CN102307845A - 盐酸西那卡塞特的制备方法 - Google Patents

盐酸西那卡塞特的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102307845A
CN102307845A CN2010800067976A CN201080006797A CN102307845A CN 102307845 A CN102307845 A CN 102307845A CN 2010800067976 A CN2010800067976 A CN 2010800067976A CN 201080006797 A CN201080006797 A CN 201080006797A CN 102307845 A CN102307845 A CN 102307845A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
cinacalcet
special
following
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800067976A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102307845B (zh
Inventor
N·卡佐蒂
L·科塔卡
J·福莱托
M·福尔卡托
R·焦瓦内蒂
G·索里亚托
M·韦尔齐尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F.I.S.- Philippines Bolley better Italy synthetic fabrics Co. Ltd.
Original Assignee
Zach System SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zach System SpA filed Critical Zach System SpA
Publication of CN102307845A publication Critical patent/CN102307845A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102307845B publication Critical patent/CN102307845B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/02—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C305/12—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated and containing rings

Abstract

式(I)的N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙-1-胺盐酸盐即盐酸西那卡塞特及其式(VII)和(VIII)的中间体的制备方法，其中Z是氯离子或另一种药学上可接受的阴离子抗衡离子。

Description

盐酸西那卡塞特的制备方法
本发明涉及活性产品成分盐酸西那卡塞特(CNC.HCl)、即式(I)的N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-胺盐酸盐CNC.HCl的制备方法，
Figure BDA0000081617520000011
CNC.HCl以MIMPARATM在欧盟市场上销售，其为通过活化钙受体减少甲状旁腺素分泌的拟钙药(calcimimetic agent)。
MIMPARATM被批准用于治疗具有接受透析的慢性肾病的患者的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)并且用于治疗其甲状旁腺切除术在临床上不适合或禁忌的患者的原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)。
US专利No.US6011068公开了一类一般为西那卡塞特(CNC)的芳基烷基胺类及其盐。US专利No.US6211244特别描述了作为化合物22J的西那卡塞特或其药学上可接受的盐或复合物，但未提供用于制备西那卡塞特和/或盐酸西那卡塞特的任何具体实施例。
大部分制备西那卡塞特盐酸盐的现有技术的方法典型地包含：提供西那卡塞特在溶剂中的溶液；用足以将西那卡塞特转化成其盐酸盐的用量的盐酸处理该溶液；沉淀所述盐酸盐并且回收该盐。
例如，US专利No.US7247751一般描述了盐酸西那卡塞特晶型I的制备方法，包括提供西那卡塞特碱在溶剂中的溶液，其中盐酸西那卡塞特具有低溶解度；用盐酸酸化该溶液，得到反应混合物；维持该反应混合物以得到沉淀；并且回收沉淀的盐酸西那卡塞特晶型I。优选溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇和甲醇。由西那卡塞特制备盐酸西那卡塞特晶型I描述在US7247751的实施例5中，其中通过将西那卡塞特碱溶于无水乙醇形成西那卡塞特溶液，向该溶液中滴加颜色，并且在环境温度搅拌得到的混合物，产生沉淀。通过过滤分离产物并且真空干燥，得到盐酸西那卡塞特晶型I。
WO2008/058235的实施例9公开了由N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(3-三氟甲基)苯基]丙酰胺作为原料制备盐酸西那卡塞特，但未分离西那卡塞特游离碱。
WO2008/058235提供了由西那卡塞特制备盐酸西那卡塞特的方法，包括下列步骤：提供西那卡塞特在醇或乙酸烷基酯中的溶液；用盐酸处理该游离碱的溶液以便将游离碱转化成盐酸盐；向包含所述盐酸盐的溶液中加入抗溶剂以沉淀其固体形式；并且分离沉淀的固体以得到盐酸西那卡塞特。WO2008/058235还描述了通过下列步骤制备盐酸西那卡塞特的方法：提供非盐酸西那卡塞特的西那卡塞特酸加成盐的溶液，用足以将所述酸加成盐转化成所述盐酸盐的用量的盐酸处理该溶液；并且分离所述盐酸西那卡塞特。
US专利No.7393967公开了通过下列步骤制备盐酸西那卡塞特的方法：在催化剂和至少一种碱存在下偶合3-溴三氟甲苯与(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)丙-2-烯-1-胺，得到(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(实施例1，步骤1)，还原不饱和西那卡塞特，得到西那卡塞特(实施例1，步骤2)，并且如下合成路线1中所述将西那卡塞特转化成盐酸西那卡塞特(实施例2或实施例3)：
合成路线1
