CN107513015A

CN107513015A - 一种依那普利中间体合成母液制备3‑苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法

Info

Publication number: CN107513015A
Application number: CN201710552621.4A
Authority: CN
Inventors: 李坚军; 陆海波; 季友卫; 黄小庭; 周章兴; 苏为科
Original assignee: ZHEJIANG CHANGMING PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: ZHEJIANG CHANGMING PHARMACEUTICAL CO Ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2017-07-07
Filing date: 2017-07-07
Publication date: 2017-12-26
Anticipated expiration: 2037-07-07
Also published as: CN107513015B

Abstract

本发明公开了一种依那普利中间体合成母液制备3‑苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，在装有回流分水器的装置上，将包含有如式（I）、（II）、（III）所示化合物的依那普利关键中间体合成母液回流条件下除去乙醇和水，然后加入有机溶剂及催化剂，继续加热反应，化合物（II）、（III）在催化剂作用下发生脱氨消除反应生成化合物（I），反应结束后加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）。本发明的制备方法工艺简单、操作方便，可对制备加成物（II）分离提纯后的母液进行回收利用，回收得到的3‑苯甲酰基丙烯酸乙酯经过处理可以再次作为原料用于制备加成物（II），提高了3‑苯甲酰基丙烯酸乙酯的利用率，在工业上具有显著的利用价值。

Description

一种依那普利中间体合成母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法

技术领域

本发明涉及由医药化工中间体母液制备化合物方法，属于制药技术领域，具体涉及一种依那普利中间体合成母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法。

背景技术

依那普利（Ramipril）是由美国默克公司开发的第二代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）药物，1984年在西德首次上市，是一种治疗轻至中度高血压首选药物，该药物具有副作用小、口服吸收良好、作用持久而强大等特点。

化合物（II）是制备依那普利的关键中间体，该中间体合成由化合物（I）与L-丙氨酸发生迈克尔加成反应得到，反应结束后，母液中会有部分化合物（I）、化合物（II）及其异构体（III）存在。

目前有机胺类化合物脱氨基消除主要有以下几种方法：

1967年，Ronald课题组首先将胺类化合物合成形成磺酸盐，然后再在氢氧化钠溶液中加热脱去氨基，该过程收率在29%-51%之间，磺酸类物质包括对硝基苯磺酸、对甲基苯磺酸、磺酰亚胺阴离子等，这类反应比较适合伯胺的脱氨反应，但反应过程杂质较多（TheJournal of Organic Chemisty,1968,30(1);234-237.）。

2013年，浙江华海药业股份有限公司提出将氨基酸化合物在酸性条件下加热，最后原料全部水解完了，反应在酸性介质中进行，反应条件简单，但是反应时间较长，且反应液中产物没有分离出来，反应具有很好的参考价值（CN103360259A）。

2000年，Martinu等人研究了一锅法反应得到3-氯-2-（氯甲基）丙烯的方法，该过程最后在亚硝酸条件下反应脱去三环上的亚胺形成双键，首先三羟甲基氨基甲烷与二氯亚砜在吡啶为催化剂条件下，搅拌反应，反应结束后直接加入浓硫酸，然后30%氢氧化钠水溶液调节pH至13，然后加入氢氧化钠，50 ^oC条件下反应3小时，最后在亚硝酸条件下，50 ^oC反应30 min脱去三元环的亚胺得到3-氯-2-（氯甲基）丙烯，收率为55%，纯度大于95%（J. Org.Chem. 2000, 65, 6784-6786.）。

总结目前报道的脱氨消除方法，主要存在以下几方面问题：（1）以碱催化剂是目前普遍使用的方法，但该方法不适合含有酯基类易水解化合物（2）以酸作为催化剂，适用范围窄，反应中杂质较多。

由于化合物（I）成本昂贵，而市场对化合物（I）的需求量较大，开发一种新的由Michael加成母液制备化合物（I）的合成工艺，以提高使化合物（I）的使用效率，在医药化工领域迫在眉睫。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种简单高效的由依那普利中间体回收母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，该方法具有工艺简单、操作方便、收率较高、成本较低等特点。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种依那普利中间体合成母液制备如式（I）所示的3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，在装有回流分水器的装置上，将包含有如式（I）、（II）、（III）所示化合物的依那普利关键中间体合成母液回流条件下除去乙醇和水，然后加入有机溶剂及催化剂，继续加热反应，化合物（II）、（III）在催化剂作用下发生脱氨消除反应生成化合物（I），反应结束后加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）。

