CN113121388A - 西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法 - Google Patents

西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113121388A
CN113121388A CN202110335910.5A CN202110335910A CN113121388A CN 113121388 A CN113121388 A CN 113121388A CN 202110335910 A CN202110335910 A CN 202110335910A CN 113121388 A CN113121388 A CN 113121388A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gas
compound
reaction
molar ratio
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110335910.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113121388B (zh
Inventor
王启卫
刘松
钟柳
陈明磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Baiquan Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Xihua University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xihua University filed Critical Xihua University
Priority to CN202110335910.5A priority Critical patent/CN113121388B/zh
Publication of CN113121388A publication Critical patent/CN113121388A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113121388B publication Critical patent/CN113121388B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法。所述盐酸西那卡塞的合成方法包括如下步骤：步骤(c)：在有机溶剂中，化合物N‑III和化合物B‑2在催化剂的作用下通过烯烃复分解反应得到化合物C‑I；步骤(d)：化合物C‑I通过氢化还原反应得到化合物C‑II；步骤(e)：将化合物C‑II脱除氨基保护基并且与氯化氢成盐，即得所述盐酸西那卡塞。该方法收率高、产物的化学纯度和光学纯度高，后处理工艺简单，并且原料简单易得，有利于工业化生产。其反应式如下：
Figure DDA0002997618040000011
其中，R选自：叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基。

Description

西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成和医药技术领域，特别是涉及西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法。
背景技术
盐酸西那卡塞(Cinacalcet Hydrochloride)的化学名为N-[1-(R)-(1-萘乙基)–N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺盐酸盐。由美国Amgen公司研发，2004年首次由FDA批准上市，其商品名是Sensipar(盖平)。该药物是第二代钙受体调节剂，主要用于治疗原发性和继发性甲状旁腺功能亢进症。
现有的盐酸西那卡塞的合成路线主要有以下四个：
一、以(3-三氟甲基苯基)丙烯酸为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反应生成活性酯，该活性酯再与(R)-α-1-萘乙胺缩合，后经Pd-C氢化、硼烷还原、成盐制得盐酸西那卡塞。该方法中使用了高毒性、高污染的氯甲酸乙酯作为活化剂，同时酰胺还原过程中，使用了毒性大、稳定性差且价格昂贵的BH3-THF溶液，不适于工业化生产(SANDOZ AG.Procee for thepreparation of cinacalcet hydrochloride:EP,1990333[P].2008-12-11.)。
Figure BDA0002997618020000011
二、以(3-三氟甲基苯基)丙烯醛和(R)-α-1-萘乙胺为起始原料经还原氨化、氢化、成盐得盐酸西那卡塞。该方法的起始原料(3-三氟甲基苯基)丙烯醛的稳定性差，难以纯化和保存，且还原氨化过程中使用了剧毒物氰基硼氢化钠，同样不适于工业化生产(MASSIMOF.A procee for the synthesis of cinacelcet hydrochloride:WO,2009153814[P].2009-12-23.)。
Figure BDA0002997618020000021
三、以3-三氟甲基碘苯为起始原料，经Heck反应制得中间体(3-三氟甲基苯基)炔丙醇，后经羟基活化与(R)-α-1-萘乙胺缩合，再经还原、成盐得盐酸西那卡塞。该方法的原料及催化剂Pd(OAc)2价格昂贵，在Heck反应过程中，副反应较多，分离纯化困难，不利于工业生产(ALLEGRINI P，DONATO S.Procee forthepreparation ofcinacalcet:US,20080319229[P].2008-12-5)。
Figure BDA0002997618020000031
四、以(3-三氟甲基苯基)丙酸为起始原料，经羧基活化、与(R)-α-1-萘乙胺缩合，再经硼烷还原、成盐得盐酸西那卡塞。(SANDOZ AG.Process for the preparationofcinacalcethydrochloride:EP,1990333[P].2007-11-5.)。
Figure BDA0002997618020000032
发明内容
基于此，本发明的目的之一是提供一种西那卡塞中间体的合成方法，该方法可以高效、高收率的获得西那卡塞中间体，将其用于西那卡塞的合成，从而可以高效、高收率地获得盐酸西那卡塞。
具体技术方案如下：
一种式N-III所示的西那卡塞中间体的合成方法，包括如下步骤：
步骤a：化合物N-1与氨基保护试剂在碱的作用下反应，得到化合物N-II；
