CN115057846B - 一种曲格列汀二聚体的制备方法 - Google Patents
一种曲格列汀二聚体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物领域，具体涉及一种曲格列汀二聚体的制备方法，制备方法包括如下步骤：曲格列汀与化合物Ⅱ在催化剂作用下于第一缚酸剂存在的第一反应溶剂和水中进行反应，得到中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与溴化物于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；中间体Ⅳ与化合物Ⅴ于第二缚酸剂存在的第三反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ；中间体Ⅵ与化合物Ⅶ于第三缚酸剂存在的第四反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。该制备方法制得的曲格列汀二聚体收率高、纯度好，对提高琥珀酸曲格列汀原料药或其制剂的质量具有重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种曲格列汀二聚体的制备方法。
背景技术
曲格列汀（Trelagliptin）是一种每周一次的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而这两种肠促胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。2015年5月，琥珀酸曲格列汀（Trelagliptin Succinate）获日本PMDA批准上市，用于2型糖尿病的治疗。
目前，琥珀酸曲格列汀的常规合成路线为：
此合成路线中，在中间体1生成中间体2（即曲格列汀）的过程中，中间体2在碱性、高温条件下会产生杂质化合物曲格列汀二聚体，该曲格列汀二聚体被TLC PharmaceuticalStandards收载，并定义为曲格列汀杂质21，代码为T-155024，其结构如式Ⅰ所示：
。该曲格列汀二聚体的产生会降低曲格列汀的收率、影响曲格列汀的纯度，并最终作为杂质存在于终产品琥珀酸曲格列汀中，进而影响琥珀酸曲格列汀的纯度，故该曲格列汀二聚体在琥珀酸曲格列汀原料药及其制剂的质量控制方面有着非常重要的意义。目前对该曲格列汀二聚体的研究不多，其制备方法尚未成熟，亟需提供一种高收率、高纯度的曲格列汀二聚体的制备方法。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种曲格列汀二聚体的制备方法，该方法制备得到的曲格列汀二聚体收率高、纯度好，可以提供大量的、高纯度的曲格列汀二聚体对照品，对控制曲格列汀的质量，提高琥珀酸曲格列汀原料药及其制剂的质量具有重要的意义。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种曲格列汀二聚体的制备方法，包括如下步骤：
式中，R1代表F、Cl或Br；
S1、中间体Ⅲ的合成：
曲格列汀与化合物Ⅱ在催化剂作用下于第一缚酸剂存在的第一反应溶剂和水中进行反应，得到中间体Ⅲ；
S2、中间体Ⅳ的合成：
所述中间体Ⅲ与溴化物于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；
S3、中间体Ⅵ的合成：
所述中间体Ⅳ与化合物Ⅴ于第二缚酸剂存在的第三反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ；
S4、化合物Ⅰ的合成：
所述中间体Ⅵ与化合物Ⅶ于第三缚酸剂存在的第四反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。
优选的是，在步骤S1中，所述催化剂包括碘化钾、氯化钾中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述第一缚酸剂包括碳酸钾、氢氧化钾中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述第一反应溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述第一反应溶剂为二甲基亚砜，所述第一反应溶剂和所述水的体积比为（10~20）：1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，反应温度为80℃~120℃。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，反应温度为100℃~105℃。