CN112209929A

CN112209929A - 一种利格列汀的新制备工艺

Info

Publication number: CN112209929A
Application number: CN202011272763.3A
Authority: CN
Inventors: 陈�胜
Original assignee: Shandong Yongcheng Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shandong Yongcheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-11-15
Filing date: 2020-11-15
Publication date: 2021-01-12

Abstract

本发明公开了一种利格列汀的新制备工艺。以8‑溴‑3‑甲基黄嘌呤(SM1)为起始原料，以DMF为溶剂、碱性条件下与1‑溴‑2‑丁炔(SM2)反应得到中间体I，继而在此溶剂体系下与2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑(SM3)反应得到中间体II，再与(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐(SM4)发生取代反应，最后制得抗2型糖尿病药利格列汀(I)。本发明采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、收率高、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、大大缩短生产周期、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保等优点，有利于工业化生产。

Description

一种利格列汀的新制备工艺

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病药物利格列汀的新制备工艺。

背景技术

世界卫生组织的研究统计表明，全球的糖尿病患者已经超过4亿人，其中绝大多数属2型糖尿病。中国健康教育中心公布的“中国慢病监测及糖尿病专题调查”结果显示，2012年统计全国约有成年糖尿病患者9700万人，其中2型糖尿病占到总患者的90％。估计到2025年或者是2030年，发达国家像欧洲和美国，他们糖尿病的人数增长130％。据BritishMedical Journal今年4月28日报道，糖尿病最新流行病学数据发布，中国大陆糖尿病患者总人数估计为1.298亿。该病以其高患病率、高致残率和高致死率已然成为全球面临的严重健康问题，而中国“糖友”人数现阶段位居世界第一，发展趋势不容乐观。II型糖尿病在饮食、运动不能有效控制时，则必须使用药物进行治疗。

利格列汀作为一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效，对治疗2型糖尿病有很好的治疗效果。

利格列汀片剂是由勃林格殷格翰-礼来研发制造，商品名

规格5mg/片，用于治疗2型糖尿病，于2011年首次上市。

本品于2011年5月获FDA批准美国上市，2011年6月，在欧洲获EMP批准上市。另外，2010年10月，EMA批准利格列汀作为胰岛素的联合治疗药物应用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀片获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的进口药品注册证，获准在中国上市销售。

利格列汀的英文名称：Linagliptin

中文化学名称：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(I)

英文化学名称：8-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]purine-2，6-dione(I)

CAS号：668270-12-0

结构式：

本品合成容易路线报道较多，通常是基于药物合成的一般理念，即非“一锅烩”法：分离各中间体，纯化后投下一步，以充分保证杂质可以得到有效去除，成品的质量可以得到有效控制。但随着今年来，我国化工品安全环保要求的日益提高，企业不得不考虑考虑，生产工艺应尽可能的减少三废的排放，寻求绿色合成工艺的开发；同时，基于当前药品集中采购的现状，倒逼原料药产业升级，合规性的原料药生产导致了原料药在制剂成本中的占比越来越高。因此，研发机构对于药物合成工艺对开发过程中，对于成本的研究已经迫在眉睫。

原料药的合成研究当中，其成本目前主要集中由以下几部分组成：

1)起始物料，溶试剂成本；2)设备、安全、环保的成本；3)三废处理成本；4)人工成本。

综合分析下来，2～4是成本的重点，其关键之一在于三废的问题：三废的产生，直接导致了三废的处理成本、安全环保的成本以及人工的成本。从该思路出发，利格列汀的合成工艺亟待绿色合成工艺的寻找和开发。从当前技术手段来讲，绿色合成工艺的实现主要有以下集中方式：

①合并研究，“一锅烩”法革除中间体分离纯化所产生的三废：本品中间体及成品从已有报道来看，基本各步都是使用的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或NMP(N-甲基吡咯烷酮)，而此二种溶剂，作为药物合成中常用的溶剂，剂型较大，通常都是加入10倍及以上的水对体系进行稀释后处理，如遇产生大量盐的反应，加水量需进一步加大。利格列汀传统合成方法，反应过程中，需要加入碳酸钾等作为缚酸剂，酸碱中和产生了大量的盐，废水缺陷明显；

②微通道反应：近年来新兴的合成方法中，微通道反应经过了大量宣传和报道，在国内仍处于初步阶段，尚不成熟，存在较多的需要改进的地方，处于试验阶段，国内应用微通道反应进行生产的品种仍然较少，且成本非常高，与当前集中采购的需求不匹配；

③微生物发酵法或酶法：该法属于传统的绿色合成工艺的方法，且国内外对于该法合成利格列汀的报道十分罕见，归根结底在于，合适的催化酶很难找到，一般需要较长周期的筛选(含酶寻找、设计、合成的时间)；

目前相关文献报道中，未见关于利格列汀三步反应“一锅烩”制备方法的报道。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种利格列汀的新制备方法：采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、收率高、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、大大缩短生产周期、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保等优点，有利于工业化生产。

上述利格列汀的新制备工艺是以8-溴-3-甲基黄嘌呤(SM1)为起始原料，以DMF为溶剂在碱性条件下与1-溴-2-丁炔(SM2)反应得到8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-(3,7-二氢)-二酮(中间体I)，继而此溶剂体系在碱性条件下与2-氯甲基-4-甲基喹唑(SM3)反应得到8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(中间体II)，再与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(SM4)发生取代反应，最后制得利格列汀(I)。

上述利格列汀的新制备工艺，其特征在于：反应中所使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

上述利格列汀的新制备工艺，其特征在于：反应中所使用的碱为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或者三乙胺，其中以DIPEA为优选。

上述利格列汀的新制备工艺，其特征在于：利格列汀反应液后处理使用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，其中以乙酸乙酯为优选。