步骤b：化合物N-II与化合物A-1在碱的作用下反应，得到化合物N-III；
其反应式如下：
Figure BDA0002997618020000041
其中，R选自：叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基；
X选自：-Br、-Cl、-I。
在其中一些实施例中，所述氨基保护试剂为Boc酸酐，所述R为叔丁氧羰基，所述X为-Br。
在其中一些实施例中，步骤a中所述碱为碳酸钾。
在其中一些实施例中，步骤a中所述反应的溶剂为四氢呋喃。
在其中一些实施例中，步骤a中所述反应的温度为15-40℃，所述反应的时间为1-10小时。
在其中一些实施例中，步骤a中所述反应的温度为20-35℃，所述反应的时间为3-8小时。
在其中一些实施例中，步骤a中所述化合物N-1与氨基保护试剂的摩尔比为1:1.2-2。
在其中一些实施例中，步骤a中所述化合物N-1与氨基保护试剂的摩尔比为1:1.4-1.6。
在其中一些实施例中，步骤a中所述化合物N-1与碱的摩尔比为1:1.5-3。
在其中一些实施例中，步骤a中所述化合物N-1与碱的摩尔比为1:1.8-2.5。
在其中一些实施例中，步骤b中所述碱为氢化钠。
在其中一些实施例中，步骤b中所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在其中一些实施例中，步骤b中所述反应的温度为50-90℃，所述反应的时间为10-60min。
在其中一些实施例中，步骤b中所述反应的温度为60-80℃，所述反应的时间为20-40min。
在其中一些实施例中，步骤b所述化合物N-II与化合物A-1的摩尔比为1:1-1.5。
在其中一些实施例中，步骤b所述化合物N-II与化合物A-1的摩尔比为1:1.1-1.3。
在其中一些实施例中，步骤b所述化合物N-II与碱的摩尔比为1:1.2-2。
在其中一些实施例中，步骤b所述化合物N-II与碱的摩尔比为1:1.4-1.6。
一种式C-I所示的西那卡塞中间体的合成方法，包括如下步骤：
在有机溶剂中，化合物N-III和化合物B-2在催化剂的作用下通过烯烃复分解反应得到化合物C-I；
其反应式如下：
Figure BDA0002997618020000051
其中，R选自：叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基。
在其中一些实施例中，所述催化剂选自：HG 2-1、HG 2-2、Ipent、Nolan、G1。
在其中一些实施例中，所述催化剂选自：HG 2-2、Nolan。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂选自：氯仿、甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为氯仿。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的温度为40℃-100℃。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的温度为60℃-90℃。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的温度为65℃-80℃。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的温度为68℃-75℃。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的时间为2-10小时。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的时间为3-8小时。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的时间为3.5-6小时。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III和化合物B-2的摩尔比为1:1-2。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III和化合物B-2的摩尔比为1:1.1-1.5。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III和化合物B-2的摩尔比为1:1.1-1.3。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III与所述催化剂的摩尔比为1：1.0％-5.0％。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III与所述催化剂的摩尔比为1:2.0％-4.0％。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III在所述有机溶剂中的浓度为0.25-1mol·L-1。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III在所述有机溶剂中的浓度为0.4-0.9mol·L-1。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III在所述有机溶剂中的浓度为0.45-0.8mol·L-1。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III的合成方法包括如下步骤：
步骤a：化合物N-1与氨基保护试剂在碱的作用下反应，得到化合物N-II；
步骤b：化合物N-II与化合物A-1在碱的作用下反应，得到化合物N-III；
Figure BDA0002997618020000061
其中，R选自：叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基；
X选自：-Br、-Cl、-I。
在其中一些实施例中，所述氨基保护试剂为Boc酸酐，所述R为叔丁氧羰基，所述X为-Br。
在其中一些实施例中，步骤a中所述碱为碳酸钾。
在其中一些实施例中，步骤a中所述反应的溶剂为四氢呋喃。
在其中一些实施例中，步骤a中所述反应的温度为15-40℃，所述反应的时间为1-10小时。
在其中一些实施例中，步骤a中所述反应的温度为20-35℃，所述反应的时间为3-8小时。
在其中一些实施例中，所述化合物N-1与氨基保护试剂的摩尔比为1:1.2-2。
在其中一些实施例中，所述化合物N-1与氨基保护试剂的摩尔比为1:1.4-1.6。
在其中一些实施例中，所述化合物N-1与碱的摩尔比为1:1.5-3。
在其中一些实施例中，所述化合物N-1与碱的摩尔比为1:1.8-2.5。