本发明在第一个方面中提供了产生西那卡塞特盐、尤其是盐酸盐的新颖的和有效的方法，它对工业化规模而言是便利的并且提供了良好收率的期望产物。特别地，发明人发现可以不关注分离西那卡塞特游离碱的方法有利地得到盐酸西那卡塞特。
因此，本发明的一个目的在于提供式(I)的盐酸西那卡塞特的制备方法，
该方法包括下列步骤：
e)还原式(VII)的化合物，
Figure BDA0000081617520000032
其中Z是氯离子或另一种药学上可接受的阴离子抗衡离子，得到式(Ia)的化合物，
Figure BDA0000081617520000033
其中Z如上述所定义，且当在式(Ia)的化合物中时，Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子；
f)将所述式(Ia)的化合物转化成式(I)的盐酸西那卡塞特。
“药学上可接受的阴离子抗衡离子”Z意指带负电荷的被带正电荷的质子化的西那卡塞特平衡的分子或原子。药学上可接受的阴离子抗衡离子可以是有机或无机的。例如，有代表性的药学上可接受的阴离子抗衡离子包括氯离子、溴离子、硫酸氢根(硫酸氢盐)、甲磺酸根、对-甲苯磺酸根、磷酸根、磷酸氢根、草酸根、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根和丙二酸根。优选氯离子、硫酸氢根、对-甲苯磺酸根、酒石酸根和琥珀酸根；更优选氯离子和硫酸氢根。
作为实例，其中Z为氯离子的式(VII)的化合物是式(VIIa)的化合物，
Figure BDA0000081617520000041
其中Z为硫酸氢根的式(VII)的化合物是式(VIIb)的化合物，
Figure BDA0000081617520000042
其中Z为酒石酸根的式(VII)的化合物是式(VIIc)的化合物，
Figure BDA0000081617520000043
其中Z为琥珀酸根的式(VII)的化合物是式(VIId)的化合物，
Figure BDA0000081617520000044
且其中Z为对-甲苯磺酸根的式(VII)的化合物是式(VIIe)的化合物，
Figure BDA0000081617520000051
本发明在一个优选的方面中涉及式(I)的盐酸西那卡塞特的制备方法，该方法包括还原如上述所定义的式(VIIa)的化合物的步骤。
在另一个方面中，本发明的方法还包括通过包括下列步骤的方法得到如上述所定义的式(VIIa)的化合物：
g)转化式(VII)的化合物，其中Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子。
在另一个优选的方面中，本发明的方法还包括通过包括下列步骤的方法得到如上述所定义的式(VIIa)的化合物：
g)转化如上述所定义的式(VIIb)的化合物。
上述步骤e)的还原可以以式(VII)的化合物、特别是式(VIIa)的化合物为原料、通过催化氢化即使用分子氢在催化剂的存在下进行。催化氢化可以通过本领域技术人员公知的任意方法进行。例如，可以将式(VII)的化合物、特别是式(VIIa)的化合物溶于适合的溶剂并且使其在催化剂例如Pd/C、PtO2(Adam催化剂)、阮内镍或PdCl2的存在下暴露于H2压力。当催化剂选自Pd/C、PtO2或PdCl2时，H2压力选自0.5-5atm的范围，而当催化剂是阮内镍时，H2压力选自4-70atm。适合的溶剂可以选自：C2-C5腈，例如乙腈；直链或支链C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇；直链或支链C3-C9酮，例如甲基乙基酮或甲基异丁基酮；直链或支链C3-C7酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯；甲苯；及其混合物。优选溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯及其混合物，更优选溶剂是甲醇。典型地，氢化在约1小时-96小时的期限内进行。反应温度可以在0℃-50℃，优选10℃-30℃，更优选在20℃。
上述步骤f)的将式(Ia)的化合物转化成式(I)的盐酸西那卡塞特和步骤g)的式(VII)的化合物(其中Z是不同于氯离子的阴离子抗衡离子)转化成式(VIIa)的化合物可以如下进行：分别将如上述所定义的式(Ia)的化合物和如上述所定义的化合物(VII)溶于溶剂，所述溶剂选自：水；直链或支链C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇；直链或支链C4-C8酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯；或其混合物；反应温度可以在室温-所选择溶剂或溶剂混合物的沸点，且用盐酸水溶液处理所述化合物。当酸HZ是强于盐酸的酸时，必须使用适当高度过量的盐酸(2-10当量)。
或者，步骤g)的式(VII)的化合物(其中Z是不同于氯离子的阴离子抗衡离子)转化成式(VIIa)的化合物可以如下进行：将如上述所定义的式(VII)的化合物混悬于溶剂，所述溶剂选自：甲苯；直链或支链C4-C8醚，例如甲基叔丁基醚、二异丙基醚或二正丁基醚；直链或支链C4-C8酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯；或其混合物；且用碱水溶液例如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、磷酸钠或磷酸钾处理所述化合物，萃取由此得到的有机层中的不饱和西那卡塞特游离碱(CNC-烯游离碱)并且通过用盐酸水溶液处理从有机溶剂中沉淀式(VIIa)的化合物。
可以通过下列步骤得到式(VII)的化合物：通过本领域技术人员公知的任意方法转化(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(CNC-烯游离碱)。可以如US专利No.7393967实施例1步骤1或按照ZaCh System的共同悬而未决的欧洲专利申请No.08167762.7的教导制备CNC-烯游离碱。
或者，可以使用一种新方法得到其中Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子的式(VII)的化合物，该方法包括下列步骤：
j)用强酸从式(VIII)的化合物上消去硫酸，
Figure BDA0000081617520000061
其中波状线表示与具有R或S构型的碳连接的键，中和并且用适合的酸HZ酸化，其中Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子。
在一个优选的方面中，可以通过包括下列步骤的方法得到如上述所定义的式(VIIb)的化合物：
j)用强酸从式(VIII)的化合物上消去硫酸，中和并且用H2SO4酸化。