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述催化剂与所述曲格列汀的摩尔比为（0.1~1）：1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述第一缚酸剂与所述曲格列汀的摩尔比为（2~3）：1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述化合物Ⅱ与所述曲格列汀的摩尔比为（1~2）：1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述溴化物包括N-溴代丁二酰亚胺、溴素、四丁基三溴化铵中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述第二反应溶剂包括氯苯、四氯化碳、四氢呋喃中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，反应温度为20℃~70℃。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述溴化物与所述中间体Ⅲ的摩尔比为（1~2）：1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述第二缚酸剂包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述第三反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述化合物Ⅴ与所述中间体Ⅳ的摩尔比为（1~2）：1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述第三缚酸剂包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述第四反应溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述第四反应溶剂的体积与所述中间体Ⅵ的质量比为（5~10）：1mL/g。
上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述化合物Ⅶ与所述中间体Ⅵ的摩尔比为（1~2）：1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，反应温度为60℃~80℃。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，反应完成后，向反应液中加入水，然后进行过滤、打浆、再次过滤后得到所述中间体Ⅲ，其中，所述打浆的溶剂为甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，反应完成后，向反应液中加入水进行分液，得到有机相，然后进行减压浓缩、重结晶、过滤后得到所述中间体Ⅳ。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，反应完成后，向反应液中加入水析出固体，过滤，然后进行重结晶、过滤后得到所述中间体Ⅳ。
上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，反应完成后，向反应液中加入水，然后进行过滤、打浆、再次过滤后得到所述中间体Ⅵ。
上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，反应完成后，反应液经过滤、析晶、打浆、再次过滤后得到所述化合物Ⅰ。
上述任一方案中优选的是，进一步的，在步骤S4中，反应完成后，反应液经过滤、析晶、重结晶、再次过滤后得到所述化合物Ⅰ。
本发明提供的制备方法操作简便，制备得到的曲格列汀二聚体收率高、纯度好，可以提供大量的、高纯度的曲格列汀二聚体对照品，对控制曲格列汀的质量、提高琥珀酸曲格列汀原料药及其制剂的质量具有重要的意义。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的曲格列汀二聚体的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制得的曲格列汀二聚体的质谱图；
图3为本发明实施例1制得的曲格列汀二聚体的高效液相色谱图；
图4为本发明实施例1制得的曲格列汀二聚体的高效液相色谱图的峰表；
图5为本发明实施例9的由中间体1制备中间体2的生产工艺中反应液的高效液相色谱图；
图6为本发明实施例9的由中间体1制备中间体2的生产工艺中反应液的高效液相色谱图的峰表；
图7为本发明实施例9制得的琥珀酸曲格列汀的高效液相色谱图；
图8为本发明实施例9制得的琥珀酸曲格列汀的高效液相色谱图的峰表。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例提供了一种曲格列汀二聚体的制备方法，包括如下步骤：
式中，R1代表F、Cl或Br；
