CN104447757B - 依匹斯汀的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依匹斯汀的合成方法，包括：(1)将6‑卤甲基吗吩烷啶和六亚甲基四胺在有机溶剂进行反应得到6‑卤甲基吗吩烷啶季铵盐；(2)将6‑卤甲基吗吩烷啶季铵盐溶于有机溶剂中进行酸水解反应，得到6‑氨甲基吗吩烷啶盐酸盐；(3)将6‑氨甲基吗吩烷啶盐酸盐步骤(2)的产物用还原剂还原得到6‑氨甲基‑6，11‑二氢‑5H‑二苯并[b，e]氮杂；(4)加入溴化氰进行环合反应，得到依匹斯汀。本发明合成方法避免了使用价格较贵且易燃的氢化铝锂或氢化铝，也避免使用了剧毒的氰化钠，有效降低了安全风险和生产成本。本发明方法合成工艺简单，反应条件温和，产品收率高、纯度高，有利于进行工业化生产。

Description

依匹斯汀的合成方法
技术领域
本发明涉及一种组胺H1受体拮抗剂的合成方法，尤其涉及依匹斯汀的合成方法，属于依匹斯汀的有机合成领域。
背景技术
依匹斯汀的化学名为3-氨基-9，13b-二氢-1H-二苯并[c，f]-咪唑并[l，5-a]氮杂，是一种口服抗组胺药。用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、普通牛皮癣。依匹斯汀是有效作用于周围的无镇静作用的组胺H1受体拮抗剂之一。此外，依匹斯汀还有很强的抗PAF和抗LT活性，这些活性可能增强抗过敏活性。对由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩没有抑制作用。
目前公开的专利和文献资料报道的依匹斯汀的合成方法主要有以下几种：
日本发明专利(JP4-346988)公布了一种依匹斯汀的化学合成方法，其合成路线图见图1。该方法以6-(氯甲基)-11Η-二苯并[b，e]氮杂经取代反应生成6-[N-邻苯二甲酰亚胺基-甲基]-1lH-二苯并[b，e]氮杂，再经过钯炭加氢、水合肼肼解、溴化氰环合三步反应合成依匹斯汀。该方法步骤繁琐，还原须在酸性、钯炭氢化高压釜中进行，设备要求高，并且在反应过程中会用到有毒物质水合肼。
1970年J.Am.Chem.Soc.杂志(J.Am.Chem.Soc.1970，Vol.13，P35)公布了一种制备依匹斯汀的合成方法，该方法以6-氯-1lH-二苯并[b，e]氮杂来制备依匹斯汀，其合成路线图见图2。该方法需要用到剧毒的氰化物以及贵重的四氢铝锂还原，因此，不适合进行工业化生产。
2007年国内有专利(CN 101130544A)报道由6-氯甲基-1lH-二苯并[b，e]氮杂直接氨化反应生成6-氨甲基-11H-二苯并[b，e]氮杂，然后再经还原反应生成6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，最后经过溴化氰环合生成依匹斯汀。其合成路线图见图3。该方法在还原过程中使用了金属硼氢化物，在生产上比较可行，但使用氨气进行氨化在生产上不易操作，不容易定量，并且后处理操作比较繁琐，不利于工业化生产。
2011年国内另有文献(现代药物与临床，第26卷，第5期，P378-380)报道以6-氰基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂为起始原料，经硼氢化钠还原，转化为富马酸盐进行精制，得6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，再经溴化氰环合得3-氨基-9，13b-二氢-1H-二苯并[b，e]氮杂氢溴酸盐，将其用氢氧化钠转化为依匹斯汀。其合成路线图见图4。此路线虽然避免了使用金属氰化物和氨化试剂，但反应收率仍不高，不适合工业化生产。
中国专利(CN 103012408A)报道了一种依匹斯汀的合成方法，该方法由6-氯甲基-1lH-二苯并[b，e]氮杂叠氮化钠反应生成6-叠氮甲基-11H-二苯并[b，e]氮杂，然后再经还原反应生成6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，最后经过溴化氰环合生成依匹斯汀。其合成路线图见图5。此路线虽然避免了使用金属氰化物和氨化试剂，但用到了叠氮化钠，遇明火、高温、震动、撞击、摩擦,有引起燃烧爆炸危险，不利工业化生产。
因此，研制一种安全、生产条件温和、工艺简单、成本低且有利工业化生产的依匹斯汀新合成方法对于进行工业化生产具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种安全、工艺简单、条件温和、产品纯度高、收率高、成本低、有利工业化规模生产的依匹斯汀的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
一种依匹斯汀的合成方法，包括以下步骤：
(1)将式Ⅰ所示的化合物和乌洛托品(六亚甲基四胺，分子式:C6H12N4)在有机溶剂进行回流反应，得到式Ⅱ所示的化合物：
其中，X为卤原子，优选为Cl或Br；
(2)将式Ⅱ所示的化合物溶于有机溶剂中，加入酸进行酸水解反应，得到式Ⅲ所示的化合物；
(3)将式Ⅲ所示的化合物和还原剂在有机溶剂中进行还原反应得到式Ⅳ所示的化合物；
(4)将式Ⅳ所示的化合物和溴化氰在有机溶剂中进行环合反应，得到依匹斯汀。
本发明通过优化实验发现，采用下述的反应条件或参数，能够不同程度的提升依匹斯汀的收率或合成效率：
步骤(1)中式Ⅰ化合物和乌洛托品的摩尔比优选为1:1-5，更优选为1：2.5；所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或DMF中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，最优选为二氯甲烷或氯仿。
