CN103360259A - 一种回收获得3-苯甲酰基丙烯酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种将迈克加成副产物进行回收利用并获得3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)的方法，所述方法包括将含式II和/或异构体式III化合物的溶液的pH值调节至3～6，并在20℃以上温度进行分解反应；反应结束后，分离得到3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)。本发明提高了3-苯甲酰基丙烯酸酯的利用率，在工业应用上具有显著的应用价值。

Description

一种回收获得3-苯甲酰基丙烯酸酯的方法
技术领域
本发明涉及医药中间体3-苯甲酰基丙烯酸酯的回收方法。
技术背景
3-苯甲酰基丙烯酸酯，如下式I所示：
Figure BSA00000921452700011
上述式中R1是甲基，乙基，丙基，异丙基或正丁基，是普利类抗高血压药物的重要中间体。
Tetrahedron letters，1984，25(11)，1143-6提到由3-苯甲酰基丙烯酸乙酯与L-丙氨酸苄酯在三乙胺存在下发生迈克加成反应得到(αS，1S)构型的IIa化合物和(αR，1S)构型的IIIa化合物，由于加成物IIa在乙醇中的溶解性差，因此冷却后即可沉淀析出。两次沉淀后目标产物IIa的总收率在77％，而异构体IIIa则留在母液中，合成路线如下所示：
Figure BSA00000921452700012
US4925969提到IIb化合物由(S)-丙氨酸锂盐或钾盐与等摩尔的β-苯甲酰丙烯酸乙酯在基本上由乙醇组成的溶剂体系中，-10～60℃下发生Michael加成反应，所得产物中目标产物IIb和异构体IIIb两种构型比例在2～5∶1。合成路线如下所示：
US4925969同时也提到了N2-(1-乙氧甲酰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸的制备方法：即将N6-三氟乙酰-L-赖氨酸的锂盐与等摩尔的β-苯甲酰丙烯酸乙酯在基本上由乙醇/水组成的溶剂体系中在0℃温度下发生Michael加成反应，得到目标产物IIc和异构体IIIc比例接近4：1，合成路线如下所示：
Figure BSA00000921452700021
工业上对上述反应液进行一般采用析晶或其他分离手段除去异构体，分离产生的母液中含有大量的异构体和少量的目标产物，直接废弃上述母液造成了原子利用率低下和大量三废的产生。
发明内容
本发明的目的是提供一种将迈克加成母液进行回收利用并获得3-苯甲酰基丙烯酸酯的方法。
本发明提供的技术方案如下：
将包含式II和/或其异构体式III化合物的溶液的pH值调节至3～6，并在20℃以上温度进行分解反应；反应结束后，分离得到3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)，
Figure BSA00000921452700022
上述式中：R1选自甲基，乙基，丙基，异丙基和正丁基；R2选自选自甲基和4-三氟乙酰氨基丁基；R3选自氢，苄基和叔丁基。
上述的技术方案中：
作为一种优选的方案：分解温度优选为40～80℃，进一步优选为60～80℃。
作为一种优选的方案，当R1为乙基，R2为甲基，R3为氢时，所述包含式II和/或式III化合物的溶液是由以下制备过程过滤后的滤液：L-丙氨酸锂盐与3-苯甲酰基丙烯酸乙酯在乙醇和水的混合液中反应，反应结束后，用盐酸调节pH至弱酸性，静置析晶，过滤。
作为另一优选的方案，所述R1为乙基，R2为甲基，R3为苄基，所述包含式II和/或式III化合物的溶液是由以下制备过程过滤后的滤液：L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐与3-苯甲酰基丙烯酸乙酯在乙醇和三乙胺中反应，反应结束后，析晶、过滤。
从反应混合物中分离3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)方法包括但不限于，通过过滤、蒸馏，萃取等方法得到3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)。
根据本发明的方法，可对制备加成物(II)分离提纯出产品后的含有加成化合物(II)及其异构体(III)的母液体系进行回收利用，回收的3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)经过适当处理后可再次作为原料用于制备加成化合物(II)，这样就大大提高了3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)的利用率，在工业应用上具有显著的应用价值。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：
参考实施例1
在四口烧瓶中加入3-苯甲酰基丙烯酸乙酯26g(0.127mol)，160ml无水乙醇，24ml水，冷却至0℃。往上述溶液中滴加含L-丙氨酸锂盐13g(0.135mol)的180ml乙醇溶液。滴加结束后，继续搅拌30分钟。然后向反应液中滴加浓盐酸，调节pH值约为4.7。然后在冰水冷却下静置析晶4小时，过滤、烘干得到N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基-3-氧代丙基]-L-丙氨酸20g。过滤后的母液放置待用。
参考实施例2
在四口烧瓶中加入3-苯甲酰基丙烯酸乙酯71.8g(0.35mol)，L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐123.7g(0.35mol)，无水乙醇280ml，三乙胺41.7g(0.41mol)，15℃下反应32小时。静置析晶、过滤得到N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基-3-氧代丙基]-L-丙氨酸苄酯70.4g。过滤后的母液放置待用。
