CN104693020A - 盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法。将间三氟甲基肉桂酸溶于溶剂中，在微正压下Pd-C催化加氢16h-20h，回收催化剂除去溶剂后将产物溶解于石油醚、正己烷或环己烷中，低温析出结晶，过滤得到固体，将固体中的溶剂减压蒸干得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酸，收率81-85%。所得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸含量高，大于99.7%，总杂质含量在0.3%以下，单杂含量0.2%以下。所用方法简单，操作方便，具有实用性。

Description

盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法。

背景技术

3-(3-三氟甲基苯基)丙酸为合成盐酸西那卡塞的重要中间体，也可用于其他化合物的合成。盐酸西那卡塞是美国NPS Pharmaceuticals 公司研发的拟钙剂，2004年上市，是被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中第一个创制药物。其治疗作用主要为能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌，能有效调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷复合物的水平。

关于3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的合成方法，目前文献报道的主要有3种。

方法1 （文献1：CN101293820，2012-10-10）：文献1在合成药物中间体5-三氟甲基-1-茚酮中采用间三氟甲基苯甲醛为原料，通过两步反应合成了3-(3-三氟甲基苯基)丙酸，收率95.7%。

其中第2步催化加氢的条件为：将间三氟甲基肉桂酸溶于乙醇，向其中加入质量分数10%的氢氧化钯碳，常温加氢，氢化压力约0.27兆帕，时间12小时，过滤除去氢氧化钯/碳，减压蒸干溶剂得油状产物，产率99％。未报道产物含量数据。

方法2（文献2：中国医药工业杂志，2010，41(7)：488-490）：文献2用3-三氟甲基氯苄为起始原料，先与丙二酸二甲酯进行亲核取代反应得到2-(3-三氟甲基苄基)丙二酸二甲酯，再经过脱羧得3-(三氟甲基)苯丙酸甲酯，经水解、酸化得到3-（3-三氟甲基苯基)丙酸，三步反应的总收率为51%。

方法3（文献3：US7449603，2008-11-11）：文献3采用间三氟甲基肉桂酸为原料，直接催化加氢得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酸，收率99%：

反应条件为：5倍体积乙醇溶剂/g间三氟甲基肉桂酸，1大气压H₂，Pd-C（10%），室温，16h。

从上述文献可以看出，文献2有三步反应，步骤长，收率低，文献1、文献3均包含间三氟甲基肉桂酸的催化加氢，且文献中均未报道3-(3-三氟甲基苯基)丙酸含量数据，无法判断3-(3-三氟甲基苯基)丙酸质量。

在盐酸西那卡塞原料药的合成中，3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的质量优劣对其影响十分重要和明显。尤其要指出的是，不仅3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的含量可以决定盐酸西那卡塞原料药的质量是否合格，其有关物质含量也同样可以决定盐酸西那卡塞原料药质量是否合格。因为3-(3-三氟甲基苯基)丙酸作为中间体进入合成盐酸西那卡塞原料药的下步合成工序，而且其含有的有关物质也同样进入了下步合成工序。由此可见，3-(3-三氟甲基苯基)丙酸本身的含量及其有关物质种类的多少、有关物质的含量三者均在盐酸西那卡塞原料药质量中起着不可或缺的决定性作用。

本发明旨在合成3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的方法中，提供一种创新的合成工艺。该合成工艺与现有对比文件相比，目的物3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的含量更高，其有关物质的含量也更低，从而更好地降低了盐酸西那卡塞原料药的生产成本，提高了其质量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法，为盐酸西那卡塞的合成提供高品质的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸。

本发明对间三氟甲基肉桂酸直接催化加氢得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酸工艺进行了探索，发现产物中残留有未反应完全的间三氟甲基肉桂酸，另外还产生一种分子量为M224的杂质，根据推测为苯环完全加氢的产物3-(3-三氟甲基环己基)丙酸。间三氟甲基肉桂酸的含量一般在0-0.5%，M224的含量一般在0.4-1.0%。如直接应用在盐酸西那卡塞或其他产品的合成中，必然会给终产品带来新的杂质，给产品的分离提纯增加难度，影响产品品质。本发明重复了文献1、文献3的方法，所得结果与本发明方法进行了对比，见下表。

本发明方法所得主产物含量高，两个杂质含量低。由于方法2未经历催化加氢过程，其产生的杂质与本方法不同，未进行比较。且方法2步骤过长，收率低，实用性不及方法1、方法3。