S1、中间体Ⅲ的合成：曲格列汀与化合物Ⅱ在催化剂作用下于第一缚酸剂存在的第一反应溶剂和水中进行反应，得到中间体Ⅲ；
S2、中间体Ⅳ的合成：所述中间体Ⅲ与溴化物于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；
S3、中间体Ⅵ的合成：所述中间体Ⅳ与化合物Ⅴ于第二缚酸剂存在的第三反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ；
S4、化合物Ⅰ的合成：所述中间体Ⅵ与化合物VII于第三缚酸剂存在的第四反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。
本发明实施例提供的制备方法操作简便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，同时该制备方法制备得到的曲格列汀二聚体收率高、纯度好，可以提供大量的、高纯度的曲格列汀二聚体对照品，应用于曲格列汀二聚体的定性、定量研究和检测，对控制曲格列汀的质量、提高琥珀酸曲格列汀原料药及其制剂的质量具有重要的意义。
在制备琥珀酸曲格列汀的过程中，可以根据本发明实施例提供的方法获得曲格列汀二聚体并将曲格列汀二聚体作为对照品，用于琥珀酸曲格列汀原料药生产中对曲格列汀二聚体的检测监控，当曲格列汀二聚体含量升高时，可以及时采取有效的控制措施，改变反应条件或者反应过程中物料的比例或种类以减少曲格列汀二聚体的生成，增加曲格列汀的收率，提高曲格列汀的纯度，降低琥珀酸曲格列汀的生产成本，减少琥珀酸曲格列汀生产过程中杂质的产生，对琥珀酸曲格列汀合成路线的改进以及提高琥珀酸曲格列汀的质量有重要的意义。
进一步的，在步骤S1中，所述催化剂包括碘化钾、氯化钾中的至少一种。
进一步的，在步骤S1中，所述第一缚酸剂包括碳酸钾、氢氧化钾中的至少一种。
进一步的，在步骤S1中，所述第一反应溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚中的至少一种，优选的，所述第一反应溶剂为二甲基亚砜，可以提高中间体Ⅲ的收率。
进一步的，在步骤S1中，所述第一反应溶剂和所述水的体积比为（10~20）：1，例如体积比可以为10:1、12:1、14:1、16:1、18:1或20:1等。
进一步的，在步骤S1中，反应温度为80℃~120℃，例如反应温度可以为80℃、90℃、100℃、101℃、103℃、105℃、110℃或120℃等，如果反应温度过低，则反应速度较慢且收率偏低，如果反应温度过高，则杂质偏多，后处理纯化困难，优选的反应温度为100℃~105℃。
进一步的，在步骤S1中，所述催化剂与所述曲格列汀的摩尔比为（0.1~1）：1，例如，所述催化剂与所述曲格列汀的摩尔比可以为0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1或1:1等，优选的，所述催化剂与所述曲格列汀的摩尔比为（0.5~1）：1。
进一步的，在步骤S1中，所述第一缚酸剂与所述曲格列汀的摩尔比为（2~3）：1，例如所述第一缚酸剂与所述曲格列汀的摩尔比可以为2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1或3:1等，当所述第一缚酸剂的用量过少时，反应速率较慢，中间体Ⅲ的收率偏低，当所述第一缚酸剂的用量过多时，容易引起副反应的生成，比如氰基的水解等，导致体系杂质较多，影响中间体Ⅲ的质量，并且第一缚酸剂的用量过多容易导致体系粘稠，不利于搅拌，操作困难。
进一步的，在步骤S1中，所述化合物Ⅱ与所述曲格列汀的摩尔比为（1~2）：1，例如，所述化合物Ⅱ与所述曲格列汀的摩尔比可以为1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1或2:1等。
进一步的，在步骤S2中，所述溴化物包括N-溴代丁二酰亚胺、溴素、四丁基三溴化铵中的至少一种。当溴化物为N-溴代丁二酰亚胺，需要在反应体系中添加自由基引发剂（如偶氮二异丁腈），用于催化N-溴代丁二酰亚胺的自由基反应，有利于提高反应速率。
进一步的，在步骤S2中，所述第二反应溶剂包括氯苯、四氯化碳、四氢呋喃中的至少一种。
进一步的，在步骤S2中，反应温度为20℃~70℃，例如反应温度可以为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃等。
进一步的，在步骤S2中，所述溴化物与所述中间体Ⅲ的摩尔比为（1~2）：1，例如，所述溴化物与所述中间体Ⅲ的摩尔比可以为1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1或2:1等，如果所述溴化物的用量较少，反应不完全，收率偏低，如果所述溴化物的用量较多，反应体系中杂质较多，影响中间体Ⅳ的质量，后处理困难。