参考实施例3
向四口烧瓶中加入95％酒精130ml，3-苯甲酰基丙烯酸乙酯11.4g，N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸12g，将反应液冷却至0℃时，向烧瓶中滴加1.0mol/L的预冷的氢氧化锂溶液50ml，滴加完毕后继续搅拌40±5分钟。反应结束后，向反应液中加入12ml精制盐酸，搅拌20分钟，得到赖诺加成物反应液，该反应液放置待用。
实施例一
分别向4个四口烧瓶中加入根据参考实施例1的方法得到母液150ml，控制温度分别为20℃，40℃，60℃，80℃，调节pH值为4，在反应时间为0小时，1小时，2小时，3小时，24小时分别取样，HPLC分析，结果如表1。
表1
Figure BSA00000921452700041
表1的式I，II，III的化合物中，R1为乙基，R2为甲基，R3为氢，
Figure BSA00000921452700042
由表1可以看出，在温度为20～80℃，反应24小时后，该母液中含有化合物(II)及其异构体(III)基本能全部分解转化为3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)。
实施例二
分别向4个四口烧瓶中加入根据参考实施例1的方法得到母液150ml，控制pH值分别为3、4、5、6，反应温度为60℃，在反应时间为0小时，3小时，5小时分别取样，HPLC分析，结果如表2：
表2
Figure BSA00000921452700051
表2的式I，II，III的化合物中，R1为乙基，R2为甲基，R3为氢。
由表2可以看出，在温度为60℃，在pH值3～6时，该的母液中含有化合物(II)及其异构体(III)反应5小时后基本能全部分解转化为3-苯甲酰基丙烯酸乙酯(I)。
实施例三
向四口烧瓶中加入根据参考实施例2的方法得到的母液150ml，控制温度为60℃，调节pH值为4，在反应时间为0小时，1小时，2小时，3小时，24小时分别取样，HPLC分析，结果如表3：
表3
表3的式I，II，III的化合物中，R1为乙基，R2为甲基，R3为苄基。
由表3可以看出，在温度为60℃，反应24小时后，该母液中含有化合物(II)及其异构体(III)基本能全部分解转化为3-苯甲酰基丙烯酸乙酯(I)。
实施例四
向四口烧瓶中加入根据参考实施例3的方法得到的反应液100ml，控制反应液温度为60℃，调节pH值为4，在反应时间为1小时，2小时，3小时，24小时分别取样，HPLC分析，结果如表4：
表4
Figure BSA00000921452700062
表4的式I，II，III的化合物中，R1为乙基，R2为4-三氟乙酰氨基丁基，R3为氢。
由表4可以看出，在温度为60℃，反应24小时后，该母液中含有化合物(II)及其异构体(III)基本能全部分解转化为3-苯甲酰基丙烯酸乙酯(I)。
实施例五
向四口烧瓶中加入根据参考实施例1的方法得到母液1600ml，控制温度为60℃，反应3小时后，冷却，过滤出固体，得到3-苯甲酰基丙烯酸乙酯溶液。减压浓缩除去溶剂乙醇，得到3-苯甲酰基丙烯酸乙酯与水的混合溶液70g。加入300ml乙酸乙酯提取，分别用50ml饮用水、50ml饱和碳酸氢钠溶液、50ml饱和食盐水各洗涤两次，减压浓缩乙酸乙酯，得到3-苯甲酰基丙烯酸乙酯40g(纯度96.30％)。
取26g上述制备得到的3-苯甲酰基丙烯酸乙酯，再加入160ml无水乙醇，24ml水，冷却至0℃，往上述溶液中加入滴加含L-丙氨酸锂盐13g的160ml乙醇溶液。滴加结束后，继续搅拌30分钟。然后向反应液中滴加浓盐酸，调节pH值约为4.7。然后在冰水冷却下静置析晶4小时，过滤得到N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基-3-氧代丙基]-L-丙氨酸20.6g(纯度99.56％)。
对比实施例一
分别向两个四口烧瓶中加入根据参考实施例1的方法得到母液150ml该母液，控制pH值分别为2、7，反应温度为60℃，反应时间为3小时取样，HPLC分析，结果如表5：
表格5
Figure BSA00000921452700071
表5的式I，II，III的化合物中，R1为乙基，R2为甲基，R3为氢。
由表5可以看出pH＝2时，加成母液基本不分解；pH＝7时，加成母液在60℃下分解，加成物分解不完全，3-苯甲酰基丙烯酸乙酯也发生部分分解。

Claims (5)

1.一种制备3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)的方法，其特征在于将包含式II和/或异构体式III化合物的溶液的pH值调节至3～6，并在20℃以上温度进行分解反应；反应结束后，分离得到3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)，
Figure FSA00000921452600011
上述式中：R1选自甲基，乙基，丙基，异丙基和正丁基；R2选自选自甲基和4-三氟乙酰氨基丁基；R3选自氢，苄基和叔丁基。
2.根据权利要求1所述的方法，所述的温度为40～80℃。
3.根据权利要求2所述的方法，所述的温度为60～80℃。
4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其中所述R1选自乙基，R2选自甲基，R3选自氢，其特征在于所述的溶液是以下制备过程过滤后的滤液：L-丙氨酸锂盐与3-苯甲酰基丙烯酸乙酯在乙醇和水的混合液中反应，反应结束后，调节pH至弱酸性，析晶，过滤。
5.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其中所述R1选自乙基，R2选自甲基，R3选自苄基，其特征在于所述的溶液是以下制备过程过滤后的滤液：L-丙氨酸苄酯与3-苯甲酰基丙烯酸乙酯在乙醇和三乙胺中反应，反应结束后，析晶、过滤。
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