因此，本发明的另一个目的在于提供如上述所定义的式(I)的盐酸西那卡塞特的制备方法，所述方法还包括用包括上述步骤j)的方法制备其中Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子的式(VII)的化合物。
上述步骤j)的消去硫酸可以通过下列步骤进行：使式(VIII)的化合物与强酸反应，例如硫酸或磷酸，优选浓硫酸，其中使用或不使用溶剂，所述溶剂选自高沸点甲苯、乙酸正丁酯和正丁基醚，优选乙酸正丁酯，且反应温度在室温-所选择溶剂的回流温度，优选115℃。一旦反应进行到完成，则可以通过本领域技术人员公知的任意后处理方法得到化合物(VII)，其中Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子。例如，可以通过下列步骤分离如上述所定义的式(VII)的化合物，用碱水溶液、优选氢氧化钠中和酸性反应混合物，将化合物(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(CNC-烯游离碱)萃取到有机相、优选乙酸正丁酯中，用适合的酸HZ酸化所述有机相，其中Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子，优选硫酸氢根，并且沉淀相应的式(VII)的化合物。
本发明的另一个目的在于如上述所定义的式(VIII)的西那卡塞特中间体。
可以通过一种新方法得到如上述所定义的式(VIII)的化合物，该方法包括下列步骤：
k)在还原剂的存在下或通过催化氢化法将式(V)的化合物还原
Figure BDA0000081617520000081
成相应的式(Va)的苄醇
Figure BDA0000081617520000082
l)将式(Va)的化合物转化成式(VIII)的硫酸酯。
在式(Va)中，[]意指可以从反应混合物中分离式(Va)的化合物，也可以不分离该化合物。
上述步骤k)的还原式(V)的化合物可以使用适合的还原剂进行，包括硼氢化钠；硼氢化锂；氢化二异丁基铝；和1，1，3，3-四甲基二硅氧烷与路易斯酸的组合。可以与气态氢一起使用的适合的还原催化剂包括Pd/C、PtO2(Adam催化剂)、阮内镍和PdCl2。该反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自：例如水；直链或支链C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇；直链或支链C4-C8醚，例如1，2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醚、二异丙基醚、二正丁基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；或其混合物，这取决于还原剂；反应温度在-10℃至40℃，期限为约0.5-10小时。当使用催化剂Pd/C、PtO2或PdCl2时，H2压力典型地是1atm。当使用阮内镍时，H2压力适度高(--1000psi)。典型地，氢化在约5至约24小时期限内进行。当使用催化转移氢化(CTH)条件进行还原时，使用适合的带有氢的进料原料，例如甲酸、甲酸铵或甲酸钠，优选甲酸铵或甲酸钠。为了活化作为氢供体的带氢的原料，使用如上述所定义的催化剂：催化剂促进氢从带氢的进料原料转移至底物。可以通过本领域技术人员公知的任意方法进行CTH。特别地，当CTH技术用于步骤k)下的反应时，将式(V)的化合物在甲酸、甲酸铵或甲酸钠、优选甲酸铵或甲酸钠的存在下溶于溶剂，所述溶剂选自例如甲苯、乙酸和如上述所定义的C1-C5醇，优选乙醇，反应温度为所选择溶剂的回流温度，期限为约5-48小时。在一个最优选的实施方案中，在-10℃至10℃温度使用硼氢化钠的甲醇溶液。
一旦形成式(Va)的中间体苄醇，则分离或不分离它，可以通过下列步骤将其转化成上述步骤l)的式(VIII)的硫酸酯：用硫酸和乙酐在溶剂中处理，所述溶剂选自乙腈、如上述所定义的C4-C8醚、直链或支链C4-C6酯例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或其混合物，处理温度在0℃-50℃，最优选在25℃。
因此，本发明的另一个目的在于提供如上述所定义的式(I)的盐酸西那卡塞特的制备方法，所述方法还包括用一种方法制备式(VIII)的化合物，该制备式(VIII)的方法包括上述步骤k)和l)，其中分离或不分离式(Va)的中间体化合物。
为清楚起见，可以通过如下合成路线2示例上述方法：
合成路线2
在一个具体的方面中，本发明提供了式(I)的盐酸西那卡塞特的制备方法，
Figure BDA0000081617520000111
该方法包括下列步骤：
k)在还原剂的存在下或通过催化氢化法将式(V)的化合物
还原成相应的式(Va)的苄醇，
Figure BDA0000081617520000113
其中[]意指可以从反应混合物中分离式(Va)的化合物，也可以不分离该化合物；
l)将式(Va)的化合物转化成式(VIII)的硫酸酯，
Figure BDA0000081617520000114
其中波状线表示与具有R或S构型的碳连接的键；
j)用强酸从式(VIII)的化合物上消去硫酸，中和并且用H2SO4酸化，得到式(VIIb)的化合物，
Figure BDA0000081617520000121
g)将化合物(VIIb)转化成化合物(VIIa)；和
Figure BDA0000081617520000122
e)还原化合物(VIIa)，得到式(I)的盐酸西那卡塞特。
可以根据ZaCh System的共同悬而未决的欧洲专利申请No.08167762.7中所述的方法制备如上述所定义的式(V)的化合物，该方法包括下列步骤：
a)使式(II)的3-(三氟甲基)苯乙酮
Figure BDA0000081617520000123
与任选地为盐酸盐形式的式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺
Figure BDA0000081617520000124
在甲醛和盐酸的存在下反应，得到式(V)的化合物
Figure BDA0000081617520000125
在本发明的一个优选的方面中，上述步骤a)中的反应使用(R)-(1-萘基)乙胺盐酸盐进行。
因此，本发明的另一个目的在于提供如上述所定义的式(I)的盐酸西那卡塞特的制备方法，所述方法还包括用一种方法制备式(V)的化合物，所述制备式(V)的化合物的方法包括上述步骤a)。
根据ZaCh System的共同悬而未决的欧洲专利申请No.08167762.7，还可以使用一种方法制备式(V)的化合物，该方法包括下列步骤：
b)使如上述所定义的式(II)的化合物
(i)与下式的化合物反应，
HNR1R2，
其中R1和R2独立地表示氢或C1-C5烷基，条件是当R1和R2之一是氢时，另一个不是氢；或
