CN105085531A - 一种西格列汀杂质合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西格列汀杂质合成方法，以西格列汀为原料，在酸性或碱性下进行脱氨基消除反应得到西格列汀杂质。本方法所制得的西格列汀杂质纯度可达99％以上，可作为对照品用于质量研究。

Description

一种西格列汀杂质合成方法
发明领域：本发明涉及有机化学领域，为氨基的消除反应，具体为一种西格列汀杂质合成方法。
背景技术
西格列汀由默克公司开发和上市，为第一个二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，该药于2006年10月16日在美国上市，2007年3月30日，该药被美国FDA批准与二甲双胍联合治疗2型糖尿病，该药已经在欧洲多个国家上市。2009年8月，该药被欧盟批准为用于治疗2型糖尿病的一线用药。2009年12月，Ono公司在日本推出了西格列汀，用于治疗2型糖尿病，2011年5月，日本批准该药和阿尔法糖苷酶抑制剂联合用药，2011年9月，日本批准了该药和胰岛素的联合用药。
西格列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，其结构如式Ⅱ所示:
在西格列汀制剂稳定性放置过程中会产生降解杂质，其结构如式Ⅰ所示，PCT申请公开WO2010122578有该杂质的报道，但并未披露该杂质的合成方法，中国专利申请公开CN201410612167报道该杂质的合成方法，但该方法路线较长、反应复杂，中间体制备涉及二氯亚砜及磺酰氯有毒性有腐蚀性物质，且中间体制备过程长、收率低；本发明方法避免了以上缺点，且不需经制备色谱柱分离纯化即得西格列汀杂质。
发明内容：
本发明提供了一种西格列汀杂质的合成方法
式Ⅱ所示化合物与水或有机溶剂混合，在酸性或碱性条件下，于50℃至120℃下进行消除反应，经分离和纯化得到西格列汀杂质。
所选酸为磷酸、稀盐酸、稀硫酸等，优选：磷酸；碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺等，优选：三乙胺。
所选溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯等，优选：N,N-二甲基甲酰胺。
所选温度为50-120℃，优选80-120℃。
实施例
实施例1：西格列汀杂质的制备
式Ⅱ所示化合物5g，加入250ml三口瓶中，加入50ml的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌使溶解，加三乙胺2ml，体系升温至120℃，开始反应，TLC检测跟踪反应过程，反应12h。将体系降温到室温，体系中加入水100ml，有白色固体析出，滤出固体得到西格列汀杂质4.3g，收率91％。
实施例2：
式Ⅱ所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的N,N-二甲基乙酰胺，搅拌使溶解，加三乙胺2ml，体系升温至120℃，开始反应，TLC检测跟踪反应过程，反应12h。将体系降温到室温，搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取，乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15～20min，减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固体为西格列汀杂质4.1g，收率86％。
实施例3：
式Ⅱ所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的甲苯，搅拌使溶解，三乙胺2ml，体系升温至110℃，回流反应，TLC检测跟踪反应过程，反应24h。将体系降温到室温，搅拌下加入甲苯50ml、水100ml萃取，甲苯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤，甲苯溶液无水硫酸钠5g干燥15～20min，减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固体为西格列汀杂质3.97g，收率83％。
实施例4：
式Ⅱ所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入100ml的水，搅拌使溶解，三乙胺2ml，体系升温至100℃，回流反应，TLC检测跟踪反应过程，反应48h。体系调pH＝3，乙酸乙酯100ml萃取，乙酸乙酯溶液减压浓缩至50±5ml,加入50ml正己烷析晶得到西格列汀杂质4.0g，收率84％。
实施例5：
式Ⅱ所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的1,4-二氧六环，搅拌使溶解，三乙胺2ml，体系升温至110℃，回流反应，TLC检测跟踪反应过程，反应24h。将体系降温到室温，搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取，乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15～20min，减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固体为西格列汀杂质3.82g，收率80％。
实施例6：
式Ⅱ所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的二甲基亚砜，搅拌使溶解，三乙胺2ml，体系升温至110℃，回流反应，TLC检测跟踪反应过程，反应24h。将体系降温到室温，搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取，乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15～20min，减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固体为西格列汀杂质3.84g，收率82％。
实施例7：
式Ⅱ所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的N,N-二甲基乙酰胺，搅拌使溶解，加二异丙基乙胺2ml，体系升温至120℃，开始反应，TLC检测跟踪反应过程，反应12h。将体系降温到室温，搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取，乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15～20min，减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固体为西格列汀杂质3.7g，收率79％。
实施例8：
式Ⅱ所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌使溶解，加1mol/L的磷酸2ml，体系升温至120℃，开始反应，TLC检测跟踪反应过程，反应12h。将体系降温到室温，搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取，乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15～20min，减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固体为西格列汀杂质4.1g，收率87％。
实施例9：
式Ⅱ所示化合物5g，放入250ml三口瓶中，加入50ml的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌使溶解，加1mol/L的稀硫酸2ml，体系升温至120℃，开始反应，TLC检测跟踪反应过程，反应12h。将体系降温到室温，搅拌下加入乙酸乙酯100ml、水100ml萃取，乙酸乙酯层再以100ml饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯溶液无水硫酸钠5g干燥15～20min，减压回收溶剂得残留物。将残留物以50ml溶解，加入50ml正己烷析晶，得到固体为西格列汀杂质3.8g，收率81％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(m,1H)，7.53(m,1H)，6.52(t,J＝5.7Hz,2H)，5.04(s,1H)，4.90(s,1H)，4.28(t,J＝5.4Hz,1H)，4.15(t,J＝5.3Hz,1H)，4.00(m,2H)，3.53(d,J＝5.8Hz,2H)；ESI-MS(m/z):C16H12F6N4O,391.1000[M+H]+,413.1000[M+Na]+。

Claims (3)

1.一种西格列汀杂质合成方法:其特征在于，将西格列汀加入水或有机溶剂中，在酸性、碱性或中性条件下，于50℃至120℃下进行消除反应，经分离和纯化得到西格列汀杂质。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所选酸为磷酸、盐酸、硫酸；碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，但不限于此。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所选溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或多种。
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