进一步的，在步骤S3中，所述第二缚酸剂包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种。
进一步的，在步骤S3中，所述第三反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
进一步的，在步骤S3中，所述化合物Ⅴ与所述中间体Ⅳ的摩尔比为（1~2）：1，例如，所述化合物Ⅴ与所述中间体Ⅳ的摩尔比可以为1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1或2:1等。
进一步的，在步骤S4中，所述第三缚酸剂包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。
进一步的，在步骤S4中，所述第四反应溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种。
进一步的，在步骤S4中，所述第四反应溶剂的体积与所述中间体Ⅵ的质量比为（5~10）：1mL/g，例如，所述第四反应溶剂的体积与所述中间体Ⅵ的质量比可以为5：1mL/g、6：1mL/g、7：1mL/g、8：1mL/g、9：1mL/g或10：1mL/g等。
进一步的，在步骤S4中，所述化合物VII与所述中间体Ⅵ的摩尔比为（1~2）：1，例如，所述化合物VII与所述中间体Ⅵ的摩尔比可以为1:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1或2:1等。
进一步的，在步骤S4中，反应温度为60℃~80℃，例如反应温度可以为60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃、72℃、74℃、76℃、78℃或80℃等。
进一步的，在步骤S1中，反应完成后，向反应液中加入水，然后进行过滤、打浆、再次过滤后得到所述中间体Ⅲ，其中，所述打浆的溶剂为甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。
进一步的，在步骤S2中，反应完成后，向反应液中加入水进行分液，得到有机相，然后进行减压浓缩、重结晶、过滤后得到所述中间体Ⅳ。
进一步的，在步骤S2中，反应完成后，向反应液中加入水析出固体，过滤，然后进行重结晶、过滤后得到所述中间体Ⅳ。
进一步的，在步骤S3中，反应完成后，向反应液中加入水，然后进行过滤、打浆、再次过滤后得到所述中间体Ⅵ。
进一步的，在步骤S4中，反应完成后，反应液经过滤、析晶、打浆、再次过滤后得到所述化合物Ⅰ。
进一步的，在步骤S4中，反应完成后，反应液经过滤、析晶、重结晶、再次过滤后得到所述化合物Ⅰ。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
曲格列汀二聚体的合成路线如下：
式中，R1代表F。
实施例1化合物Ⅰ的合成
S1、中间体Ⅲ的合成：
将曲格列汀（10.0g，0.028mol）和粉碎后的碳酸钾（9.6g，0.069mol）加入反应瓶中，之后加入二甲基亚砜-水（50mL，二甲基亚砜和水的体积比为20:1）、化合物Ⅱ（4.5g，0.033mol）和碘化钾（0.93g，0.0056mol），反应温度为100℃，搅拌反应22小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加200mL水，有固体析出，过滤，收集滤饼，得到中间体Ⅲ粗品，向粗品中加入100mL甲基叔丁基醚，室温打浆1~2h，过滤，收集滤饼，得10.5g中间体Ⅲ，中间体Ⅲ为类白色固体，收率为79.4%，HPLC纯度为98.7%。
S2、中间体Ⅳ的合成：
将中间体Ⅲ（10.0g，0.021mol）加入反应瓶中，之后加入氯苯（100mL）、N-溴代丁二酰亚胺（4.45g，0.025mol）和偶氮二异丁腈（0.35g，0.0021mol），反应温度为55℃，搅拌反应5小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加100mL水，搅拌30min后，分液，收集有机相，减压浓缩，得到中间体Ⅳ粗品，向粗品中加入50mL甲醇重结晶，过滤，收集滤饼，得9.9g中间体Ⅳ，中间体Ⅳ为淡黄色固体，收率为85.5%，HPLC纯度为99.2%。
S3、中间体Ⅵ的合成：
将中间体Ⅳ（5.0g，0.009mol）和化合物V（1.74g，0.01mol）加入反应瓶中，之后加入N,N-二甲基甲酰胺（50mL）和碳酸钾（1.50g，0.01mol），反应温度为60℃，搅拌反应6小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加200mL水，搅拌30min后，过滤，收集滤饼，得中间体Ⅵ粗品。向粗品中加入50mL乙酸乙酯，打浆1小时，过滤，收集滤饼，得5.5g中间体Ⅵ，中间体Ⅵ为类白色固体，收率为96.8%，HPLC纯度为98.5%。