其中R1和R2一起形成C4-C7烷基桥，以便与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述C4-C7烷基桥的一个-CH2-基团可以在甲醛的存在下被-O-替代；或
(ii)与下式的N-甲基-N-亚甲基甲铵卤化物反应，
+
(CH3)2N＝CH2Hal-
其中Hal是卤原子，
得到式(IV)的化合物，
Figure BDA0000081617520000131
其中R1和R2如上述所定义；
c)用烷基化试剂使式(IV)的化合物烷基化，所述烷基化试剂选自下式的化合物：
R3-X、CO(OR3)2、SO2(OR3)2、PO(OR3)3、CH3PO(OR3)2和(4-NO2C6H4O)PO(OR3)2，其中R3是C1-C4烷基且X是I、Br、OSO2CF3或OSO2F，得到式(IVa)的化合物，
Figure BDA0000081617520000141
其中Y＝如上述所定义的X、R3OCO2、R3OSO3、(R3O)2PO2、CH3PO2OR3或(4-NO2-C6H4O)PO2OR3；
d)偶合式(IVa)的化合物与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺，得到式(V)的化合物
Figure BDA0000081617520000142
因此，本发明的另一个目的在于提供如上述所定义的式(I)的盐酸西那卡塞特的制备方法，所述方法还包括用一种方法制备式(V)的化合物，该制备式(V)的化合物的方法包括上述步骤b)-d)。
为清楚起见，可以通过如下合成路线3示例上述式(V)化合物的制备方法(相当于ZaCh System的共同悬而未决的欧洲专利申请No.08167762.7的合成路线7)：
合成路线3
Figure BDA0000081617520000151
可以在ZaCh System的共同悬而未决的欧洲专利申请No.08167762.7中所述的反应条件下制备上述步骤a)或步骤b)-d)的式(V)的化合物。
本发明以如下实施例为典型，提供它们仅为了示例，但不应将其视为限制本发明的范围。
实施例1
(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(V)的合成
方法A
将(R)-(1-萘基)乙胺盐酸盐(III)(100.0g)、低聚甲醛(15.9g)，3-(三氟甲基)苯乙酮(II)(135.7g)、30％w/w盐酸水溶液(5.6g)、乙醇(150.0g)和水(10.0g)加入反应器，在回流状态下搅拌14hrs，直到通过HPLC观察到令人满意的转化率。然后加入水(300.0g)和甲苯(305.0g)，在25℃搅拌该混合物。分离有机层和水层，在有机相上再加入水(200.0g)以有利于沉淀。在室温过滤时分离标题化合物(95.6g)，用水和甲基叔丁基醚洗涤，在50℃干燥。
方法B
将(R)-(1-萘基)乙胺盐酸盐(III)(1.5g)、低聚甲醛(0.3g)，3-(三氟甲基)苯乙酮(II)(1.8g)、30％w/w盐酸水溶液(0.1g)、乙醇(4.5g)和水(1.5g)在搅拌下加入反应器，在微波照射下(最大250W)反应5分钟，直到通过HPLC观察到令人满意的转化率。然后加入水(10.0g)和甲苯(3.0g)，在25℃搅拌得到的混悬液。在室温过滤时分离标题化合物(1.6g)，用水和甲基2-丙醇洗涤，在50℃干燥。
方法C
将(R)-(1-萘基)乙胺(III)(82.4g)、低聚甲醛(15.9g)、3-(三氟甲基)苯乙酮(II)(135.7g)、30％w/w盐酸水溶液(52.9g)、乙醇(150.0g)和水(10.0g)加入反应器，在回流状态下搅拌14hrs，直到通过HPLC观察到令人满意的转化率。然后加入水(300.0g)和甲苯(305.0g)，在25℃搅拌该混合物。分离有机层和水层，在有机相上再加入水(200.0g)以有利于沉淀。在室温过滤时分离标题化合物(95.6g)，用水和甲基叔丁基醚洗涤，在50℃干燥。
(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(V)的NMR
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm，TMS)：10.00(1H，br s；-NH2 +-)，9.24(1H，br s；-NH2 +-)，8.31(1H，d，J＝8.4；ArH)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz；ArH)，8.16(1H，br s；ArH)，8.08-7.96(4H，m；ArH)，7.82(1H，t，J＝8.0Hz；ArH)，7.69-7.58(3H，m；ArH)，5.47-5.36(1H，m；-CH(CH3)-)，3.70-3.54(2H，m；-CH2-)，3.41-3.26(2H，m；-CH2-)，1.72(3H，m，J＝6.4Hz；-CH(CH3)-)。
实施例2
3-(二甲氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(IV)的合成
将1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮(25.0g)(II)、二甲胺盐酸盐(13.0g)、低聚甲醛(4.8g)、31％w/w盐酸水溶液(0.5mL)在乙醇(70mL)中的混合物在回流温度搅拌24hrs，然后冷却，用甲苯(50mL)冲洗溶剂。然后过滤沉淀的淡黄色固体，用甲苯洗涤，干燥，得到标题化合物(IV)(28.0g)。
实施例3
3-(二甲氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(IV)的合成
将1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮(5.0g)(II)、N-甲基-N-亚甲基甲铵碘化物(5.4g)、31％w/w盐酸水溶液(0.1mL)在乙醇(7mL)中的混合物在回流温度搅拌24hrs，然后冷却，用甲苯(50mL)冲洗溶剂。然后过滤沉淀的淡黄色固体，用甲苯洗涤，干燥，得到标题化合物(IV)(7.1g)。
实施例4
N，N，N-三甲基-3-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-铵碘化物(IVa)的合成
Figure BDA0000081617520000181
在r.t.在1hr内向剧烈搅拌的3-(二甲氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(IV)(15.0g)在1∶1水/甲苯混合物(50mL)中的双相溶液中加入30％w/w氢氧化钠水溶液，直到pH 14为止。然后分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤。然后向反应器中加入母液，在强搅拌下在30min内加入碘甲烷(22.6g)。然后将该混合物保持在r.t.18hrs，得到甲基化曼尼希碱碘化物盐的黄色固体(18.0g)，即化合物(IVa)，将其过滤，干燥，不经进一步纯化用于接下来的合成步骤。