在其中一些实施例中，步骤b中所述碱为氢化钠。
在其中一些实施例中，步骤b中所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在其中一些实施例中，步骤b中所述反应的温度为50-90℃，所述反应的时间为10-60min。
在其中一些实施例中，步骤b中所述反应的温度为60-80℃，所述反应的时间为20-40min。
在其中一些实施例中，所述化合物N-II与化合物A-1的摩尔比为1:1-1.5。
在其中一些实施例中，所述化合物N-II与化合物A-1的摩尔比为1:1.1-1.3。
在其中一些实施例中，所述化合物N-II与碱的摩尔比为1:1.2-2。
在其中一些实施例中，所述化合物N-II与碱的摩尔比为1:1.4-1.6。
一种式C-3所示的盐酸西那卡塞的合成方法，包括如下步骤：
步骤(c)：在有机溶剂中，化合物N-III和化合物B-2在催化剂的作用下通过烯烃复分解反应得到化合物C-I；
步骤(d)：化合物C-I通过氢化还原反应得到化合物C-II；
步骤(e)：将化合物C-II脱除氨基保护基并且与氯化氢成盐，即得所述盐酸西那卡塞；
其反应式如下：
Figure BDA0002997618020000081
其中，R选自：叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基。
在其中一些实施例中，步骤(d)中所述氢化还原反应的催化剂为Pd/C。
在其中一些实施例中，步骤(d)中所述氢化还原反应的催化剂为10wt％Pd/C，所述化合物C-I与所述催化剂的摩尔比为1:0.05-0.6。
在其中一些实施例中，步骤(d)中所述氢化还原反应的溶剂为甲醇。
在其中一些实施例中，步骤(d)中所述氢化还原反应的条件包括：反应温度为15-35℃，反应时间为20min-5小时，通入氢气的压力为90-120kPa。
在其中一些实施例中，R为叔丁氧羰基，步骤(e)所述的将化合物C-II脱除氨基保护基并且与氯化氢成盐的反应步骤包括：将所述化合物C-II和饱和氯化氢乙酸乙酯溶液反应。
在其中一些实施例中，R为叔丁氧羰基，步骤(e)所述的将化合物C-II脱除氨基保护基并且与氯化氢成盐的反应步骤包括：将所述化合物C-II和饱和氯化氢乙酸乙酯溶液在15-35℃的温度下反应10-30min。
在其中一些实施例中，所述化合物C-II和饱和氯化氢乙酸乙酯溶液的配比为1mmol:20-30mL。
在其中一些实施例中，所述催化剂选自：HG 2-1、HG 2-2、Ipent、Nolan、G1。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂选自：氯仿、甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯四氢呋喃。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的温度为40℃-100℃。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的温度为60℃-90℃。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的温度为65℃-80℃。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的温度为68℃-75℃。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的时间为2-10小时。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的时间为3-8小时。
在其中一些实施例中，所述烯烃复分解反应的时间为3.5-6小时。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III和化合物B-2的摩尔比为1:1-2。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III和化合物B-2的摩尔比为1:1.1-1.5。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III和化合物B-2的摩尔比为1:1.1-1.3。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III与所述催化剂的摩尔比为1：1.0％-5.0％。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III与所述催化剂的摩尔比为1:2.0％-4.0％。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III在所述有机溶剂中的浓度为0.25-1mol·L-1。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III在所述有机溶剂中的浓度为0.4-0.9mol·L-1。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III在所述有机溶剂中的浓度为0.45-0.8mol·L-1。
在其中一些实施例中，所述化合物N-III的合成方法包括如下步骤：
步骤a：化合物N-1与氨基保护试剂在碱的作用下反应，得到化合物N-II；
步骤b：化合物N-II与化合物A-1在碱的作用下反应，得到化合物N-III；
Figure BDA0002997618020000091
其中，R选自：叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基；
X选自：-Br、-Cl、-I。
在其中一些实施例中，所述氨基保护试剂为Boc酸酐，所述R为叔丁氧羰基，所述X为-Br。
在其中一些实施例中，步骤a中所述碱为碳酸钾。
在其中一些实施例中，步骤a中所述反应的溶剂为四氢呋喃。
在其中一些实施例中，步骤a中所述反应的温度为15-40℃，所述反应的时间为1-10小时。
在其中一些实施例中，步骤a中所述反应的温度为20-35℃，所述反应的时间为3-8小时。
在其中一些实施例中，所述化合物N-1与氨基保护试剂的摩尔比为1:1.2-2。
在其中一些实施例中，所述化合物N-1与氨基保护试剂的摩尔比为1:1.4-1.6。
在其中一些实施例中，所述化合物N-1与碱的摩尔比为1:1.5-3。
在其中一些实施例中，所述化合物N-1与碱的摩尔比为1:1.8-2.5。
在其中一些实施例中，步骤b中所述碱为氢化钠。
在其中一些实施例中，步骤b中所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在其中一些实施例中，步骤b中所述反应的温度为50-90℃，所述反应的时间为10-60min。