合成药物中单杂含量不能超过0.1%。如未反应完全的间三氟甲基肉桂酸最后生成了不饱盐酸和西那卡塞（MS356）的杂质：

    M224则带来了MS364（质谱M+1）的杂质：

MS356、MS364的含量分别与间三氟甲基肉桂酸和M224的含量相关联，由于MS356、MS364结构与盐酸西那卡塞相近，难以将他们的含量降低至0.1%以下。由于方法1、方法3所得3-(3-三氟甲基环己基)丙酸中杂质含量高，采用其合成盐酸西那卡塞，难以得到合格产品。

将本法得到的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸依次进行酰氯化、然后与R-1-萘乙胺生成酰胺、再经还原、成盐，最后精制，得到高品质的盐酸西那卡塞，总杂质小于0.5%，单杂小于0.1%，其中MS356和MS364能比较方便的降低至0.1%以下。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

⑴ 催化加氢：以工业可获得的间三氟甲基肉桂酸、Pd-C（10%）为原料，通过微正压催化加氢得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酸粗品，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种，反应温度为室温。

⑵ 精制：蒸馏除去溶剂后粗品在石油醚（60-90）、正己烷或环己烷中重结晶，得到高含量的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸。

选择石油醚（60-90）、正己烷或环己烷作为重结晶溶剂主要基于以下考虑：这些溶剂为非极性溶剂，产品为极性物质，较高温度下可以溶解产品，低温下能析出绝大部分产品，收率高；毒性低，使用安全；沸点低，容易回收。

具体的技术方案是：

一种盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，共2步工序：

第1步：间三氟甲基肉桂酸催化加氢：将间三氟甲基肉桂酸溶于溶剂中，在微正压下Pd-C催化加氢，回收催化剂蒸出溶剂得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酸粗品：

第2步：将3-(3-三氟甲基苯基)丙酸粗品在石油醚、正己烷或环己烷中进行结晶，去除大部分杂质，得到高含量的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸。

本发明所述第1步中：

所述的溶剂为甲醇、无水乙醇、四氢呋喃中的一种，优选地，甲醇；

所述的间三氟甲基肉桂酸与溶剂的质量比为1:5~10，优选地，1:5~7；

所述温度为15℃-30℃，优选地，18℃-22℃；

所述的微正压为0.1Mpa ~0.04Mpa，优选地，0.01~0.03Mpa；

所述Pd-C（10%）用量为间三氟甲基肉桂酸质量分数3%-10%，优选地，4~5%；

所述的反应时间为10h-24h，优选地，16-20h。

本发明所述第2步中：

所述的重结晶溶剂为石油醚（60-90）、正己烷或环己烷，优选地，正己烷、环己烷；

所述的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸粗品与溶剂的质量比为1:3~6，优选地，1:3~4；

所述重结晶溶解温度为30~55℃，优选地，45-50℃；

所述结晶温度为-10~0℃，优选地，-8℃~ -5℃；

所述结晶时间为5-24h，优选地10-14h。

本发明的有益效果：

降低了间三氟甲基肉桂酸、3-(3-三氟甲基环己基)丙酸两杂质的含量，获得了高含量的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸产品。为盐酸西那卡塞合成提供高品质的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸，从而有效降低盐酸西那卡塞中杂质含量，降低盐酸西那卡塞提纯的难度，获得高品质的盐酸西那卡塞。

具体实施方式

实施例1：

100g间三氟甲基肉桂酸加入反应瓶中，加入700ml甲醇，磁力搅拌下溶解，氮气置换空气，加入10g Pd-C(10%，干重50%)，氮气置换空气，氢气置换氮气。调节氢气压力为0.02Mpa，控制温度为18-21℃，搅拌下通入氢气，保持12h，至规定时间后过滤回收催化剂，旋转蒸发仪蒸干甲醇。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0，“M224”0.55%。

在上述粗产品中加入450ml石油醚，加热至50℃，搅拌，至全部溶解，冷却至-8~ -5℃，保持14h，快速过滤，快速收集固体，固体快速放入圆底烧瓶中，真空旋转蒸发除去石油醚，得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸85g，收率84%。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0，“M224”0.10%。

实施例2：

100g间三氟甲基肉桂酸加入反应瓶中，加入700ml甲醇，磁力搅拌下溶解，氮气置换空气，加入10g Pd-C(10%，干重50%)，氮气置换空气，氢气置换氮气。调节氢气压力为0.02Mpa，控制温度为18-21℃，搅拌下通入氢气，保持16h，至规定时间后过滤回收催化剂，旋转蒸发仪蒸干甲醇。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.10%，“M224”0.73%。