S4、化合物Ⅰ的合成：
将中间体Ⅵ（5.0g，0.0079mol）和化合物Ⅶ（1.64g，0.0094mol）加入反应瓶中，之后加入乙醇（25mL）和碳酸氢钠（2.65g，0.031mol），反应温度为75℃，搅拌反应2小时，TLC监控反应，反应完成后，趁热过滤，收集滤液，滤液降至室温，搅拌析晶2~3小时，过滤，用水淋洗，收集滤饼，得化合物Ⅰ粗品，粗品中加入50mL甲醇打浆1小时，过滤，得4.4g化合物Ⅰ，化合物Ⅰ为类白色固体，收率为80.2%，HPLC纯度为100%。
对所得类白色固体产物（化合物Ⅰ）进行鉴定：
类白色固体产物的核磁共振氢谱（1H-NMR）图如图1所示，氢谱谱图的详细数据如下所示，测试仪器为Avance DRX400Bruker，测试溶剂为d6-DMSO。
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6+D2O）δ：1.12(s,1H),1.37(s,2H),1.51~1.54(d,1H),1.60(s,1H),1.75~1.76(d,2H),1.85~1.85(d,1H),2.35(s,2H),2.68(s,3H),2.89~2.90(t,2H), 3.06~3.07(d, 8H), 3.36(s, 1H), 4.96~4.97(d, 2H),5.10(s,2H), 5.26(s,1H),5.32(s,1H),6.20(s,1H), 6.35~6.37 (d,1H), 7.14~7.16 (m,1H), 7.31~7.33 (d,2H),7.85~7.85 (d,1H)。
类白色固体产物的质谱图如图2所示，测试仪器为Finnigan LCQ LS/MS，测试溶剂为甲醇和二氯甲烷，在质谱图谱中，可观察到类白色固体产物的ESI（+）m/z为695.3 [M+H]+的分子离子峰。本品分子量为694.77，丰度为100%的分子量为694.31，与本化合物分子量相符。
因此，可以确定上述类白色固体产物为C36H39FN10O4，其化学结构式如式I所示：
类白色固体产物的纯度检测：
称取化合物Ⅰ20mg加入50mL容量瓶中，用DMSO溶解定量至50mL，摇匀，即得。HPLC定量进样10μL，高效液相色谱图及峰表如图3和图4所示，由检测结果可知类白色固体产物的纯度为95.29%(2020版中国药典方法，按HPLC峰面积归一法计)。分析仪器为：S02-HPLC-217，色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1%磷酸水溶液为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为275nm；柱温为35℃；进样体积10μL。
梯度洗脱顺序：
| 时间（min） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 80 | 20 |
| 8 | 80 | 20 |
| 18 | 55 | 45 |
| 35 | 35 | 65 |
| 40 | 80 | 20 |
| 45 | 80 | 20 |
实施例2化合物Ⅰ的合成
S1、中间体Ⅲ的合成：
将曲格列汀（10.0g，0.028mol）和氢氧化钾（4.7g，0.084mol）加入反应瓶中，之后加入二甲基亚砜-水（50mL，二甲基亚砜和水的体积比为15:1）、化合物Ⅱ（5.6g，0.042mol）和碘化钾（4.6g，0.028mol），反应温度为105℃，搅拌反应10小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加150ml水，有固体析出，过滤，收集滤饼，得中间体Ⅲ粗品。向粗品中加入50mL乙酸乙酯，室温打浆1~2h，过滤，收集滤饼，得11.2g中间体Ⅲ，中间体Ⅲ为类白色固体，收率为84.8%，HPLC纯度为98.9%。
S2、中间体Ⅳ的合成：
将中间体Ⅲ（10.0g，0.021mol）加入反应瓶中，之后加入四氢呋喃（80mL），再分批加入四丁基三溴化铵（12.0g，0.025mol），半小时内加毕，反应温度为35℃，搅拌反应2~3小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温。向反应液中滴加150mL水，搅拌30min后，有固体析出，过滤，得中间体Ⅳ粗品。向粗品中加入80mL乙醇重结晶，过滤，收集滤饼，得9.2g中间体Ⅳ，中间体Ⅳ为淡黄色固体，收率为79.5%，HPLC纯度为98.6%。
S3、中间体Ⅵ的合成：