在其中一些实施例中，步骤b中所述反应的温度为60-80℃，所述反应的时间为20-40min。
在其中一些实施例中，所述化合物N-II与化合物A-1的摩尔比为1:1-1.5。
在其中一些实施例中，所述化合物N-II与化合物A-1的摩尔比为1:1.1-1.3。
在其中一些实施例中，所述化合物N-II与碱的摩尔比为1:1.2-2。
在其中一些实施例中，所述化合物N-II与碱的摩尔比为1:1.4-1.6。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明以(R)-1-(1-萘基)乙胺化合物N-1为起始原料，经过对(R)-1-(1-萘基)乙胺的氨基进行保护得到化合物N-II，然后再将化合物N-II与烯丙基卤素进行取代反应得到用于制备盐酸西那卡塞的中间体化合物N-III。本发明提供的中间体化合物N-III的制备方法产物收率高，纯度高，因而可以大大简化后处理过程，有利于工业化生产。本发明的发明人通过大量实验研究发现，以(R)-1-(1-萘基)乙胺化合物N-1为起始原料先进行氨基保护再上烯丙基的方法相比于先上烯丙基再进行氨基保护的方法可以大大提高反应收率，并且简化后处理的纯化工艺。
进一步地，本发明以中间体化合物N-III以及化合物B-2为原料通过烯烃复分解反应进一步制备得到了用于制备盐酸西那卡塞的中间体化合物C-I。该方法可以高效、高收率的获得中间体化合物C-I。通过对催化剂、溶剂、反应温度和时间以及物料配比等条件的进一步优化，可以极高收率的获得中间体化合物C-I。该中间体化合物C-I再经过氢化还原，脱除氨基保护基以及成盐反应即可高效、高收率、高纯度的得到盐酸西那卡塞。本发明提供的盐酸西那卡塞合成方法收率高、产物的化学纯度和光学纯度高，后处理工艺简单，并且原料简单易得，有利于工业化生产。
附图说明
图1为1，3-三氟甲基苯乙烯(B-2)的氢谱图。
图2为(R)-(1-(萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(N-2)的氢谱图。
图3为(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(N-3)的氢谱图。
图4为(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(C-1)的氢谱图。
图5为(R)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(C-2)的氢谱图。
图6为盐酸西那卡塞(C-3)的氢谱图。
图7为盐酸西那卡塞(C-3)的HPLC谱图。
图8为(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基胺(N-2’)的氢谱图。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1盐酸西那卡塞的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002997618020000121
Figure BDA0002997618020000131
(1)N-2的合成
向500mL烧瓶中加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(10.0g,0.058mol)、碳酸钾(16.1g，0.117mol)和四氢呋喃(200mL)，然后向反应体系中加入Boc酸酐(20.1mL,0.088mol)，25℃反应5h。TLC监测，反应完全。反应液抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得白色固体，即(R)-(1-(萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(N-2)，产率97.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.1Hz,1H),7.70–7.06(m,4H),5.53–5.22(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(s,9H)。
(2)N-3的合成
向250mL烧瓶中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(10g,0.037mol)、氢化钠(2.2g，0.055mol，含量60％)和100mLN,N-二甲基甲酰胺，然后向反应体系中加入烯丙基溴(4mL,0.044mol)，70℃反应30min。TLC监测，反应完全。向反应液中加入100mL水，甲基叔丁基醚萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得无色透明液体，即(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(N-3)，产率95.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ:8.15(d,J＝7.4Hz,1H),7.96–7.72(m,2H),7.64–7.37(m,4H),6.23(s,1H),5.24(s,1H),4.69(s,1H),4.65(d,J＝4.4Hz,1H),3.38(s,2H),1.65(d,J＝6.9Hz,3H),1.52(s,9H)。
(3)C-1的合成
向10mL反应管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.193mmol)、3-三氟甲基苯乙烯(B-2，购自上海毕得医药科技股份有限公司)(40mg，0.232mmol)、Nolan催化剂(4mg，0.0048mmol)和0.386mL氯仿，70℃反应4h。减压蒸馏，柱层析纯化，得无色透明液体，即(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(C-1)，产率93.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ:8.15(s,1H),7.75(dd,J＝8.4,3.5Hz,2H),7.59–7.40(m,4H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝10.5Hz,2H),6.26(s,1H),5.73(d,J＝16.0Hz,1H),5.38(s,1H),3.61(d,J＝53.7Hz,2H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H),1.66–1.35(s,9H).