实施例5
(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(V)的合成
将剧烈搅拌的甲基化曼尼希碱碘化物盐化合物(IVa)(20.5g)、(R)-(1-萘基)乙胺(11.0g)和碳酸钾(14.7g)在乙腈(50mL)中的混悬液保持在回流温度8hrs，然后冷却至r.t.，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(25mL)萃取两次。然后干燥合并的有机相，浓缩，得到粗标题化合物(V)(20.8g)，为黄色油状物。在将化合物(V)转化成其盐酸盐并且从MTBE中重结晶时可以再进行纯化。
实施例6
(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)-苯基)丙-2-烯-1-胺(CNC-烯游离碱)的合成
Figure BDA0000081617520000191
将(R)和(S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基氨基-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇的非对映异构体混合物(按照ZaCh System的共同悬而未决的欧洲专利申请No.08167762.7的实施例7的教导得到)作为甲苯溶液(33.7g)加入反应器。然后在25℃缓慢加入乙酸(76.9g)和浓硫酸(96％w/w；49.0g)，将该反应混合物在110℃加热1hr，然后冷却至5℃。通过添加甲苯(85.0g)和滴加水(50.0g)稀释该物质，然后在25℃搅拌几分钟。分离有机相和水相，将甲苯层冷却至5℃，通过添加氨水(28％w/w；40.0g)至pH 10中和。一旦达到室温，则加入水(30.0g)以增溶盐，分离各相，通过减压蒸馏从有机层中除去溶剂。得到粗标题化合物，为淡黄色油状物(17.7g)。
(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺的NMR：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm，TMS)：8.21-8.17(1H，m；ArH)，7.92-7.86(1H，m；ArH)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz；ArH)，7.72(1H，d，J＝7.2Hz；ArH)，7.58-7.45(6H，m；ArH)，7.43-7.37(1H，m；ArH)，6.48(1H，d，J＝16.0Hz；-ArCH＝CHCH2-)，6.39(1H，dt，J＝6.0，6.0Hz；-ArCH＝CHCH2-)，4.76(1H，q，J＝6.6Hz；-CH(CH3)-)，3.46-3.33(2H，m；-CH2-)，1.57(3H，d，J＝6.6；-CH(CH3)-)。
实施例7
(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)-苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(VIIa)的合成
Figure BDA0000081617520000192
用MTBE(50ml)稀释(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(CNC-烯游离碱)(4.3g，12.122mmol)，加入1.20当量的31％w/w盐酸水溶液。通过共沸蒸馏除去过量的水。然后将有机相浓缩至60％体积，在冷却至0℃和过滤时分离由此形成的沉淀。真空干燥，得到4.6g白色粉末(VIIa；11.739mmol，96.8％收率)。
实施例8
(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺HZ盐(VIIc)(VIId)(VIIe)的合成
(VIIc)＝其中Z＝酒石酸根的(VII)；
(VIId)＝其中Z＝琥珀酸根的(VII)；
(VIIe)＝其中Z＝对-甲苯磺酸根的(VII)。
用MTBE(50ml)稀释(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(CNC-烯游离碱)(4.3g，12.122mmol)，加入1.05当量的酸HZ(其中HZ：(c)＝内消旋-酒石酸，(d)＝琥珀酸，且(e)＝对-甲苯磺酸)。过滤由此形成的沉淀，真空干燥，得到相应的(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐(VIIc)、(VIId)或(VIIe)，其中收率(VIIc)27.6％(白色粉末)，(VIId)69.7％(白色粉末)和(VIIe)94.5％(白色粉末)。
实施例9
将(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺HZ盐(VIIe)转化成(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(VIIa)
Figure BDA0000081617520000202
(VIIe)＝其中Z＝对-甲苯磺酸根的(VII)
通过在25℃的水层中添加30％w/w NaOH水溶液在MTBE/水混合物的溶液使(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺对-甲苯磺酸盐(VIId)游离碱化至水层pH 12。然后分离有机层，用31％w/w HCl水溶液(1.2当量)在水层中酸化至pH 1。分离水层，通过共沸蒸馏(T＝54℃)使残留的水从有机相中析出。一旦完全除去水，则析出白色沉淀，蒸馏出有机溶剂(T＝54℃-55℃，P＝900mbar)，直到使总体积减少40％为止。然后将该混合物冷却至0℃，过滤。得到(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(VIIa)，为白色粉末，其中分离的收率为87.1％。
实施例10
硫酸(R)和(S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基铵基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙酯(VIII)的合成
Figure BDA0000081617520000211