进一步地，所述的依那普利中间体合成母液是在合成化合物(II)时，结晶过滤化合物（II）后得到的滤液，所述依那普利中间体合成母液中同时存在化合物（I）0-20%、化合物（II）6-100%、化合物（III）0-30%、乙醇0-84%、水0-6%及其他杂质0-5%。

进一步地，所述的所述制备方法方法是将依那普利中间体合成母液中的化合物（II）和化合物（III）转化为（I），然后对(I)进行回收；

其反应方程式如下：

进一步地，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、正己烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃、乙腈及N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的一种，优选为正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）及甲苯中的一种。

进一步地，所述催化剂选自三氟甲磺酸环己胺盐、三氟甲磺酸苯甲胺盐、三氟甲磺酸苯胺盐、三氟甲磺酸对硝基苯甲胺盐、三氟甲磺酸对硝基苯胺盐、三氟甲磺酸对甲氧基苯铵盐及三氟甲磺酸二苯胺盐中（DMAP）的一种，优选为三氟甲磺酸二苯胺盐（DMAP）。

进一步地，所述的催化剂与所述的化合物（II）、化合物（III）总投料摩尔比为0.005-0.20:1.0，优选为0.01-0.15:1.0。

进一步地，所述的制备方法控制反应体系温度在40-150 ^oC，优选为 80-110 ^oC。

进一步地，所述的制备方法控制反应时间在1-8 h，优选为2-6 h。

本发明优选的回收方法按照如下步骤进行：将上述母液加热回流条件下除去乙醇和水，加入有机溶剂，按物质的量配比化合物（II）、化合物(III)总量：催化剂为1:0.01-0.15投料， 40-110 ^oC条件下反应2-6 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）。

本发明具有以下有益效果：

（1）本发明可对制备加成物（II）分离提纯后的母液进行回收利用，回收得到的3-苯甲酰基丙烯酸乙酯经过简单的处理可以再次作为原料用于制备加成物（II），这样就大大提高了3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的利用率，在工业上具有显著的利用价值。

（2）本发明的制备方法工艺简单、操作方便、收率较高、成本较低。

具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 3.0%、II 6.0%、III 7.0%、乙醇84%、水0%、其它0%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂三氟甲磺酸对甲氧基苯铵盐12.7 g，甲苯500 mL，回流反应1 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）114.5 g,收率95%，纯度97.8%。

实施例2

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 5%、II 5.5%、III 8.4%、乙醇70%、水6%、其它5.1%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂DMAP 7.6 g ，乙酸乙酯500 mL，回流反应6 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）146.8 g。收率93.8%，纯度98.6 %。

实施例3

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 6%、II 9%、III 30%、乙醇70%、水6%、其它5.1%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂三氟甲磺酸环己胺盐62.0 g,正己烷500 mL，回流反应5 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）331.5 g。收率91.9%，纯度95.7 %。

实施例4

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 10%、II 6.5%、III 7.4%、乙醇72%、水3%、其它1.1%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂DMAP 18.1 g，正己烷500 mL，回流反应4 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）196.8 g。收率94.7%，纯度96.6 %。

实施例5

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 20%、II 7%、III 2%、乙醇67.4%、水2.4%、其它1.2%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂DMAP 6.9 g，乙腈500 mL，回流反应2 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）262.7 g。收率93.4%，纯度97.7%。

实施例6

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 4.6%、II 9.5%、III 5.5%、乙醇70%、水5.8%、其它4.6%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂三氟甲磺酸对硝基苯胺盐19.1 g，DMF 500 mL，回流反应1 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）150.4 g。收率95.6%，纯度98.5%。

实施例7

在四口烧瓶中加入化合物（II）（100%）20.0g，二氯甲烷200.0 mL，三氟甲磺酸苯胺盐1.5 g，加热至回流反应8 h，反应结束后直接将有机层分液即可，得到3-苯甲酰基丙烯酸乙酯13.3 g，收率95.5 %，纯度96.5%。

实施例8

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 10.0 %、II 10.0%、III 2.0%、乙醇73.2%、水3.5%、其它1.3%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂三氟甲磺酸苯甲胺盐15.8 g ，环己烷500 mL，回流反应2 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）176.8 g,收率96.3%，纯度98.3%。

实施例9

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 4.0%、II 30.0%、III 10.0%、乙醇59.8%、水3.7%、其它2.5%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂三氟甲磺酸对硝基苯甲胺盐2.1 g，1,2-二氯乙烷500 mL，回流反应3 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）307.2 g。收率96.5%，纯度97.5 %。

实施例10

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 18%、II 7%、III 5%、乙醇62.5%、水6%、其它1.5%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂三氟甲磺酸环己胺盐4.8 g, 乙酸乙酯500 mL，回流反应5 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）258.8 g。收率98.2%，纯度99.0%。