(4)C-2的合成
向10mL反应管中加入(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.263mmol)、10wt％Pd/C(25mg，0.023mmol)、和1.0mL甲醇，25℃、100kPa H2下反应1h。反应完成，过滤，减压蒸馏，得116mg无色透明液体，即(R)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，收率96.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ:8.15(s,1H),7.93～7.85(m,1H),7.81(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.51(m,J＝6.5,4.0,1.6Hz,2H),7.40(m,J＝7.2Hz,3H),7.26(s,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,2H),6.20(m,1H),2.98(t,2H),2.75(m,2H),2.13(m,J＝7.7Hz,2H),1.68～1.54(m,3H),1.49(s,9H).
(5)C-3的合成
向10mL反应管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(116mg，0.254mmol)和6.0mL饱和氯化氢乙酸乙酯溶液，25℃反应15min。反应完成，减压蒸馏，得98.1mg白色固体，即盐酸西那卡塞，收率98.2％，纯度为98.1％，ee值为100％。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.02(s,1H),9.36(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.14～7.76(m,3H),7.60(p,J＝5.5Hz,3H),7.55～7.39(m,4H),5.30(s,1H),2.95(s,1H),2.80～2.63(m,3H),2.01(dd,J＝14.9,7.2Hz,2H),1.68(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例2C-1中间体(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向10mL反应管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.193mmol)、3-三氟甲基苯乙烯(B-2)(40mg，0.232mmol)、催化剂(0.0048mmol)和0.386mL氯仿，70℃反应4h。减压蒸馏，柱层析纯化，得无色透明液体，即(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(C-1)。催化剂的种类以及收率如表1所示。
表1
Figure BDA0002997618020000151
注：表1中各催化剂的具体结构式如下：
Figure BDA0002997618020000161
实施例3C-1中间体(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向10mL反应管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.193mmol)、3-三氟甲基苯乙烯(B-2)(40mg，0.232mmol)、Nolan催化剂(4mg，0.0048mmol)和0.386mL溶剂，70℃反应4h。减压蒸馏，柱层析纯化，得无色透明液体，即(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(C-1)。溶剂的种类以及收率如表2所示。
表2
Figure BDA0002997618020000162
Figure BDA0002997618020000171
实施例4C-1中间体(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向10mL反应管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.193mmol)、3-三氟甲基苯乙烯(B-2)(40mg，0.232mmol)、Nolan催化剂(4mg，0.0048mmol)和0.386mL氯仿，在一定温度下反应4h。减压蒸馏，柱层析纯化，得无色透明液体，即(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(C-1)。具体反应温度和收率如表3所示。
表3
Figure BDA0002997618020000172
实施例5C-1中间体(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向10mL反应管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.193mmol)、3-三氟甲基苯乙烯(B-2)(40mg，0.232mmol)、Nolan催化剂(4mg，0.0048mmol)和0.386mL氯仿，70℃反应一定时间。减压蒸馏，柱层析纯化，得无色透明液体，即(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(C-1)。具体反应时间和收率如表4所示。
表4
Figure BDA0002997618020000181
实施例6C-1中间体(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向10mL反应管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(N-3)(60mg，0.193mmol)、3-三氟甲基苯乙烯(B-2)、Nolan催化剂(4mg，0.0048mmol)和0.386mL氯仿，70℃反应4小时。减压蒸馏，柱层析纯化，得无色透明液体，即(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(C-1)。化合物B-2的添加量和收率如表5所示。