将中间体Ⅳ（5.0g，0.009mol）和化合物V（2.16g，0.013mol）加入反应瓶中，之后加入N,N-二甲基甲酰胺（50mL）和氢氧化钠（0.4g，0.01mol），反应温度为45℃，搅拌反应6小时；TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加200mL水，搅拌30min后，过滤，收集滤饼，得中间体Ⅵ粗品。向粗品中加入100mL甲基叔丁基醚打浆1小时，过滤，收集滤饼，得4.8g中间体Ⅵ，中间体Ⅵ为类白色固体，收率为84.5%，HPLC纯度为98.8%。
S4、化合物Ⅰ的合成：
将中间体Ⅵ（5.0g，0.0079mol）和化合物Ⅶ（1.64g，0.0094mol）加入反应瓶中，之后加入异丙醇（25mL）和碳酸氢钾（4.28g，0.043mol），反应温度为80℃，搅拌反应2小时，TLC监控反应，反应完成后，趁热过滤，收集滤液，滤液降至室温，搅拌析晶2~3小时，过滤，用水淋洗，收集滤饼，得化合物Ⅰ粗品。向粗品中加入70mL甲醇打浆1小时，过滤，得4.1g化合物Ⅰ，化合物Ⅰ为类白色固体，收率为74.7%，HPLC纯度为98.5%。
实施例3化合物Ⅰ的合成
S1、中间体Ⅲ的合成：
将曲格列汀（10.0g，0.028mol）和粉碎后的碳酸钾（9.6g，0.069mol）加入反应瓶中，之后加入N,N-二甲基甲酰胺-水（50mL，N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为20:1）、化合物Ⅱ（4.5g，0.033mol）和碘化钾（0.93g，0.0056mol），反应温度为100℃，搅拌反应30小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加200mL水，有固体析出，过滤，收集滤饼，得到中间体Ⅲ粗品，向粗品中加入100mL甲基叔丁基醚，室温打浆1~2h，过滤，收集滤饼，得6.6g中间体Ⅲ，中间体Ⅲ为类白色固体，收率为49.9%，HPLC纯度为97.6%。
S2、中间体Ⅳ的合成：
将中间体Ⅲ（10.0g，0.021mol）加入反应瓶中，之后加入氯苯（100mL）、N-溴代丁二酰亚胺（4.45g，0.025mol）和偶氮二异丁腈（0.89g，0.0054mol），反应温度为55℃，搅拌反应5小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加100mL水，搅拌30min后，分液，收集有机相，减压浓缩，得到中间体Ⅳ粗品，向粗品中加入50mL甲醇重结晶，过滤，收集滤饼，得中间体Ⅳ，HPLC纯度为95.1%，纯度较低，之后再经柱层析分离得8.76g中间体Ⅳ，中间体Ⅳ为淡黄色固体，收率为75.6%，HPLC纯度为98.9%。
S3、中间体Ⅵ的合成：
将中间体Ⅳ（5.0g，0.009mol）和化合物V（1.74g，0.01mol）加入反应瓶中，之后加入N,N-二甲基甲酰胺（50mL）和碳酸钾（1.50g，0.01mol），反应温度为60℃，搅拌反应6小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加200mL水，搅拌30min后，过滤，收集滤饼，得中间体Ⅵ粗品。向粗品中加入50mL乙酸乙酯，打浆1小时，过滤，收集滤饼，得5.4g中间体Ⅵ，中间体Ⅵ为类白色固体，收率为95.1%，HPLC纯度为98.8%。
S4、化合物Ⅰ的合成：
将中间体Ⅵ（5.0g，0.0079mol）和化合物Ⅶ（2.05g，0.01mol）加入反应瓶中，之后加入乙醇（35mL）和碳酸钾（2.18g，0.015mol），反应温度为65℃，搅拌反应3小时，TLC监控反应，反应完成后，趁热过滤，收集滤液，滤液降至室温，搅拌析晶3~4小时，过滤，用水淋洗，收集滤饼，得化合物Ⅰ粗品。向粗品中加入50mL异丙醇重结晶，过滤，收集滤饼，得3.9g化合物Ⅰ，化合物Ⅰ为类白色固体，收率为71.1%，HPLC纯度为97.6%。
实施例4化合物Ⅰ的合成
S1、中间体Ⅲ的合成：
将曲格列汀（10.0g，0.028mol）和粉碎后的碳酸钾（9.6g，0.069mol）加入反应瓶中，之后加入N-甲基吡咯烷酮-水（50mL，N-甲基吡咯烷酮和水的体积比为20:1）、化合物Ⅱ（4.5g，0.033mol）和碘化钾（0.93g，0.0056mol），反应温度为100℃，搅拌反应35小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加200mL水，有固体析出，过滤，收集滤饼，得到中间体Ⅲ粗品，向粗品中加入100mL甲基叔丁基醚，室温打浆1~2h，过滤，收集滤饼，得4.9g中间体Ⅲ，中间体Ⅲ为类白色固体，收率为37.1%，HPLC纯度为98.9%。
S2、中间体Ⅳ的合成：
参照实施例1步骤S2合成中间体Ⅳ。
S3、中间体Ⅵ的合成：
参照实施例1步骤S3合成中间体Ⅵ。
S4、化合物Ⅰ的合成：
参照实施例1步骤S4合成化合物Ⅰ。
实施例5化合物Ⅰ的合成
S1、中间体Ⅲ的合成：