步骤(2)中所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF或水中的任何一种或一种以上按任意比例组成的混合溶剂，最优选为甲醇或乙醇；步骤(2)中所述的酸为有机酸或无机酸，优选为盐酸或硫酸；其中，按g/ml计，式Ⅱ所示的化合物和酸的比例优选为1～3:1，最优选为2.5:1。
步骤(3)中所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氢气与金属组成的催化剂体系，优选为硼氢化钠或硼氢化钾；式Ⅲ化合物和还原剂的摩尔比优选为1：1～3，最优选为1:1.5；所述的反应温度优选为-10～30℃。
步骤(4)中式Ⅳ化合物与溴化氰的摩尔比优选为1：1～3，最优选为1：1.3；其中，在环合反应完成后，向反应产物中加入低极性试剂进行析晶得到依匹斯汀；其中，所述的低极性试剂可以是乙醚、石油醚或正己烷等有机溶剂。
本发明合成方法避免了使用价格较贵且易燃的氢化铝锂或氢化铝，并避免使用了剧毒的氰化钠，工业生产中操作更为安全，有效降低了安全风险和生产成本；本发明合成方法的产品收率高，纯度高，整个合成工艺简单，条件温和，收率高，有利于进行工业化生产。
附图说明
图1现有技术(JP4-346988)中依匹斯汀的一种合成工艺路线图。
图2现有技术(J.Am.Chem.Soc.1970，Vol.13，P35)中依匹斯汀的一种合成工艺路线图。
图3现有技术(CN 101130544A)中依匹斯汀的一种合成工艺路线图。、
图4现有技术(现代药物与临床，第26卷，第5期，P378-380)中依匹斯汀的一种合成工艺路线图。
图5现有技术(CN 103012408A)中依匹斯汀的一种合成工艺路线图。
图6本发明合成方法的工艺路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
实施例1 依匹斯汀的合成
(1)季铵盐的合成
将6-氯甲基吗吩烷啶(24.1g，0.1mol)，乌洛托品(28g，0.2mol)，三氯甲烷150ml，加入三口烧瓶中回流反应3小时，冷却至室温，抽滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥得到6-氯甲基吗吩烷啶季铵盐30.1g，收率79％；
(2)6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐的合成
将干燥的6-氯甲基吗吩烷啶季铵盐(25g，65mmol)，甲醇100ml、浓盐酸12ml，回流2小时，冷却室温，抽滤，滤液减压回收乙醇，得6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐12.9g，收率76.3％；
(3)6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂的合成
6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐(10g，38mmol)乙醇50ml，于0-10℃分批加入硼氢化钠(3.8g，0.1mol)，室温反应5h，加入20ml水，搅拌0.5h，抽滤，滤液浓缩，加入水、二氯甲烷分配，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，得暗红色油状物(6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂)6.2g，收率71.4％；
(3)依匹斯汀的合成
6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂(5g，22mmol)，乙醇30ml，溴化氰(2.5g，24mmol)，20℃±5搅拌10h，反应结束后，减压回收乙醇，加水50ml，用5％碳酸钠溶液调节pH8-9，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗、无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷得棕色固体4.1g，收率73.4％。
Nicolet 8700傅立叶变换红外光谱仪(美国Nicolet公司)测定,KBr压片；AVANCEⅢ400型核磁共振仪(瑞士Bruker公司)测定，以CD3OD为溶剂；质谱用LCQ ADVANTAGEMAX液质连用质谱仪(FINNIGAN公司)测定,ESI源。
熔点为205-207℃；IR(KBr)υ(cm-1)：3335(NH伸缩振动),3079(CH伸缩振动),1558(苯环骨架振动),1662(C＝N伸缩振动),753、765(苯环C-H弯曲振动)；1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δppm 3.42～3.57(m,2H,H-4)、4.21～4.25(t,J＝10.0Hz,1H,H-2)、4.40～4.44(t,J＝14.4Hz,2H,CH-12)、5.29～5.33(t,J＝10.0Hz,1H,H-5)、6.91～7.51(m,8H,H-7、H-8、H-9、H-10、H-14、H-15、H-16、H-17)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)：δppm 37.9、50.4、64.3、127.7、128.2、128.7、128.8、129.3、129.9、130.2、130.9、133.9、135.1、135.8、140.5、158.6。ESI-MS m/z:250[M+H]+。
实施例2 依匹斯汀的合成