在-5℃至0℃将(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(V)(150.0g，365.934mmol)混悬于冷甲醇(570ml)，在30分钟内缓慢加入NaBH4(6.3g，166.534mmol，0.45当量)、30％ NaOH水溶液(53.8g，403.500mmol，1.1当量)的水(45ml)溶液、一旦反应完成(通过HPLC的IPC)，则缓慢加入乙酸(55.0g，913.903mmol，2.5当量)，保持内部温度低于5℃，然后加入水(415ml)。然后将该反应混合物加热至50℃，减压蒸馏出溶剂至一半体积。此后，加入异丙基醚(450ml)，搅拌该混合物，一旦分层，则分离下面的相。用水(75ml)洗涤有机相，然后加入MTBE(400ml)，再用水(3×75ml)洗涤。因此，用异丙基醚冲洗挥发性溶剂，共沸除去残留的水。在10℃加入乙腈(300ml)，缓慢加入浓硫酸(35.5g，347.507mmol)，然后在20℃-25℃加入乙酐(71.0g，695.275mmol)。将该反应混合物在20℃-25℃搅拌约1小时，直到通过HPLC观察到完全转化为止，然后冷却至0℃。通过过滤分离得到的沉淀，用异丙基醚(3×65ml)洗涤，在55℃真空干燥。得到标题化合物(VIII)(152.9g，302.314mmol)，82.6％收率。
实施例11
(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺HZ盐(VIIb)的合成
Figure BDA0000081617520000221
(VIIb)＝其中Z＝硫酸氢根的(VII)
向500ml反应器中添加硫酸(R)和(S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基铵基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙酯(VIII)(55.0g，121.287mmol)和乙酸正丁酯(250ml)，在室温滴加96％ H2SO4(37.1g，363.169mmol，3.0当量)。将该反应混合物加热至115℃，搅拌15小时，然后冷却至15℃。用水(2×110ml)、6％w/w NaOH水溶液(139.2g)和8％w/w NaHCO3水溶液(110.0g)洗涤该反应混合物。然后用活性炭处理有机溶液，过滤，用水(2×55ml)洗涤，加入乙酸正丁酯至400ml总体积。然后蒸馏出溶剂至一半体积。向有机溶液中加入乙酸正丁酯(170ml)，用96％w/w H2SO4(11.2g，109.636mmol)酸化。将得到的混悬液加热至90℃，搅拌至得到澄清溶液(1小时)。将该溶液冷却至65℃，维持至观察到沉淀，然后在30mins内冷却至0℃。过滤固体，用冷乙酸正丁酯洗涤，在50℃真空干燥。得到标题化合物(VIIb)(37.1g，81.814mmol，67.5％收率)，为白色粉末。
实施例12
将(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺硫酸氢盐(VIIb)转化成(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(VIIa)
Figure BDA0000081617520000231
方法A
通过在25℃添加30％w/w NaOH水溶液(34.8g，261.0mmol，2.2当量)的甲基叔丁基醚(MTBE)/水混合物溶液使(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺硫酸氢盐(VIIb)(55.1g，121.466mmol)游离碱化至水层中pH 12。然后分离有机层，用31％w/wHCl水溶液(17.6g，149.643mmol，1.2当量)在水层中酸化至pH 1。分离水层，通过共沸蒸馏(T＝54℃)使残留的水从有机相中析出。一旦完全除去水，则析出白色沉淀，蒸馏出有机溶剂(T＝54℃-55℃，P＝900mbar)，直到使总体积减少40％为止。然后将该淤浆冷却至0℃，过滤。得到(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(VIIa)(46.7g，119.175mmol，98.1％收率)，为白色粉末(HPLC测定：99.5％w/w)。
方法B
将(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺硫酸氢盐(VIIb)(5.0g，11.026mmol)溶于热水/2-丙醇混合物7∶3vol/vol(55mL)。然后向该溶液中加入浓盐酸(6.5g，55.521mmol)，缓慢冷却至25℃。形成白色沉淀，过滤该淤浆，用水洗涤固体。得到(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(VIIa)(3.9g，9.953mmol，90.3％％收率)，为白色粉末。
实施例13
由(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(VIIa)合成盐酸西那卡塞特(I)
给(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(VIIa)(5.0g)和钯催化剂(0.0005-0.01当量)在醇溶剂或醇/酯混合物(30-50mL)中的混合物施加1巴氢气压力，在+20℃搅拌。然后通过垫过滤该混合物，浓缩，得到盐酸西那卡塞特(I)，任选地使其从醚或酯溶剂或其混合物中重结晶(参见下表的详细结果)。
Figure BDA0000081617520000241
实施例14
由(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺硫酸氢盐(VIIb)合成N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-胺HZ盐(Ia)，其中Z＝硫酸氢盐(西那卡塞特硫酸氢盐)
给(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺硫酸氢盐(VIIb)(5.0g)和5％钯/碳(0.0005当量)在乙酸乙酯/甲醇1∶1vol/vol(40ml)的混合物施加1巴氢气压力，在+20℃搅拌10小时。然后通过
Figure BDA0000081617520000243
垫过滤该混合物，浓缩，得到西那卡塞特硫酸氢盐，使其从醚或酯溶剂或其混合物中重结晶，得到84.0％收率。
实施例15
将西那卡塞特硫酸氢盐转化成盐酸西那卡塞特(I)
Figure BDA0000081617520000251
将西那卡塞特硫酸氢盐(1.0g，2.200mmol)溶于热水/2-丙醇混合物(12-14mL)。然后将该溶液冷却至20℃，加入浓盐酸(1.0g，8.493mmol)。形成白色沉淀，过滤该淤浆，用水洗涤固体。得到盐酸西那卡塞特(I)(0.7g，1.777mmol，80.8％收率)，为白色粉末。(HPLC测定：99.5％w/w)。