将曲格列汀（10.0g，0.028mol）和粉碎后的碳酸钾（9.6g，0.069mol）加入反应瓶中，之后加入二甲基亚砜-水（50mL，二甲基亚砜和水的体积比为20:1）、化合物Ⅱ（4.5g，0.033mol）和碘化钾（0.93g，0.0056mol），反应温度为80℃，搅拌反应24小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加200mL水，有固体析出，过滤，收集滤饼，得到中间体Ⅲ粗品，向粗品中加入100mL甲基叔丁基醚，室温打浆1~2h，过滤，收集滤饼，得9.8g中间体Ⅲ，中间体Ⅲ为类白色固体，收率为74.1%，HPLC纯度为99.1%。
S2、中间体Ⅳ的合成：
参照实施例1步骤S2合成中间体Ⅳ。
S3、中间体Ⅵ的合成：
参照实施例1步骤S3合成中间体Ⅵ。
S4、化合物Ⅰ的合成：
参照实施例1步骤S4合成化合物Ⅰ。
实施例6化合物Ⅰ的合成
S1、中间体Ⅲ的合成：
将曲格列汀（10.0g，0.028mol）和粉碎后的碳酸钾（9.6g，0.069mol）加入反应瓶中，之后加入乙二醇二甲醚-水（50mL，乙二醇二甲醚和水的体积比为20:1）、化合物Ⅱ（4.5g，0.033mol）和碘化钾（0.93g，0.0056mol），反应温度为80℃，搅拌反应40小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加200mL水，有固体析出，过滤，收集滤饼，得到中间体Ⅲ粗品，向粗品中加入100mL甲基叔丁基醚，室温打浆1~2h，过滤，收集滤饼，得3.36g中间体Ⅲ，中间体Ⅲ为类白色固体，收率为25.4%，HPLC纯度为98.4%。
S2、中间体Ⅳ的合成：
参照实施例1步骤S2合成中间体Ⅳ。
S3、中间体Ⅵ的合成：
参照实施例1步骤S3合成中间体Ⅵ。
S4、化合物Ⅰ的合成：
参照实施例1步骤S4合成化合物Ⅰ。
实施例7化合物Ⅰ的合成
S1、中间体Ⅲ的合成：
将曲格列汀（10.0g，0.028mol）和粉碎后的碳酸钾（9.6g，0.069mol）加入反应瓶中，之后加入二甲基亚砜-水（50mL，二甲基亚砜和水的体积比为20:1）、化合物Ⅱ（4.5g，0.033mol）和碘化钾（4.6g，0.028mol），反应温度为100℃，搅拌反应10小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加200mL水，有固体析出，过滤，收集滤饼，得到中间体Ⅲ粗品，向粗品中加入100mL甲基叔丁基醚，室温打浆1~2h，过滤，收集滤饼，得10.8g中间体Ⅲ，中间体Ⅲ为类白色固体，收率为81.6%，HPLC纯度为98.9%。
S2、中间体Ⅳ的合成：
参照实施例1步骤S2合成中间体Ⅳ。
S3、中间体Ⅵ的合成：
参照实施例1步骤S3合成中间体Ⅵ。
S4、化合物Ⅰ的合成：
参照实施例1步骤S4合成化合物Ⅰ。
实施例8化合物Ⅰ的合成
S1、中间体Ⅲ的合成：
将曲格列汀（10.0g，0.028mol）和粉碎后的碳酸钾（9.6g，0.069mol）加入反应瓶中，之后加入二甲基亚砜-水（50mL，二甲基亚砜和水的体积比为20:1）、化合物Ⅱ（4.5g，0.033mol）和碘化钾（2.32g，0.014mol），反应温度为100℃，搅拌反应10小时，TLC监控反应，反应完成后，降至室温，向反应液中滴加200mL水，有固体析出，过滤，收集滤饼，得到中间体Ⅲ粗品，向粗品中加入100mL甲基叔丁基醚，室温打浆1~2h，过滤，收集滤饼，得10.1g中间体Ⅲ，中间体Ⅲ为类白色固体，收率为76.3%，HPLC纯度为98.6%。
S2、中间体Ⅳ的合成：
参照实施例1步骤S2合成中间体Ⅳ。
S3、中间体Ⅵ的合成：
参照实施例1步骤S3合成中间体Ⅵ。
S4、化合物Ⅰ的合成：
参照实施例1步骤S4合成化合物Ⅰ。
实施例9化合物Ⅰ的定性分析
参照专利文献CN101360723A提供的琥珀酸曲格列汀的制备方法制备琥珀酸曲格列汀。
将采用本发明提供的化合物Ⅰ的制备方法获得的化合物Ⅰ作为对照品，用于由中间体1制备中间体2的生产工艺中对化合物Ⅰ的检测监控，反应一段时间后，参照本发明对化合物Ⅰ纯度检测的方法，用高效液相色谱法检测反应液中化合物Ⅰ的含量，记录色谱图，由中间体1制备中间体2的生产工艺中反应液的高效液相色谱图和对应的峰表如图5和图6所示，按照2020版中国药典方法，HPLC峰面积归一法计，计算反应液中化合物Ⅰ的含量，由图3、图4和图5、图6可知，化合物Ⅰ的出峰位置为26.622min，与反应液中的25.790min处杂质出峰时间一致，两者为同一物质，含量为0.188%。
将采用本发明提供的化合物Ⅰ的制备方法获得的化合物Ⅰ作为对照品，用于产品琥珀酸曲格列汀中化合物Ⅰ的检测，参照本发明对化合物Ⅰ纯度检测的方法，用高效液相色谱法检测琥珀酸曲格列汀中化合物Ⅰ的含量，记录色谱图，琥珀酸曲格列汀的高效液相色谱图和对应的峰表如图7和图8所示，按照2020版中国药典方法，HPLC峰面积归一法计，计算琥珀酸曲格列汀中化合物Ⅰ的含量，由图3、图4和图7、图8可知，化合物Ⅰ的出峰位置为26.622min，与琥珀酸曲格列汀中的25.791min处杂质出峰时间一致，两者为同一物质，含量为0.039%。