(1)季铵盐的合成
将6-溴甲基吗吩烷啶(28.5g，0.1mol)，乌洛托品(28g，0.2mol)，二氯甲烷150ml，加入三口烧瓶中，回流反应3小时，冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得6-溴甲基吗吩烷啶季铵盐33.5g，收率78.8％。
(2)6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐的合成
将干燥的6-溴甲基吗吩烷啶季铵盐(30g，70mmol)，乙醇150ml、浓硫酸10ml，回流2小时，冷却室温，抽滤，滤液减压回收乙醇，得6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐13.9g，收率76.4％。
(3)6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂的合成
6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐(10g，38mmol)乙醇60ml，于0-10℃分批加入硼氢化钾(5.4g，0.1mol)，室温反应5h，加入20ml水，搅拌0.5h，抽滤，滤液浓缩，加入水、二氯甲烷分配，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷得暗红色油状物(6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂)5.8g，收率66.8％。
(3)依匹斯汀的合成
6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂(5g，22mmol)，乙醇30ml，溴化氰(2.5g，24mmol)，40℃±5搅拌10h，反应结束后，减压回收乙醇，加水50ml，用5％碳酸钾溶液调节pH8-9，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，水洗、无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯得棕色固体3.2g，收率57.3％。
Nicolet 8700傅立叶变换红外光谱仪(美国Nicolet公司)测定,KBr压片；AVANCEⅢ400型核磁共振仪(瑞士Bruker公司)测定，以CD3OD为溶剂；质谱用LCQ ADVANTAGEMAX液质连用质谱仪(FINNIGAN公司)测定,ESI源。
熔点为203-207℃；IR(KBr)υ(cm-1)：3335(NH伸缩振动),3078(CH伸缩振动),1558(苯环骨架振动),1661(C＝N伸缩振动),753、765(苯环C-H弯曲振动)；1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δppm 3.41～3.58(m,2H,H-4)、4.22～4.26(t,J＝10.0Hz,1H,H-2)、4.41～4.45(t,J＝14.4Hz,2H,CH-12)、5.29～5.34(t,J＝10.0Hz,1H,H-5)、6.92～7.52(m,8H,H-7、H-8、H-9、H-10、H-14、H-15、H-16、H-17)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)：δppm 37.9、50.4、64.2、127.6、128.2、128.7、128.6、129.4、129.8、130.1、130.9、133.9、135.1、135.4、140.7、158.4。ESI-MS m/z:250[M+H]+。
实施例3 依匹斯汀的合成
(1)季铵盐的合成
将6-溴甲基吗吩烷啶(0.1mol)，乌洛托品(0.25mol)，二氯甲烷300ml，加入三口烧瓶中回流反应3小时，冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得6-溴甲基吗吩烷啶季铵盐，收率87.9％。
(2)6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐的合成
将干燥的6-溴甲基吗吩烷啶季铵盐(40g，94mmol)，乙醇200ml、浓盐酸16ml，回流2小时，冷却室温，抽滤，滤液减压回收乙醇，得6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐20.1g，收率82.7％。
(3)6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂的合成
6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐(20g，38mmol)甲醇200ml，乙酸钠10g10％Pd/C5g，室温通入氢气反应5h，抽滤、滤液减压回收溶剂，加入水、二氯甲烷分配，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷得暗红色油状物(6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂)14.9g，收率85.8％。
(3)依匹斯汀的合成
6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂(10g，44mmol)，乙醇100ml，溴化氰(6g，57.2mmol)，30℃±5搅拌10h，反应结束后，减压回收乙醇，加水80ml，用5％碳酸钾溶液调节pH8-9，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，水洗、无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯得棕色固体10.2g，收率88.6％。