表5
Figure BDA0002997618020000182
实施例7C-1中间体(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向10mL反应管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.193mmol)、3-三氟甲基苯乙烯(B-2)(40mg，0.232mmol)、Nolan催化剂和0.386mL氯仿，70℃反应4小时。减压蒸馏，柱层析纯化，得无色透明液体，即(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(C-1)。催化剂的用量和收率如表6所示。
表6
Figure BDA0002997618020000191
注：表6中催化剂的用量是指催化剂的摩尔数相对于(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯的摩尔数之比。
实施例8C-1中间体(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向10mL反应管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(N-3)(60mg，0.193mmol)、3-三氟甲基苯乙烯(B-2)(40mg，0.232mmol)、Nolan催化剂(4mg，0.0048mmol)和氯仿，70℃反应4小时。减压蒸馏，柱层析纯化，得无色透明液体，即(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(C-1)。本实施例氯仿添加的量以使化合物N-3的浓度分别如表7所示，收率如表7所示。
表7
Figure BDA0002997618020000201
实施例9C-2中间体(R)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向10mL反应管中加入(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.132mmol)、10wt％Pd/C(70mg，0.066mmol)、和1.0mL甲醇，25℃、100kpaH2下反应4h。反应完成，过滤，减压蒸馏，得59.1mg无色透明液体，即(R)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，收率98.1％。
对比例1中间体N-3的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002997618020000202
(1)N-2’的合成
向500mL烧瓶中加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(10.0g,0.058mol)、碳酸钾(9.69g，0.070mol)和四氢呋喃(200mL)，然后向反应体系中加入烯丙基溴(10mL,0.117mol)，25℃反应8h。反应液抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析得9.33g淡黄色液体，即化合物N-2’，收率75.6％。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ:8.19～8.16(d,1H),7.89～7.86(m,1H),7.77～7.74(d,1H),7.69～7.67(d,1H),7.51～7.45(m,3H)，5.97～5.91(m,1H),5.18～5.07(m,2H),4.71～4.69(q,1H),3.24～3.20(d,2H),1.53～1.51(d,3H).
(2)N-3的合成
向20mL烧瓶中加入(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基胺(N-2’)(1.0g,0.005mol)、碳酸钾(1.31g，0.009mol)和四氢呋喃(5mL)，然后向反应体系中加入Boc酸酐(1.6mL,0.007mol)，25℃反应3h。反应液抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得0.96g无色透明液体，即(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物N-3)，收率65.0％。
1HNMR(300MHz,CDCl3-d)δ8.15(d,J＝7.4Hz,1H),7.96–7.72(m,2H),7.64–7.37(m,4H),6.23(s,1H),5.24(s,1H),4.69(s,1H),4.65(d,J＝4.4Hz,1H),3.38(s,2H),1.65(d,J＝6.9Hz,3H),1.52(s,9H).
对比例2中间体N-3的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002997618020000211
(1)N-2’的合成
方法同对比例1。
(2)N-3的合成
向500mL烧瓶中加入(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基胺(N-2’)(12.25g,0.058mol)、碳酸钾(16.1g，0.117mol)和四氢呋喃(5mL)，然后向反应体系中加入Boc酸酐(20.1mL,0.088mol)，25℃反应5h。反应液抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得13.26g无色透明液体，即(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物N-3)，收率67.0％。
1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.15(d,J＝7.4Hz,1H),7.96–7.72(m,2H),7.64–7.37(m,4H),6.23(s,1H),5.24(s,1H),4.69(s,1H),4.65(d,J＝4.4Hz,1H),3.38(s,2H),1.65(d,J＝6.9Hz,3H),1.52(s,9H).