实施例11

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 3%、II 30%、III 30%、乙醇33.4%、水2.4%、其它1.2%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂三氟甲磺酸苯胺盐3.9 g，四氢呋喃1000 mL ，回流反应5 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）431.4 g。收率96.4%，纯度97.3 %。

实施例12

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 15%、II 6%、III 0%、乙醇70%、水6%、其它3%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂三氟甲磺酸对甲氧基苯铵盐8.4 g，环己烷500 mL，回流反应4 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）186.8 g。收率97.4%，纯度98.4%。

实施例13

在装有分水器的3000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 20%、II 30%、III 25%、乙醇19.8%、水3.1%、其它2.1%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂三氟甲磺酸对甲氧基苯铵盐5.1 g，石油醚1500 mL，回流反应8 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）575.2 g。收率98.7%，纯度98.6 %。

实施例14

在装有分水器的3000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 7.0%、II 40.0%、III 15.0%、乙醇33.2%、水2.5%、其它2.4%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂DMAP 5.9 g，环己烷1500 mL，回流反应7 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）438.2 g,收率98.8%，纯度97.8%。

实施例15

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 14%、II 20%、III 16%、乙醇43.5%、水4.6%、其它1.9%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂三氟甲磺酸对硝基苯胺盐56.6 g ，正己烷1000 mL，回流反应6 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）376.2 g。收率96.3%，纯度99.1 %。

实施例16

在装有分水器的3000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 5%、II 40%、III 25%、乙醇21%、水4%、其它5%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂DMAP 56.6 g, 乙酸乙酯1500 mL，回流反应4 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）489.8 g。收率97.5%，纯度97.9 %。

实施例17

在装有分水器的2000.0 mL三口烧瓶中投入上述依那普利中间体合成母液1000.0 g(组分：I 16%、II 35%、III 5%、乙醇39.5%、水1.1%、其它3.4%)，加热至回流条件下除去乙醇和水，加入催化剂三氟甲磺酸对硝基苯胺盐18.1 g，DMF 1500 mL，回流反应1 h，反应结束后，加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）431.8 g。收率98.5%，纯度98.1%。

最后应当说明的是，以上实施仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims

1.一种依那普利中间体合成母液制备如式（I）所示的3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，其特征在于，在装有回流分水器的装置上，将包含有如式（I）、（II）、（III）所示化合物的依那普利关键中间体合成母液回流条件下除去乙醇和水，然后加入有机溶剂及催化剂，继续加热反应，化合物（II）、（III）在催化剂作用下发生脱氨消除反应生成化合物（I），反应结束后加水洗涤，保留有机层，将有机溶剂浓缩得到化合物（I）。

2.根据权利要求1所述的依那普利中间体合成母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，其特征在于，所述的依那普利中间体合成母液是在合成化合物(II)时，结晶过滤化合物（II）后得到的滤液，所述依那普利中间体合成母液中同时存在化合物（I）0-20%、化合物（II）6-100%、化合物（III）0-30%、乙醇0-84%、水0-6%及其他杂质0-5%。

3.根据权利要求1所述的依那普利中间体合成母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，其特征在于，所述制备方法方法是将依那普利中间体合成母液中的化合物（II）和化合物（III）转化为（I），然后对(I)进行回收；

其反应方程式如下：

根据权利要求1所述的依那普利中间体合成母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、正己烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃、乙腈及N,N-二甲基甲酰胺中的一种，优选为正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中的一种。

4.根据权利要求1所述的依那普利中间体合成母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，其特征在于，所述催化剂选自三氟甲磺酸环己胺盐、三氟甲磺酸苯甲胺盐、三氟甲磺酸苯胺盐、三氟甲磺酸对硝基苯甲胺盐、三氟甲磺酸对硝基苯胺盐、三氟甲磺酸对甲氧基苯铵盐及三氟甲磺酸二苯胺盐中的一种，优选为三氟甲磺酸二苯胺盐。

5.根据权利要求1所述的依那普利中间体合成母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，其特征在于，所述催化剂与所述化合物（II）、化合物（III）总投料摩尔比为0.005-0.20:1.0，优选为0.01-0.15:1.0。

6.根据权利要求1所述的依那普利中间体合成母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，其特征在于，所述的制备方法控制反应体系温度在40-150 ^oC，优选为 80-110 ^oC。

7.根据权利要求1所述的依那普利中间体合成母液制备3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，其特征在于，所述的制备方法控制反应时间在1-8 h，优选为2-6 h。