Nicolet 8700傅立叶变换红外光谱仪(美国Nicolet公司)测定,KBr压片；AVANCEⅢ400型核磁共振仪(瑞士Bruker公司)测定，以CD3OD为溶剂；质谱用LCQ ADVANTAGEMAX液质连用质谱仪(FINNIGAN公司)测定,ESI源。
熔点为203-207℃；IR(KBr)υ(cm-1)：3335(NH伸缩振动),3078(CH伸缩振动),1558(苯环骨架振动),1661(C＝N伸缩振动),753、765(苯环C-H弯曲振动)；1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δppm 3.41～3.58(m,2H,H-4)、4.22～4.26(t,J＝10.0Hz,1H,H-2)、4.41～4.45(t,J＝14.4Hz,2H,CH-12)、5.29～5.34(t,J＝10.0Hz,1H,H-5)、6.92～7.52(m,8H,H-7、H-8、H-9、H-10、H-14、H-15、H-16、H-17)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)：δppm 37.9、50.4、64.2、127.6、128.2、128.7、128.6、129.4、129.8、130.1、130.9、133.9、135.1、135.4、140.7、158.4。ESI-MS m/z:250[M+H]+。
实施例4 依匹斯汀的合成
(1)季铵盐的合成
将6-氯甲基吗吩烷啶(24.1g，0.1mol)，乌洛托品(14g，0.1mol)，二氯甲烷150ml，加入三口烧瓶中回流反应3小时，冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得6-氯甲基吗吩烷啶季铵盐21.1g，收率66.4％。
(2)6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐的合成
将干燥的6-氯甲基吗吩烷啶季铵盐(10g，65mmol)，乙醇50ml、浓盐酸5ml，回流2小时，冷却室温，抽滤，滤液减压回收乙醇，得6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐5.1g，收率75.3％。
(3)6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂的合成
6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐(10g，38mmol)乙醇50ml，于0-10℃分批加入硼氢化钠(7.6g，0.2mol)，室温反应5h，加入20ml水，搅拌0.5h，抽滤，滤液浓缩，加入水、二氯甲烷分配，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷得暗红色油状物(6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂)6.4g，收率74.8％。
(3)依匹斯汀的合成
6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂(5g，22mmol)，乙醇30ml，溴化氰(3.0g，28mmol)，20℃±5搅拌10h，反应结束后，减压回收乙醇，加水50ml，用5％碳酸钠溶液调节pH8-9，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗、无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷得棕色固体3.8g，收率78.4％。
Nicolet 8700傅立叶变换红外光谱仪(美国Nicolet公司)测定,KBr压片；AVANCEⅢ400型核磁共振仪(瑞士Bruker公司)测定，以CD3OD为溶剂；质谱用LCQ ADVANTAGEMAX液质连用质谱仪(FINNIGAN公司)测定,ESI源。
熔点为202-207℃；IR(KBr)υ(cm-1)：3336(NH伸缩振动),3076(CH伸缩振动),1559(苯环骨架振动),1662(C＝N伸缩振动),753、765(苯环C-H弯曲振动)；1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δppm 3.43～3.58(m,2H,H-4)、4.22～4.27(t,J＝10.0Hz,1H,H-2)、4.41～4.46(t,J＝14.4Hz,2H,CH-12)、5.29～5.31(t,J＝10.0Hz,1H,H-5)、6.92～7.54(m,8H,H-7、H-8、H-9、H-10、H-14、H-15、H-16、H-17)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)：δppm 37.6、50.5、64.2、127.6、128.1、128.7、128.3、129.4、129.6、130.1、130.9、133.9、135.4、135.2、140.6、158.4。ESI-MS m/z:250[M+H]+。
实施例5 依匹斯汀的合成
(1)季铵盐的合成
将6-氯甲基吗吩烷啶(24.1g，0.1mol)，乌洛托品(35g，0.25mol)，二氯甲烷150ml，加入三口烧瓶中，回流反应3小时，冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得6-氯甲基吗吩烷啶季铵盐32.3g，收率84.7％。