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种式N-III所示的西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a：化合物N-1与氨基保护试剂在碱的作用下反应，得到化合物N-II；
步骤b：化合物N-II与化合物A-1在碱的作用下反应，得到化合物N-III；
其反应式如下：
Figure FDA0002997618010000011
其中，R选自：叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基；
X选自：-Br、-Cl、-I。
2.根据权利要求1所述的西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于，所述氨基保护试剂为Boc酸酐，所述R为叔丁氧羰基，所述X为-Br。
3.根据权利要求1或2所述的西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于，步骤a中所述碱为碳酸钾；和/或，
步骤a中所述反应的溶剂为四氢呋喃；和/或，
步骤a中所述反应的温度为15-40℃，所述反应的时间为1-10小时；和/或，
步骤a中所述化合物N-1与氨基保护试剂的摩尔比为1:1.2-2；和/或，
步骤a中所述化合物N-1与碱的摩尔比为1:1.5-3；和/或，
步骤b中所述碱为氢化钠；和/或，
步骤b中所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；和/或，
步骤b中所述反应的温度为50-90℃，所述反应的时间为10-60min；和/或，
步骤b中所述化合物N-II与化合物A-1的摩尔比为1:1-1.5；和/或，
步骤b中所述化合物N-II与碱的摩尔比为1:1.2-2；
优选地，步骤a中所述反应的温度为20-35℃，所述反应的时间为3-8小时；和/或，
步骤a中所述化合物N-1与氨基保护试剂的摩尔比为1:1.4-1.6；和/或，
步骤a中所述化合物N-1与碱的摩尔比为1:1.8-2.5；和/或，
步骤b中所述反应的温度为60-80℃，所述反应的时间为20-40min；和/或，
步骤b中所述化合物N-II与化合物A-1的摩尔比为1:1.1-1.3；和/或，
步骤b中所述化合物N-II与碱的摩尔比为1:1.4-1.6。
4.一种式C-I所示的西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
在有机溶剂中，化合物N-III和化合物B-2在催化剂的作用下通过烯烃复分解反应得到化合物C-I；
其反应式如下：
Figure FDA0002997618010000021
其中，R选自：叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基。
5.根据权利要求4所述的西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于，所述催化剂选自：HG 2-1、HG 2-2、Ipent、Nolan、G1；和/或，
所述有机溶剂选自：氯仿、甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃；和/或，
所述烯烃复分解反应的温度为40℃-90℃；和/或，
所述烯烃复分解反应的时间为2-10小时；和/或，
所述化合物N-III和化合物B-2的摩尔比为1:1-2；和/或，
所述化合物N-III与所述催化剂的摩尔比为1：1.0％-5.0％；和/或，
所述化合物N-III在所述有机溶剂中的浓度为0.25-1mol·L-1。
6.根据权利要求5所述的西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于，
所述烯烃复分解反应的温度为60℃-80℃；和/或，
所述烯烃复分解反应的时间为3-8小时；和/或，
所述化合物N-III和化合物B-2的摩尔比为1:1.1-1.5；和/或，
所述化合物N-III与所述催化剂的摩尔比为1:2.0％-4.0％；和/或，
所述化合物N-III在所述有机溶剂中的浓度为0.4-0.9mol·L-1。。
7.根据权利要求5所述的西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于，
所述烯烃复分解反应的温度为65℃-75℃；和/或，
所述烯烃复分解反应的时间为3.5-6小时；和/或，
所述化合物N-III和化合物B-2的摩尔比为1:1.1-1.3；和/或，
所述化合物N-III在所述有机溶剂中的浓度为0.45-0.8mol·L-1。
8.根据权利要求4-7任一项所述的西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于，还包括通过权利要求1-3任一项所述的合成方法合成化合物N-III的步骤。
9.一种式C-3所示的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(c)：通过权利要求4-8任一项所述的合成方法合成化合物C-I；
步骤(d)：化合物C-I通过氢化还原反应得到化合物C-II；
步骤(e)：将化合物C-II脱除氨基保护基并且与氯化氢成盐，即得所述盐酸西那卡塞；
其反应式如下：
Figure FDA0002997618010000031
其中，R选自：叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基。
10.根据权利要求9所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于，
步骤(d)中所述氢化还原反应的催化剂为Pd/C；和/或，
步骤(d)中所述氢化还原反应的溶剂为甲醇；和/或，
步骤(d)中所述氢化还原反应的条件包括：反应温度为15-35℃，反应时间为20min-5小时，通入氢气的压力为90-120kPa；和/或，
R为叔丁氧羰基，步骤(e)所述的将化合物C-II脱除氨基保护基并且与氯化氢成盐的反应步骤包括：将所述化合物C-II和饱和氯化氢乙酸乙酯溶液反应；
优选地，步骤(d)中所述氢化还原反应的催化剂为10wt％Pd/C，所述化合物C-I与所述催化剂的摩尔比为1:0.05-0.6；
优选地，步骤(e)所述的将化合物C-II脱除氨基保护基并且与氯化氢成盐的反应步骤包括：将所述化合物C-II和饱和氯化氢乙酸乙酯溶液在15-35℃的温度下反应10-30min；
优选地，所述化合物C-II和饱和氯化氢乙酸乙酯溶液的配比为1mmol:20-30mL。
CN202110335910.5A 2021-03-29 2021-03-29 西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法 Active CN113121388B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110335910.5A CN113121388B (zh) 2021-03-29 2021-03-29 西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110335910.5A CN113121388B (zh) 2021-03-29 2021-03-29 西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113121388A true CN113121388A (zh) 2021-07-16
CN113121388B CN113121388B (zh) 2021-11-12

Family

ID=76774502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110335910.5A Active CN113121388B (zh) 2021-03-29 2021-03-29 西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113121388B (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070260091A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Revital Lifshitz-Liron Process for the preparation of cinacalcet base
CN101500976A (zh) * 2006-06-08 2009-08-05 麦迪凯姆股份公司 可用于制备西那卡塞的中间体化合物的制备方法