Claims (22)

1.式(I)的盐酸西那卡塞特的制备方法，
Figure FDA0000081617510000011
该方法包括下列步骤：
e)还原式(VII)的化合物，
Figure FDA0000081617510000012
其中Z是氯离子或另一种药学上可接受的阴离子抗衡离子，得到式(Ia)的化合物，
其中Z如上述所定义，且当在式(Ia)的化合物中时，Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子，
f)将所述式(Ia)的化合物转化成式(I)的盐酸西那卡塞特。
2.权利要求1的方法，其中所述不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子选自溴离子、硫酸氢根、甲磺酸根、对-甲苯磺酸根、磷酸根、磷酸氢根、草酸根、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根和丙二酸根。
3.权利要求1的方法，其中在式(VII)的化合物中，Z是氯离子，即它是式(VIIa)的化合物，
4.权利要求3的方法，还包括使用一种方法得到式(VIIa)的化合物，该得到式(VIIa)的化合物的方法包括下列步骤：
g)转化式(VII)的化合物，
Figure FDA0000081617510000022
其中Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子。
5.权利要求1的方法，其中在式(VII)的化合物中，Z不是氯离子。
6.权利要求4或5的方法，其中在式(VII)的化合物中，Z是硫酸氢根，即它是式(VIIb)的化合物，
7.权利要求4或5的方法，还包括使用一种方法得到式(VII)的化合物，其中Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子，该得到式(VII)的化合物的方法包括下列步骤：
j)用强酸从式(VIII)的化合物上消去硫酸，
Figure FDA0000081617510000031
其中波状线表示与具有R或S构型的碳连接的键，中和并且用酸HZ酸化，其中Z是不同于氯离子的药学上可接受的阴离子抗衡离子。
8.权利要求7的方法，其中所述强酸是硫酸或磷酸。
9.权利要求7的方法，其中所述酸HZ是H2SO4。
10.权利要求7的方法，还包括使用一种方法得到式(VIII)的化合物，该得到式(VIII)的化合物的方法包括下列步骤：
k)在还原剂的存在下或通过催化氢化法将式(V)的化合物
还原成相应的式(Va)的苄醇，
(Va)
其中[]意指可以从反应混合物中分离式(Va)的化合物，也可以不分离该化合物；和
l)将式(Va)的化合物转化成式(VIII)的硫酸酯。
11.权利要求10的方法，还包括使用一种方法得到式(V)的化合物，该得到式(V)的化合物的方法包括下列步骤：
a)使式(II)的3-(三氟甲基)苯乙酮
Figure FDA0000081617510000041
与任选地为盐酸盐形式的式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺
Figure FDA0000081617510000042
在甲醛和盐酸的存在下反应。
12.权利要求10的方法，还包括使用一种方法得到式(V)的化合物，该得到式(V)的化合物的方法包括下列步骤：
b)使式(II)的化合物
Figure FDA0000081617510000043
(i)与下式的化合物反应，
HNR1R2，
其中R1和R2独立地表示氢或C1-C5烷基，条件是当R1和R2之一是氢时，另一个不是氢；或
其中R1和R2一起形成C4-C7烷基桥，以便与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述C4-C7烷基桥的一个-CH2-基团可以在甲醛的存在下被-O-替代；或
(ii)与下式的N-甲基-N-亚甲基甲铵卤化物反应
+
(CH3)2N＝CH2Hal-
其中Hal是卤原子，
得到式(IV)的化合物
其中R1和R2如上述所定义；
c)用烷基化试剂使式(IV)的化合物烷基化，所述烷基化试剂选自下式的化合物：
R3-X、CO(OR3)2、SO2(OR3)2、PO(OR3)3、CH3PO(OR3)2和(4-NO2C6H4O)PO(OR3)2，其中R3是C1-C4烷基且X是I、Br、OSO2CF3或OSO2F，得到式(IVa)的化合物
Figure FDA0000081617510000052
其中Y＝如上述所定义的X、R3OCO2、R3OSO3、(R3O)2PO2、CH3PO2OR3、或(4-NO2-C6H4O)PO2OR3；和
d)偶合式(IVa)的化合物与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺
Figure FDA0000081617510000053
(III)。
13.式(VIII)的西那卡塞特中间体的制备方法，
Figure FDA0000081617510000061
其中波状线表示与具有R或S构型的碳连接的键，该方法包括下列步骤：
k)在还原剂的存在下或通过催化氢化法将式(V)的化合物
Figure FDA0000081617510000062
还原成相应的式(Va)的苄醇：
Figure FDA0000081617510000063
其中[]意指可以从反应混合物中分离式(Va)的化合物，也可以不分离该化合物；和
l)将式(Va)的化合物转化成式(VIII)的硫酸酯。
14.式(I)的盐酸西那卡塞特的制备方法，
Figure FDA0000081617510000071
该方法包括下列步骤：
k)在还原剂的存在下或通过催化氢化法将式(V)的化合物
Figure FDA0000081617510000072
还原成相应的式(Va)的苄醇
Figure FDA0000081617510000073
其中[]意指可以从反应混合物中分离式(Va)的化合物，也可以不分离该化合物；
l)将式(Va)的化合物转化成式(VIII)的硫酸酯，
其中波状线表示与具有R或S构型的碳连接的键；
j)用强酸从式(VIII)的化合物上消去硫酸，中和并且用H2SO4酸化，得到式(VIIb)的化合物，
Figure FDA0000081617510000081
g)将化合物(VIIb)转化成化合物(VIIa)；和
Figure FDA0000081617510000082
e)将化合物(VIIa)还原成式(I)的盐酸西那卡塞特。
15.具有下式(VII)的西那卡塞特中间体：
Figure FDA0000081617510000083
其中Z是氯离子或另一种药学上可接受的阴离子抗衡离子。
16.权利要求15的西那卡塞特中间体，其中所述药学上可接受的阴离子抗衡离子选自氯离子、溴离子、硫酸氢根、甲磺酸根、对-甲苯磺酸根、磷酸根、磷酸氢根、草酸根、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根和丙二酸根。
17.具有下式(VIIa)的西那卡塞特中间体：
Figure FDA0000081617510000091
18.具有下式(VIIb)的西那卡塞特中间体：
19.具有下式(VIIc)的西那卡塞特中间体：
Figure FDA0000081617510000093
20.具有下式(VIId)的西那卡塞特中间体：
Figure FDA0000081617510000094
21.具有下式(VIIe)的西那卡塞特中间体：
Figure FDA0000081617510000101
22.具有下式(VIII)的西那卡塞特中间体：
其中波状线表示与具有R或S构型的碳连接的键。
CN201080006797.6A 2009-02-19 2010-02-16 盐酸西那卡塞特的制备方法 Active CN102307845B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09153208.5 2009-02-19
EP09153208 2009-02-19
PCT/EP2010/051900 WO2010094674A2 (en) 2009-02-19 2010-02-16 Process for preparing cinacalcet hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102307845A true CN102307845A (zh) 2012-01-04
CN102307845B CN102307845B (zh) 2015-04-15

