis Testing for Sensory Evaluation ASTM Manual Series: MNL 13. Baltimore, MD. (1992))を使用したヒトの味覚試験で発見された。この試験には、経験豊富な7人の製薬センサリーパネリストが参加した。各パネリストには、ダソトラリンを次の順序と量で含むカプセルを提供した:(1)2mg(2)2mg(3)4mg(4)4mg(5)6mg(6)6mg(7)8mg (8)8mg。パネリストは1つのカプセルシェルを開き、内容物を秤量紙の上に空けた。同時に、パネリストはサンプルを直接口に入れ、内容物を10秒間口腔内でゆすいだ後に吐き出した。この間、パネリストは各自、初期フレーバー特性とアフターテイスト特性を30分まで定期的間隔で評価し、記録した。このプロセスを各用量について繰り返した。
本明細書に記載するように、ダソトラリンは、ダソトラリンによってもたらされる天然の不快な味および/または異常知覚のために、経口投与される医薬組成物の開発において厄介な問題をもたらす。これは、部分的に、記述的感覚分析のフレーバープロファイル法(Keane, P. The Flavor Profile Method. In C. Hootman (Ed.), Manual on Descriptive Analysis Testing for Sensory Evaluation ASTM Manual Series: MNL 13. Baltimore, MD. (1992))を使用したヒトの味覚試験で発見された。この試験には、経験豊富な7人の製薬センサリーパネリストが参加した。各パネリストには、ダソトラリンを次の順序と量で含むカプセルを提供した:(1)2mg(2)2mg(3)4mg(4)4mg(5)6mg(6)6mg(7)8mg (8)8mg。パネリストは1つのカプセルシェルを開き、内容物を秤量紙の上に空けた。同時に、パネリストはサンプルを直接口に入れ、内容物を10秒間口腔内でゆすいだ後に吐き出した。この間、パネリストは各自、初期フレーバー特性とアフターテイスト特性を30分まで定期的間隔で評価し、記録した。このプロセスを各用量について繰り返した。
2mgカプセルのフレーバープロファイルでは、アフターテイストの最初の5分間は基本的な苦味が患者が感知できるレベルで残り、舌を刺す感覚と金味が3分間残った。4mgカプセルのフレーバープロファイルでは、2mgカプセルと同様であったが、患者が感知できるレベルは、より強く、長く残った。舌を刺すようなマウスフィールの影響は、より「焼けるような」性質であり、残存する甘草(甘ったるい、甘草のような感覚)が知覚された。6mgカプセルおよび8mgカプセルのフレーバープロファイルは、4mgカプセルに類似しているが、患者が知覚できる強度が長期間持続した。
すべての量でカプセルが患者に知覚可能な望ましくない味覚および/または感覚を生み出したため、ダソトラリンの天然の味覚プロファイルは、治療効果に必要な量を患者が摂取するのを妨げ得る。
実施例2:溶解度
ダソトラリンの天然の苦味を隠すために、解決策が模索された。溶液を作るには、沈殿を避けると同時に有効な医薬品成分(API)の有効なレベルを達成するのに十分な溶解度を達成する必要がある。ダソトラリン塩酸塩の場合、水への溶解度はpHと相関関係にあり、pH2.0〜pH3.0の間で溶解度が最大になる。表1に示すように、ダソトラリン塩酸塩は、50mMクエン酸緩衝液中、pH5.0、0.4mg/mLで溶解度が最小、50mMクエン酸緩衝液中、pH2.7、2.2mg/mLで溶解度が最大であった。
ダソトラリンの天然の苦味を隠すために、解決策が模索された。溶液を作るには、沈殿を避けると同時に有効な医薬品成分(API)の有効なレベルを達成するのに十分な溶解度を達成する必要がある。ダソトラリン塩酸塩の場合、水への溶解度はpHと相関関係にあり、pH2.0〜pH3.0の間で溶解度が最大になる。表1に示すように、ダソトラリン塩酸塩は、50mMクエン酸緩衝液中、pH5.0、0.4mg/mLで溶解度が最小、50mMクエン酸緩衝液中、pH2.7、2.2mg/mLで溶解度が最大であった。
実施例3:安定性(緩衝化剤)
溶液は、商業的に妥当な期間安定している必要がある。ダソトラリン塩酸塩のような、それ自体が弱塩基である化合物を含む溶液のpHを2〜3にするためにバッファーを使用できる。酒石酸塩やクエン酸塩等の緩衝化剤を使った実験では、ダソトラリン塩酸塩の沈殿がみられた。具体的には、pH3でダソトラリン塩酸塩の沈殿が酒石酸バッファーでみられ、同様にクエン酸バッファーは、60℃で、pH5ではすぐに、pH3.5では4週間後にダソトラリン塩酸塩の沈殿を示した。意外にも、リンゴ酸バッファーは、60℃、pH4で、4週間後まで溶液が透明であることがわかった。10mMおよび25mMのリンゴ酸バッファー(pH2.5 〜pH4.0)は、60°C、4週間を含むすべての試験条件下で溶液が透明であった。しかし、10mMのバッファーでは、60°C、pH≦3.5で4週間後に検出可能な不純物を示さなかったのに対し、バッファーの量が多くなると、60℃、pH>3で4週間後に、>0.1%の不純物を示した。酢酸バッファーは同様の安定性を示したが、酢酸バッファーでは強い酸味とフレーバーが加わり、これによりダソトラリン塩酸塩の天然の味の問題を増幅させた。