在上述粗产品中加入450ml石油醚，加热至50℃，搅拌，至全部溶解，冷却至-8~ -5℃，保持10h，快速过滤，快速收集固体，固体快速放入圆底烧瓶中，真空旋转蒸发除去石油醚，得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸85g，收率84%。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.02%，“M224”0.15%。

实施例3：

100g间三氟甲基肉桂酸加入单口烧瓶中，加入600ml四氢呋喃，磁力搅拌下溶解，氮气置换空气，加入8g Pd-C(10%，干重50%)，氮气置换空气，氢气置换氮气。调节氢气压力为0.02Mpa，控制温度为19-21℃，搅拌下通入氢气，保持20h，至规定时间后过滤回收催化剂，旋转蒸发仪蒸干甲醇。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.15%，“M224”0.47%。

在上述粗产品中加入450ml正己烷，加热至50℃，搅拌，至全部溶解，冷却至-8~ -5℃，保持14h，快速过滤，快速收集固体，固体快速放入圆底烧瓶中，真空旋转蒸发除去正己烷，得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸8.4g，收率83%。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.03%，“M224”0.09%。

实施例4：

100g间三氟甲基肉桂酸加入单口烧瓶中，加入600ml四氢呋喃，磁力搅拌下溶解，氮气置换空气，加入8g Pd-C(10%，干重50%)，氮气置换空气，氢气置换氮气。调节氢气压力为0.02Mpa，控制温度为19-21℃，搅拌下通入氢气，保持20h，至规定时间后过滤回收催化剂，旋转蒸发仪蒸干甲醇。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.15%，“M224”0.47%。

在上述粗产品中加入400ml环己烷，加热至50℃，搅拌，至全部溶解，冷却至-8~ -5℃，保持14h，快速过滤，快速收集固体，固体快速放入圆底烧瓶中，真空旋转蒸发除去正己烷，得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸8.6g，收率85%。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.02%，“M224”0.07%。

实施例5：

1kg间三氟甲基肉桂酸加入20L玻璃反应釜中，加入10kg无水乙醇，启动搅拌至溶解，氮气置换空气，加入100g Pd-C(10%，干重50%)，氮气置换空气，氢气置换氮气。调节氢气压力为0.02Mpa，控制温度为19-21℃，搅拌下通入氢气，保持20h，过滤回收催化剂，旋转蒸发仪蒸干甲醇。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0，“M224”0.47%。

在上述粗产品中加入4L石油醚，加热至50℃，搅拌，至全部溶解，冷却至-8~ -5℃，保持16h，快速过滤，快速收集固体，固体快速放入圆底烧瓶中，真空旋转蒸发除去石油醚，得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸855g，收率84%。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0，“M224”0.11%。

实施例6：

10.0kg间三氟甲基肉桂酸加入加氢釜中，加入80kg甲醇，搅拌下溶解，氮气置换空气，加入1.0kg Pd-C(10%，干重50%)，氮气置换空气，氢气置换氮气。调节氢气压力为0.03Mpa，控制温度为19-21℃，搅拌下通入氢气，保持16h，至规定时间后过滤回收催化剂，真空蒸馏蒸干甲醇。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.08%，“M224”0.43%。

在上述粗产品中加入50kg石油醚，加热至50℃，搅拌，至全部溶解，冷却至-8~ -5℃，保持12h，快速过滤，快速收集固体，固体快速放入蒸馏釜中，真空蒸发除去石油醚，得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸8.2kg，收率81%。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.02%，“M224”0.11%。

实施例7：

10.0kg间三氟甲基肉桂酸加入加氢釜中，加入80kg甲醇，搅拌下溶解，氮气置换空气，加入1.0kg Pd-C(10%，干重50%)，氮气置换空气，氢气置换氮气。调节氢气压力为0.03Mpa，控制温度为19-21℃，搅拌下通入氢气，保持20h，至规定时间后过滤回收催化剂，真空蒸馏蒸干甲醇。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.15%，“M224”0.67%。

在上述粗产品中加入40kg石油醚，加热至50℃，搅拌，至全部溶解，冷却至-8~ -5℃，保持14h，快速过滤，快速收集固体，固体快速放入蒸馏釜中，真空蒸发除去石油醚，得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸8.4kg，收率83%。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.03%，“M224”0.17%。