(2)6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐的合成
将干燥的6-氯甲基吗吩烷啶季铵盐(10g，65mmol)，乙醇50ml、浓盐酸10ml，回流2小时，冷却室温，抽滤，滤液减压回收乙醇，得6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐4.8g，收率70.8％。
(3)6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂的合成
6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐(10g，38mmol)乙醇50ml，于0-10℃分批加入硼氢化钾(8.1g，0.15mol)，室温反应5h，加入20ml水，搅拌0.5h，抽滤，滤液浓缩，加入水、二氯甲烷分配，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷得暗红色油状物(6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂)5.1g，收率58.7％。
(3)依匹斯汀的合成
6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂(5g，22mmol)，乙醇30ml，溴化氰(2.5g，24mmol)，10℃±5搅拌10h，反应结束后，减压回收乙醇，加水50ml，用5％碳酸钠溶液调节pH8-9，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗、无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷得棕色固体4.2g，收率75.3％。
Nicolet 8700傅立叶变换红外光谱仪(美国Nicolet公司)测定,KBr压片；AVANCEⅢ400型核磁共振仪(瑞士Bruker公司)测定，以CD3OD为溶剂；质谱用LCQ ADVANTAGEMAX液质连用质谱仪(FINNIGAN公司)测定,ESI源。
熔点为203-208℃；IR(KBr)υ(cm-1)：3335(NH伸缩振动),3076(CH伸缩振动),1559(苯环骨架振动),1663(C＝N伸缩振动),753、765(苯环C-H弯曲振动)；1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δppm 3.42～3.58(m,2H,H-4)、4.21～4.26(t,J＝10.0Hz,1H,H-2)、4.42～4.47(t,J＝14.4Hz,2H,CH-12)、5.29～5.32(t,J＝10.0Hz,1H,H-5)、6.92～7.53(m,8H,H-7、H-8、H-9、H-10、H-14、H-15、H-16、H-17)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)：δppm 37.6、50.4、64.1、127.5、128.2、128.7、128.3、129.4、129.5、130.2、130.8、133.9、135.3、135.4、140.6、158.4。ESI-MS m/z:250[M+H]+。

Claims (1)

1.一种依匹斯汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)季铵盐的合成
将6-溴甲基吗吩烷啶0.1mol，乌洛托品0.25mol，二氯甲烷300ml，加入三口烧瓶中回流反应3小时，冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得6-溴甲基吗吩烷啶季铵盐；
(2)6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐的合成
将干燥的6-溴甲基吗吩烷啶季铵盐94mmol，乙醇200ml、浓盐酸16ml，回流2小时，冷却室温，抽滤，滤液减压回收乙醇，得6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐；
(3)6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂的合成
6-氨甲基吗吩烷啶盐酸盐38mmol，甲醇200ml，乙酸钠10g，10％Pd/C 5g，室温通入氢气反应5h，抽滤、滤液减压回收溶剂，加入水、二氯甲烷分配，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷，得6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂；
(4)依匹斯汀的合成
6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂44mmol，乙醇100ml，溴化氰57.2mmol，30℃±5搅拌10h，反应结束后，减压回收乙醇，加水80ml，用5％碳酸钾溶液调节pH8-9，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，水洗、无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得棕色固体，即得。
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