溶液は、商業的に妥当な期間安定している必要がある。ダソトラリン塩酸塩のような、それ自体が弱塩基である化合物を含む溶液のpHを2〜3にするためにバッファーを使用できる。酒石酸塩やクエン酸塩等の緩衝化剤を使った実験では、ダソトラリン塩酸塩の沈殿がみられた。具体的には、pH3でダソトラリン塩酸塩の沈殿が酒石酸バッファーでみられ、同様にクエン酸バッファーは、60℃で、pH5ではすぐに、pH3.5では4週間後にダソトラリン塩酸塩の沈殿を示した。意外にも、リンゴ酸バッファーは、60℃、pH4で、4週間後まで溶液が透明であることがわかった。10mMおよび25mMのリンゴ酸バッファー(pH2.5 〜pH4.0)は、60°C、4週間を含むすべての試験条件下で溶液が透明であった。しかし、10mMのバッファーでは、60°C、pH≦3.5で4週間後に検出可能な不純物を示さなかったのに対し、バッファーの量が多くなると、60℃、pH>3で4週間後に、>0.1%の不純物を示した。酢酸バッファーは同様の安定性を示したが、酢酸バッファーでは強い酸味とフレーバーが加わり、これによりダソトラリン塩酸塩の天然の味の問題を増幅させた。
実施例4:安定性(防腐剤)
化学的/物理的安定性に加えて、製剤は商業的に妥当な期間、微生物の増殖がない状態を維持する必要がある。いくつかの一般的な防腐剤は、ダソトラリン塩酸塩とリンゴ酸バッファーと組み合わせると失敗した。例えば、安息香酸ナトリウムは0.2%で沈殿を誘発した。5%プロピレングリコールは60°Cで最大4週間有効だったが、さらにストレスがかかると0.1%以上の不純物が生じた。0.2%安息香酸は、試験したすべての条件下で安定した溶液を提供した。0.15〜0.2%の安息香酸を含む製剤は、14日目で最初のカウントから1.0log以上の減少、および28日目で14日目のカウントからの増加はみられず(細菌−大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌)、および14日目と28日目で最初に計算されたカウントからの増加はみられなかった(酵母とカビ−Candida albicansとAspergillus niger)。
化学的/物理的安定性に加えて、製剤は商業的に妥当な期間、微生物の増殖がない状態を維持する必要がある。いくつかの一般的な防腐剤は、ダソトラリン塩酸塩とリンゴ酸バッファーと組み合わせると失敗した。例えば、安息香酸ナトリウムは0.2%で沈殿を誘発した。5%プロピレングリコールは60°Cで最大4週間有効だったが、さらにストレスがかかると0.1%以上の不純物が生じた。0.2%安息香酸は、試験したすべての条件下で安定した溶液を提供した。0.15〜0.2%の安息香酸を含む製剤は、14日目で最初のカウントから1.0log以上の減少、および28日目で14日目のカウントからの増加はみられず(細菌−大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌)、および14日目と28日目で最初に計算されたカウントからの増加はみられなかった(酵母とカビ−Candida albicansとAspergillus niger)。
実施例5:安定性(味マスキング剤)
実施例1に記載されるように、ダソトラリンを含む医薬組成物は、不快な味および/または異常知覚という厄介な問題をもたらす。この問題を克服する試みにおいて、安定性や他の要因も考慮しながら、シクロデキストリンまたはその誘導体、スクラロース、キサンタンガムまたはカラギーナンを含む溶液が検討された。不特定の不純物の量がHPBC濃度に依存するかたちで増加することがわかった。さらに、キサンタンガムまたはカラギーナンを含む溶液は、ダソトラリンを溶液から沈殿させることがわかった。2.5〜10%のHPBCまたは0.1%スクラロースと10mMのリンゴ酸を含むサンプルの不純物は、満足できる範囲であった(報告限界値以下)。
実施例1に記載されるように、ダソトラリンを含む医薬組成物は、不快な味および/または異常知覚という厄介な問題をもたらす。この問題を克服する試みにおいて、安定性や他の要因も考慮しながら、シクロデキストリンまたはその誘導体、スクラロース、キサンタンガムまたはカラギーナンを含む溶液が検討された。不特定の不純物の量がHPBC濃度に依存するかたちで増加することがわかった。さらに、キサンタンガムまたはカラギーナンを含む溶液は、ダソトラリンを溶液から沈殿させることがわかった。2.5〜10%のHPBCまたは0.1%スクラロースと10mMのリンゴ酸を含むサンプルの不純物は、満足できる範囲であった(報告限界値以下)。
実施例6:ダソトラリンおよびシクロデキストリンまたはそれらの誘導体を含む製剤の味(e−Tongue試験)