实施例8：

10.0kg间三氟甲基肉桂酸加入加氢釜中，加入80kg甲醇，搅拌下溶解，氮气置换空气，加入1.0kg Pd-C(10%，干重50%)，氮气置换空气，氢气置换氮气。调节氢气压力为0.03Mpa，控制温度为18-21℃，搅拌下通入氢气，保持24h，至规定时间后过滤回收催化剂，真空蒸馏蒸干甲醇。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.07%，“M224”0.74%。

在上述粗产品中加入35kg环己烷，加热至50℃，搅拌，至全部溶解，冷却至-8~ -5℃，保持14h，快速过滤，快速收集固体，固体快速放入蒸馏釜中，真空蒸发除去环己烷，得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸8.6kg，收率85%。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.01%，“M224”0.17%。

实施例9：

10.0kg间三氟甲基肉桂酸加入加氢釜中，加入80kg无水乙醇，搅拌下溶解，氮气置换空气，加入1.0kg Pd-C(10%，干重50%)，氮气置换空气，氢气置换氮气。调节氢气压力为0.03Mpa，控制温度为24-26℃，搅拌下通入氢气，保持16h，至规定时间后过滤回收催化剂，真空蒸馏蒸干乙醇。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.12%，“M224”0.89%。

在上述粗产品中加入35kg环己烷，加热至45℃，搅拌，至全部溶解，冷却至-8~ -5℃，保持14h，快速过滤，快速收集固体，固体快速放入蒸馏釜中，真空蒸发除去环己烷，得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸8.6kg，收率85%。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.03%，“M224”0.18%。

实施例10：

10.0kg间三氟甲基肉桂酸加入加氢釜中，加入80kg甲醇，搅拌下溶解，氮气置换空气，加入1.0kg Pd-C(10%，干重50%)，氮气置换空气，氢气置换氮气。调节氢气压力为0.04Mpa，控制温度为19-21℃，搅拌下通入氢气，保持16h，至规定时间后过滤回收催化剂，真空蒸馏蒸干甲醇。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.11%，“M224”0.77%。

在上述粗产品中加入40kg石油醚，加热至50℃，搅拌，至全部溶解，冷却至-8~ -5℃，保持10h，快速过滤，快速收集固体，固体快速放入蒸馏釜中，真空蒸发除去石油醚，得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸8.4kg，收率83%。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.03%，“M224”0.15%。

实施例11：

10.0kg间三氟甲基肉桂酸加入加氢釜中，加入80kg四氢呋喃，搅拌下溶解，氮气置换空气，加入1.0kg Pd-C(10%，干重50%)，氮气置换空气，氢气置换氮气。调节氢气压力为0.03Mpa，控制温度为19-21℃，搅拌下通入氢气，保持16h，至规定时间后过滤回收催化剂，真空蒸馏蒸干四氢呋喃。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.12%，“M224”0.58%。

在上述粗产品中加入40kg正己烷，加热至45℃，搅拌，至全部溶解，冷却至-8~ -5℃，保持12h，快速过滤，快速收集固体，固体快速放入蒸馏釜中，真空蒸发除去正己烷，得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸8.4kg，收率83%。杂质含量：间三氟甲基肉桂酸0.02%，“M224”0.16%。

Claims (3)

1.一种盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，共2步工序：

第1步：间三氟甲基肉桂酸催化加氢：将间三氟甲基肉桂酸溶于溶剂中，在微正压下Pd-C催化加氢，回收催化剂蒸出溶剂得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酸粗品：

                                                 

第2步：将3-(3-三氟甲基苯基)丙酸粗品在石油醚、正己烷或环己烷中进行结晶，去除大部分杂质，得到高含量的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸。

2.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，第1步中：

所述的溶剂为甲醇、无水乙醇、四氢呋喃中的一种，优选地，甲醇；

所述的间三氟甲基肉桂酸与溶剂的质量比为1:5~10，优选地，1:5~7；

所述温度为15℃-30℃，优选地，18℃-22℃；

所述的微正压为0.1Mpa ~0.04Mpa，优选地，0.01~0.03Mpa；

所述Pd-C（10%）用量为间三氟甲基肉桂酸质量分数3%-10%，优选地，4~5%；

所述的反应时间为10h-24h，优选地，16-20h。

3.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法，其特征在于，第2步中：

所述的重结晶溶剂为石油醚（60-90）、正己烷或环己烷，优选地，正己烷、环己烷；

所述的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸粗品与溶剂的质量比为1:3~6，优选地，1:3~4；

所述重结晶溶解温度为30~55℃，优选地，45-50℃；

所述结晶温度为-10~0℃，优选地，-8℃~ -5℃；

所述结晶时间为5-24h，优选地10-14h。