Family

ID=42308268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080006797.6A Active CN102307845B (zh) 2009-02-19 2010-02-16 盐酸西那卡塞特的制备方法

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20110306794A1 (zh)
EP (1) EP2398763A2 (zh)
JP (1) JP5503670B2 (zh)
CN (1) CN102307845B (zh)
AU (1) AU2010215520B2 (zh)
BR (1) BRPI1008294B1 (zh)
CA (1) CA2748595C (zh)
IL (1) IL213714A0 (zh)
WO (1) WO2010094674A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610069A (zh) * 2015-01-29 2015-05-13 常州市阳光药业有限公司 高纯度盐酸西那卡塞的制备方法
CN111196759A (zh) * 2018-11-16 2020-05-26 上海博志研新药物技术有限公司 盐酸西那卡塞及其中间体的制备方法
CN113121388A (zh) * 2021-03-29 2021-07-16 西华大学 西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2769659C (en) 2009-09-10 2017-10-24 Zach System S.P.A. Process for preparing cinacalcet
EP2477959A1 (en) * 2009-09-16 2012-07-25 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of cinacalcet
WO2014020574A2 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Shasun Pharmaceuticals Limited Improved process for the preparation of calcimimetics
WO2016027211A2 (en) * 2014-08-18 2016-02-25 Mehta Api Pvt. Ltd. Process for the preparation of cinacalcet and its pharmaceutically acceptable salts
JP7077165B2 (ja) * 2018-07-13 2022-05-30 株式会社Kri 硫酸エステル化合物の製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007127449A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cinacalcet base

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
CN1312116C (zh) 1994-10-21 2007-04-25 Nps药物有限公司 钙受体活性化合物
WO2006125026A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing cinacalcet hydrochloride
JP4638491B2 (ja) 2005-05-23 2011-02-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド シナカルセト塩酸塩結晶フォームｉの調製方法
WO2008058235A2 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. Processes for the preparation of cinacalcet
ES2569483T3 (es) * 2007-06-21 2016-05-11 Amgen Inc. Métodos para sintetizar cinacalcet y sales del mismo
WO2009153814A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 Erregierre S.P.A. A process for the synthesis of cinacalcet hydrochloride
EP2328860A2 (en) * 2008-08-06 2011-06-08 Actavis Group PTC EHF Unsaturated cinacalcet salts and processes for preparing cinacalcet hydrochloride
SI2358659T1 (sl) * 2008-10-28 2013-04-30 Zach System S.P.A. Postopek za pripravo cinakalceta
CA2769659C (en) * 2009-09-10 2017-10-24 Zach System S.P.A. Process for preparing cinacalcet

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007127449A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cinacalcet base

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610069A (zh) * 2015-01-29 2015-05-13 常州市阳光药业有限公司 高纯度盐酸西那卡塞的制备方法
CN104610069B (zh) * 2015-01-29 2018-03-09 常州市阳光药业有限公司 高纯度盐酸西那卡塞的制备方法
CN111196759A (zh) * 2018-11-16 2020-05-26 上海博志研新药物技术有限公司 盐酸西那卡塞及其中间体的制备方法
CN111196759B (zh) * 2018-11-16 2023-03-24 上海博志研新药物技术有限公司 盐酸西那卡塞及其中间体的制备方法
CN113121388A (zh) * 2021-03-29 2021-07-16 西华大学 西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012518026A (ja) 2012-08-09
US20140296574A1 (en) 2014-10-02
BRPI1008294B1 (pt) 2021-08-17
EP2398763A2 (en) 2011-12-28
US9522869B2 (en) 2016-12-20
WO2010094674A3 (en) 2010-10-21
AU2010215520A1 (en) 2011-07-14
JP5503670B2 (ja) 2014-05-28
CA2748595A1 (en) 2010-08-26
BRPI1008294A2 (pt) 2020-09-01
AU2010215520B2 (en) 2016-07-21
CN102307845B (zh) 2015-04-15
WO2010094674A2 (en) 2010-08-26
IL213714A0 (en) 2011-07-31
CA2748595C (en) 2017-03-14
US20110306794A1 (en) 2011-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102307845B (zh) 盐酸西那卡塞特的制备方法
US8030527B2 (en) Process for preparing substituted biphenyls
US8884033B2 (en) Process for preparing aminobenzoylbenzofuran derivatives
JP5703395B2 (ja) アミノニトリルの製造を介したジアミンの製造
CA2649245A1 (en) Process for the preparation of cinacalcet base
WO2008058236A2 (en) Methods for preparing cinacalcet hydrochloride
CN102159533B (zh) 制备西那卡塞的方法
TWI688558B (zh) 一種亞托敏（Ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）的製備方法
CN102548955A (zh) 用于制备西那卡塞特的方法
JP6242298B2 (ja) １−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−［（２ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンまたはその塩を製造する方法
US6479703B1 (en) Method for preparing polyhalogenated paratrifluoromethylanilines
CN112300151B (zh) 一种马罗匹坦中间体的制备方法
CN109651187B (zh) 一种(s)-n′-(2-苄氧基亚丙基)甲酰肼的合成方法
JP4036404B2 (ja) ジフェニルアミン類の製造方法
JP3927835B2 (ja) ヨウ化芳香族化合物ジアセテートの製造方法
EP3097099A1 (en) An improved process for the preparation of trazodone and hydrochloride salt thereof
CN112824378A (zh) 一种盐酸坦索罗辛的制备方法
CN107513015A (zh) 一种依那普利中间体合成母液制备3‑苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法
WO2013075679A1 (en) A method of producing cinacalcet
MXPA01006142A (en) Method for preparing polyhalogenated paratrifluoromethylanilines
SK1922004A3 (sk) Spôsob prípravy 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-1-benzyloxybenzénu

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170505

Address after: Valdagno

Patentee after: F.I.S.- Philippines Bolley better Italy synthetic fabrics Co. Ltd.

Address before: Milan Italy

Patentee before: ZACH System S. P. A.