HPBCの味マスキング効果を、e−tongue試験で評価した。試験溶液は、成分を混合し、ろ過し、10mMまたは25mMのリンゴ酸で希釈し、ダソトラリン濃度を0.2mg/mL(遊離塩基として)に調整することにより調製した。センサースクリーニングを実施し、BT2(塩味と苦味)およびAN0(塩味、酸味、苦味)のセンサーを選択して、表2に示すように、ダソトラリン含有製剤の苦味を評価した。
HPBCの味マスキング効果を、e−tongue試験で評価した。試験溶液は、成分を混合し、ろ過し、10mMまたは25mMのリンゴ酸で希釈し、ダソトラリン濃度を0.2mg/mL(遊離塩基として)に調整することにより調製した。センサースクリーニングを実施し、BT2(塩味と苦味)およびAN0(塩味、酸味、苦味)のセンサーを選択して、表2に示すように、ダソトラリン含有製剤の苦味を評価した。
e−tongue試験の結果を図1に示す。HPBC(F2およびF3)およびβCD(F5およびF6)を含む製剤は、HPBCを含まない製剤(F1およびF4)に比べて苦味が低いことが示されている。HPBCおよびβCDは、ダソトラリンの知覚される苦味を軽減または排除するのに効果的であった。
実施例7:微生物の増殖
水溶液の設計でさらに複雑なのは、全体としての化学的安定性、および微生物の増殖がないことである。米国薬局方(USP)40「<51>抗菌効果試験」に従って、プロトタイプ製剤の防腐効果を評価した。試験製剤は、表3に示す成分を混合して調製した。すべての製剤は、カテゴリー3製品に必要な抗菌効果の基準を満たした(以下の表3を参照)。ただし、0.05%および0.1%の安息香酸と5%のHPBCを含むサンプルでは、望ましくないカビの増殖が見られ、5%のHPBCと0.15%の安息香酸を含む製剤では、接種から28日後に、Aspergillus brasiliensisの生菌数がみとめられた。安息香酸の濃度を上げるおよび/またはHPBCの濃度を下げることで安息香酸とHPBCの比率を変えることにより、抗菌効果が改善された。
水溶液の設計でさらに複雑なのは、全体としての化学的安定性、および微生物の増殖がないことである。米国薬局方(USP)40「<51>抗菌効果試験」に従って、プロトタイプ製剤の防腐効果を評価した。試験製剤は、表3に示す成分を混合して調製した。すべての製剤は、カテゴリー3製品に必要な抗菌効果の基準を満たした(以下の表3を参照)。ただし、0.05%および0.1%の安息香酸と5%のHPBCを含むサンプルでは、望ましくないカビの増殖が見られ、5%のHPBCと0.15%の安息香酸を含む製剤では、接種から28日後に、Aspergillus brasiliensisの生菌数がみとめられた。安息香酸の濃度を上げるおよび/またはHPBCの濃度を下げることで安息香酸とHPBCの比率を変えることにより、抗菌効果が改善された。
試験結果から、製剤に添加される安息香酸の適切な濃度は、5%HPBCを含む製剤では0.2%、2.5%HPBCを含む製剤では0.15〜0.2%と考えられた。保管中および臨床で使用中の汚染および微生物の増殖のリスクを最小限に抑えるために、安息香酸濃度として0.2%が選択された。すべてのプロトタイプ製剤は、カテゴリー3製品に必要な抗菌効果の基準を満たし、試験微生物に対して高い対数減少を示した。
上記試験に基づき、1.0mg/mLおよび0.5mg/mLのダソトラリンを含む製剤を表4に示す。
表4に記載されている製剤は、HPBC、DL−リンゴ酸、スクラロース、および安息香酸を混合しながら精製水に溶解することによって調製した。溶液を0.2μmフィルターで濾過し、ガラス瓶に密封した。状況によっては、少量(0.07%未満)の着色剤や追加の味マスキング剤を加えることが望ましい場合がある。
実施例8:味のマスキング(In Vivo感覚試験)
表4(実施例7)の製剤を、実施例1に記載された方法を使用して味覚および/または異常知覚について評価した。表4の製剤の評価では、10人の経験豊富なパネリストが試験に参加した。パネリストは、フレーバープロファイル法(キーン、前掲)を用いてサンプルを評価した。フレーバープロファイルは、味、香り、テクスチャー、マウスフィールなどの感覚的属性を識別、特徴付け、定量化するために使用される。テイスティングの前に、パネリストは、使い捨ての白衣、手袋、眼の刺激物質であることが知られている薬物活性物質への暴露を避けたるためのゴーグルを着用した。1オンスのプラスチックカップに入った5mLの各溶液のサンプルを各パネリストに与えた。開始すると同時に、パネリストはサンプルを口に直接入れ、10秒間内容物を口腔内でゆすいだ後吐き出した。この間、パネリストは各自、初期フレーバー特性とアフターテイスト特性を風味が持続する30分まで定期的間隔で評価し、記録した。パネリストは個々の結果を列挙し、サンプルの予備的なフレーバープロファイルを作成した。予備のフレーバープロファイルをガイドとして使用して、2番目のサンプルに対してこの手順を繰り返し、必要な修正をパネリストは加えた。パネリストは個々の結果を列挙し、サンプルの最終的なフレーバープロファイルを作成した。