合成路线如下：

上述利格列汀的新制备工艺，其特征在于：上述合成SM1：SM2：三乙胺或DIPEA各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：1.1-1.3，优选1：1.05：1.2。采用该比例的优点在于有利于各原料充分反应，并且避免使用过量的原料造成不必要的浪费。同时也不会造成未反应的剩余原料对下一步反应产生过多副反应杂质。

上述利格列汀的新制备工艺，其特征在于：上述合成中间体I：SM3：三乙胺或DIPEA各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：0，优选1：1.05：0。采用该比例的优点在于能保证化合物中间体I充分反应，生成中间体II收率高，同时能避免大量杂质生成。

上述利格列汀的新制备工艺，其特征在于：上述合成间体II：SM4：三乙胺或DIPEA各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：0，优选1：1.05：0。采用该比例的优点在于能保证化合物中间体II充分反应，生成(I)收率高，同时能避免大量杂质、异构体杂质生成，使得利格列汀含量更高。

上述利格列汀的新制备工艺，其特征在于：第一步加入催化剂碱为三乙胺或DIPEA，第二步和第三步反应的催化剂碱不再加入，减少了物料使用量，降低了成本。同时第一步和第二步不用后处理反应及烘料。

上述利格列汀的新制备工艺，其特征在于：第一步室温反应，第二步和第三步都为常规加热反应，而第二步不用降至室温，在相同加热温度状态下直接进行第三步反应，降低了能源消耗及三废处理。

上述利格列汀的新制备工艺，以8-溴-3-甲基黄嘌呤为起始原料合成利格列汀的具体反应步骤如下：

(1)8-溴-3-甲基黄嘌呤与1-溴-2-丁炔的反应方程式为：

反应瓶中加入各原料与溶剂，室温搅拌，TLC检测反应完全，得到中间体I。

(2)中间体II与2-氯甲基-4-甲基喹唑的反应方程式为：

上述反应瓶中加入SM3，在60～70℃搅拌，TLC检测反应完全，得到中间体II。

(3)与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的反应方程式为：

上述反应结束，直接加入SM4，在与第二步相同温度60～70℃搅拌，TLC检测反应完全，得到利格列汀。

具体实施方式

根据本发明实施例，提供了一种利格列汀的新制备工艺。

实施例1

步骤一：制备8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3，7-二氢)-二酮

向反应瓶中加入100g 8-溴-3-甲基黄嘌呤，57g 1-溴-2-丁炔(1.05eq)，900mlDMF，63.3g DIPEA(1.2eq)。室温搅拌，TLC检测，18小时反应完全，得到类白色固体。

步骤二：制备8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮

向上述第一步反应瓶中加入82.5g 2-氯甲基-4-甲基喹唑(1.05eq)，在60～70℃搅拌，TLC检测，13小时反应完全，直接用于下一步反应。

步骤三：制备利格列汀

向上述第二步反应瓶中加入74.2g(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(1.05eq)，继续在60～70℃搅拌，TLC检测，7小时反应完全。减压蒸除溶剂，加入300ml水，300ml乙酸乙酯，滴加2mol/L盐酸pH2～3，分液。有机相加入100ml*2水，萃取，分液。合并水相，加入300ml乙酸乙酯，滴加1mol/L的氢氧化钠溶液pH8～9，分液。水相再加入100ml*2乙酸乙酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液40℃减压蒸干，得类白色固体利格列汀151.6g。三步反应总收率78.6％，纯度99.76％。

实施例2

与实施例1不同：催化剂三乙胺为49.6g(1.2当量)，三步反应总收率76.3％，HPLC纯度99.68％。

实施例3

与实施例1不同：DIPEA用量为68.6g(1.3当量)，三步反应总收率77.9％，HPLC纯度99.72％。

实施例4

与实施例2不同：三乙胺用量53.7g(1.3当量)，三步反应总收率77.5％，HPLC纯度99.62％。

实施例5

与实施例1不同：后处理萃取溶剂使用二氯甲烷，三步反应总收率79.3％，HPLC纯度99.57％。得到利格列汀颜色为淡黄色。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

1.本发明提供一种利格列汀的新制备方法：采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保。

2.根据权利要求1所述一种利格列汀的新制备工艺，其特征在于：是以8-溴-3-甲基黄嘌呤(SM1)为起始原料，以DMF为溶剂在碱性条件下与1-溴-2-丁炔反应得到8-溴-7-(2-丁炔)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3，7-二氢)-二酮(中间体I)，继而此溶剂体系在碱性条件下与2-氯甲基-4-甲基喹唑反应得到8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮，再与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应，最后制得抗2型糖尿病药利格列汀。

3.根据权利要求1所述，其特征在于：反应中所使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。

4.根据权利要求1所述，其特征在于：反应中所使用的碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或者三乙胺，其中以DIPEA为优选。

5.根据权利要求1所述，其特征在于：合成SM1：SM2：三乙胺或DIPEA各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：1.1-1.3，优选1：1.05：1.2。

6.根据权利要求1所述，其特征在于：合成中间体I：SM3：三乙胺或DIPEA各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：0，优选1：1.05：0。

7.根据权利要求1所述，其特征在于：合成间体II：SM4：三乙胺或DIPEA各物料的摩尔比为1：1.0-1.1：0，优选1：1.05：0。

8.根据权利要求1、4、6、7所述，其特征在于：第一步加入催化剂碱为三乙胺或DIPEA，第二步和第三步反应的催化剂碱不再加入。

9.根据权利要求1和2所述，其特征在于：第一步室温反应，第二步和第三步都为加热反应，而第二步不用降至室温，在相同加热温度状态下直接进行第三步反应。

10.根据权利要求1所述，其特征在于：利格列汀反应液后处理使用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，其中以乙酸乙酯为优选。