WO2010015935A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Actavis Group Ptc Ehf Unsaturated cinacalcet salts and processes for preparing cinacalcet hydrochloride
WO2010067204A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-17 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure cinacalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN101941911A (zh) * 2010-09-21 2011-01-12 上海应用技术学院 一种西纳卡塞的绿色合成方法
WO2011033473A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of cinacalcet
CN102307845A (zh) * 2009-02-19 2012-01-04 Zach系统股份公司 盐酸西那卡塞特的制备方法
CN104693020A (zh) * 2015-03-11 2015-06-10 岳阳新华达制药有限公司 盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070260091A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Revital Lifshitz-Liron Process for the preparation of cinacalcet base
CN101500976A (zh) * 2006-06-08 2009-08-05 麦迪凯姆股份公司 可用于制备西那卡塞的中间体化合物的制备方法
WO2010015935A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Actavis Group Ptc Ehf Unsaturated cinacalcet salts and processes for preparing cinacalcet hydrochloride
WO2010067204A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-17 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure cinacalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN102307845A (zh) * 2009-02-19 2012-01-04 Zach系统股份公司 盐酸西那卡塞特的制备方法
WO2011033473A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of cinacalcet
CN101941911A (zh) * 2010-09-21 2011-01-12 上海应用技术学院 一种西纳卡塞的绿色合成方法
CN104693020A (zh) * 2015-03-11 2015-06-10 岳阳新华达制药有限公司 盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATRÍCIA PREDIGER等: "Construction of 3-arylpropylamines using Heck arylations. The total synthesis of cinacalcet hydrochloride , alverine, and tolpropamine", 《TETRAHEDRON》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113121388B (zh) 2021-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107805205B (zh) 一种(r)-3-氨基丁醇的制备方法
CN112739683B (zh) 布瓦西坦的制备方法及其中间体
CA2919317A1 (en) Synthesis of biphenylalaninol via novel intermediates
KR20110028647A (ko) 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법
CN113200933B (zh) 不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法
CN104072381B (zh) 光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法
CN113121388B (zh) 西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法
CN103183673A (zh) (s，s)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成方法
CN101610991A (zh) 3-氨基-3-(环丁基甲基)-2-(羟基)-丙酰胺盐酸盐的制备
CN112920053B (zh) 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法
CN112174837B (zh) 一种合成(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法
KR100743617B1 (ko) 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법
JP2006525294A (ja) ４−ヒドロキシイソロイシン及びその誘導体の製造方法
CN107827916B (zh) 一种(r)-(1-氨基-3-甲基)丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯的合成方法
WO2020148787A1 (en) Enantioselective synthesis of brivaracetam and intermediates thereof
CN102212040B (zh) 一种制备手性2-羟甲基吗啉类化合物的新方法
JP2009023978A (ja) トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法
CN105017251B (zh) 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体
CN103288813A (zh) 一种阿瑞匹坦的制备方法
AU753824B2 (en) Substituted cyclopentenes, their preparation and their use for chiral scaffolds
JP3721388B2 (ja) 面不斉を有する新規中員環アミンとその製造方法
WO2017134212A1 (en) Process for the preparation of trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxilic acid and its derivatives
CN108948022B (zh) 一种托法替布的合成方法
CN108299236B (zh) 一种α-氰基丙烯酸酯类化合物的合成方法
CN110668976A (zh) 卡巴拉汀光学异构中间体及(r)-卡巴拉汀的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220424

Address after: 611130 Room 601, unit 1, building 11, No. 333, Section 2, Furong Avenue, Yongning Town, Wenjiang District, Chengdu City, Sichuan Province

Patentee after: Chengdu Baiquan Biomedical Technology Co.,Ltd.

Address before: 610036 No. 999 Tuqiao Jinzhou Road, Jinniu District, Chengdu City, Sichuan Province

Patentee before: XIHUA University