表4(実施例7)の製剤を、実施例1に記載された方法を使用して味覚および/または異常知覚について評価した。表4の製剤の評価では、10人の経験豊富なパネリストが試験に参加した。パネリストは、フレーバープロファイル法(キーン、前掲)を用いてサンプルを評価した。フレーバープロファイルは、味、香り、テクスチャー、マウスフィールなどの感覚的属性を識別、特徴付け、定量化するために使用される。テイスティングの前に、パネリストは、使い捨ての白衣、手袋、眼の刺激物質であることが知られている薬物活性物質への暴露を避けたるためのゴーグルを着用した。1オンスのプラスチックカップに入った5mLの各溶液のサンプルを各パネリストに与えた。開始すると同時に、パネリストはサンプルを口に直接入れ、10秒間内容物を口腔内でゆすいだ後吐き出した。この間、パネリストは各自、初期フレーバー特性とアフターテイスト特性を風味が持続する30分まで定期的間隔で評価し、記録した。パネリストは個々の結果を列挙し、サンプルの予備的なフレーバープロファイルを作成した。予備のフレーバープロファイルをガイドとして使用して、2番目のサンプルに対してこの手順を繰り返し、必要な修正をパネリストは加えた。パネリストは個々の結果を列挙し、サンプルの最終的なフレーバープロファイルを作成した。
実施例1に記載した試験から、基本的な苦味と不快なマウスフィール(舌をの刺すような/焼けるような、冷たい、甘い)は、改善を必要とする属性であった。1〜5のスケールで、1より大きい悪い感覚特性は、患者には明らかに知覚可能で、しばしば受け入れられないものである。図3からわかるように、0.5mg/mLのダソトラリン量(表4の製剤12および13)では、苦味は患者の知覚レベル(<1)より低く、図2からわかるように、1mg/mLの量ではこのレベルをわずかに上回っている。どちらのダソトラリン量でも、シクロデキストリンの量の違いは、苦味プロファイルに小さいがプラスの効果をもたらした。舌を刺すような/焼けるようなマウスフィールは、シクロデキストリンの比率がより大きく影響した。図4(製剤12および13)および図5(製剤10および11)に示されるように、高いシクロデキストリンのレベルでは、舌を刺すような/焼けるようなマウスフィールは、1mg/mLのダソトラリン量では患者の知覚レベルであり、0.5mg/mLの量では解消された。冷たい感覚に対するシクロデキストリンの効果は、舌を刺すような/焼けるような感覚のパラメーターで見られたものと同様であった。高いシクロデキストリンレベルでは、冷たい感覚は1mg/mLのダソトラリン量で患者の知覚レベルであり、0.5mg/mLの量では効果的に排除された[図6(製剤12および13)および図7(製剤10および11)]。シクロデキストリンは、甘草のマウスフィールを軽減するのに効果的であったが、より高い使用レベルでの効果は小さかった。どのダソトラリン溶液でも芳香のオフノートは観察されなかった。このことは、患者に知覚可能な金属的なおよび乳製品の芳香のオフノートによって特徴付けられた実施例1の製剤に対する改善を表す。実施例1では観察されなかったしびれやタンニンのマウスフィールは、製剤10〜13で患者の知覚閾値にあった。渋味も製剤10〜13で認められたが、低いシクロデキストリン量で顕著であった。これらのマウスフィールは実施例1で存在していたが、他の嫌悪感のあるマウスフィール(例えば、舌を刺すような/焼けるような)に圧倒されていた。添加剤のユニークな組み合わせにより、製剤10〜13は、ダソトラリンのネガティブな属性の知覚を患者の知覚の閾値近くまたはそれ以下に低減した。
ダソトラリンのネガティブな属性をマスクすることは明示的に必要ではないが(上記の製剤で対処される)、場合によっては、特定のフレーバー(オレンジ、チェリー、ブドウなど)を含めて患者アドヒアランスに役立てることが望ましい。
実施例9:ダソトラリンを含む医薬組成物の光安定性
ダソトラリンを含む医薬組成物の光安定性を評価した。表5に示す成分を混合してサンプルを調製した。ろ過後、各サンプルをガラスバイアルに充填した。サンプルを、60℃で4週間、40℃と25℃で6か月保存した。サンプルを、60万ルクス時と120万ルクス時の後に評価した。光から保護されたサンプルは、40℃と25℃で6か月保存した場合、優れた安定性を示した。しかし、光に暴露後のサンプルでは、不特定の不純物の量の増加が観察された(120万ルクス時)。
ダソトラリンを含む医薬組成物の光安定性を評価した。表5に示す成分を混合してサンプルを調製した。ろ過後、各サンプルをガラスバイアルに充填した。サンプルを、60℃で4週間、40℃と25℃で6か月保存した。サンプルを、60万ルクス時と120万ルクス時の後に評価した。光から保護されたサンプルは、40℃と25℃で6か月保存した場合、優れた安定性を示した。しかし、光に暴露後のサンプルでは、不特定の不純物の量の増加が観察された(120万ルクス時)。
Claims (19)
- ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む経口投与用の医薬組成物であって、苦味または異常知覚が減少している医薬組成物。