对比例1
发明人对化合物Ⅰ的制备方法进行了大量的探索，现列举其中一个对比例进行说明。
按照对比例1提供的合成路线制备化合物Ⅰ，发明人发现，无论如何改变由中间体1制备中间体A的反应条件，中间体A的收率都非常低，甚至出现无法得到中间体A的情况，中间体A的收率最高达到1~2%。
发明人猜测，原因可能是中间体1和中间体2的分子结构较大，位阻效应大，此外，中间体1含有吸电子基-CN，使F不容易离去。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式中，R1代表F、Cl或Br；
S1、中间体Ⅲ的合成：
曲格列汀与化合物Ⅱ在催化剂作用下于第一缚酸剂存在的第一反应溶剂和水中进行反应，得到中间体Ⅲ；
其中，所述催化剂包括碘化钾、氯化钾中的至少一种；所述第一缚酸剂包括碳酸钾、氢氧化钾中的至少一种；所述第一反应溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚中的至少一种；反应温度为80℃~120℃；所述催化剂与所述曲格列汀的摩尔比为（0.1~1）：1；所述第一缚酸剂与所述曲格列汀的摩尔比为（2~3）：1；所述化合物Ⅱ与所述曲格列汀的摩尔比为（1~2）：1；所述第一反应溶剂和所述水的体积比为（10~20）：1；
S2、中间体Ⅳ的合成：
所述中间体Ⅲ与溴化物于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；
S3、中间体Ⅵ的合成：
所述中间体Ⅳ与化合物Ⅴ于第二缚酸剂存在的第三反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅵ；
S4、化合物Ⅰ的合成：
所述中间体Ⅵ与化合物Ⅶ于第三缚酸剂存在的第四反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述第一反应溶剂为二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述的曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，反应温度为100℃~105℃。
4.根据权利要求1所述的曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，在步骤S2中：
所述溴化物包括N-溴代丁二酰亚胺、溴素、四丁基三溴化铵中的至少一种；
所述第二反应溶剂包括氯苯、四氯化碳、四氢呋喃中的至少一种；
反应温度为20℃~70℃；
所述溴化物与所述中间体Ⅲ的摩尔比为（1~2）：1。
5.根据权利要求1所述的曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，在步骤S3中：
所述第二缚酸剂包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种；
所述第三反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；
所述化合物Ⅴ与所述中间体Ⅳ的摩尔比为（1~2）：1。
6.根据权利要求1所述的曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，在步骤S4中：
所述第三缚酸剂包括碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种；
所述第四反应溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种；
所述第四反应溶剂的体积与所述中间体Ⅵ的质量比为（5~10）：1mL/g；
所述化合物Ⅶ与所述中间体Ⅵ的摩尔比为（1~2）：1；
反应温度为60℃~80℃。
7.根据权利要求1所述的曲格列汀二聚体的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，反应完成后，向反应液中加入水，然后进行过滤、打浆、再次过滤后得到所述中间体Ⅲ，其中，所述打浆的溶剂为甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；在步骤S2中，反应完成后，向反应液中加入水进行分液，得到有机相，然后进行减压浓缩、重结晶、过滤后得到所述中间体Ⅳ；在步骤S3中，反应完成后，向反应液中加入水，然后进行过滤、打浆、再次过滤后得到所述中间体Ⅵ；在步骤S4中，反应完成后，反应液经过滤、析晶、打浆、再次过滤后得到所述化合物Ⅰ。
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