- 1つ以上の薬学的に許容される添加剤が、それぞれ独立して、緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が化学的に安定である、請求項1または2のいずれかに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が微生物の増殖に対して耐性である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 緩衝化剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、リン酸、マレイン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウム脱水物である、請求項2〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 緩衝化剤がリンゴ酸である、請求項2〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 防腐剤が安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムまたはデヒドロ酢酸ナトリウムである、請求項2〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 防腐剤が安息香酸である、請求項2〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 味マスキング剤がシクロデキストリンまたはその誘導体である、請求項2〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 味マスキング剤がシクロデキストリンα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである、請求項2〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 味マスキング剤がβ−シクロデキストリンである、請求項2〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 味マスキング剤がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項2〜11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 味マスキング剤がシクロデキストリンまたはその誘導体であり、場合により、アスパルテーム、サッカリンカルシウム、デキストロース、フルクトース、マルチトール、マンニトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクラロース、スクロース、シロップ、アセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料である、請求項2〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 任意の甘味料がスクラロースである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項1〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
- ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を調製することにより、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の苦味または異常知覚を減少させる方法。
- ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を調製することにより、ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の望ましくない味または異常知覚をマスキングする方法。
- ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩、および1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む液体医薬組成物を投与することを含む、苦味または異常知覚を低減しながら障害を治療する方法であって、該投与が、
(a)カップ、投薬スプーン、またはスポイト、または経口用シリンジを使用して医薬組成物の量を測り;
(b)医薬組成物の測った量を、それを必要とする患者に送達する
ことを含んでなる方法。 - ダソトラリンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の香味料の系であって、医薬組成物が1つ以上の緩衝化剤、防腐剤、または味マスキング剤を含む、香味料の系。
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