CN111217691A - 化合物 1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮、制备方法及其应用 - Google Patents

化合物 1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及1‑(2‑苄基‑3,5‑双(苄氧基)苯基)乙酮、制备方法及其应用。本发明的提供一种新化合物，化学名称为1‑(2‑苄基‑3,5‑双(苄氧基)苯基)乙酮，可作为特布他林原料或者中间体药物合成工艺中杂质检测的对照品的应用，该化合物含量在中间体中的含量百分比不大于1.0％。

Description

化合物1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮、制备方法及其 应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮、制备方法及其应用。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或) 肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病，与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9％～10％。
特布他林，化学名为5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚(CAS号为23031-25-6，分子式为C12H19NO3)，是由阿斯利康公司研发的短效β2-受体激动剂型COPD治疗药物，为轻、中度COPD患者的临床推荐用药，相较其他已上市的短效β2-受体激动剂，特布他林吸入剂具有更低的剂量依赖性副作用。特布他林结构式如下：
Figure BDA0001879932730000011
特布他林化合物专利(SE335359)由瑞典德拉科公司于1966年10月19日申请，无中国同族专利。该专利以3,5-二羟基苯甲酸为原料与乙醇反应得到3,5-二羟基苯甲酸乙酯，再经氯化苄保护羟基，水解，与氯化亚砜进行氯代反应生成酰氯，和重氮甲烷缩合，用氢溴酸溴代，再与异丁胺缩合，用硼氢化钠还原，氢化脱苄，而后与酸成盐。
目前，特布他林的合成工艺均存在合成工艺复杂，可操作性差，纯化困难，杂质难去除、收率低、产生的工艺废料垃圾难处理，不符合国家绿色环保理念等诸多缺陷。
中国药典将杂质定义为任何影响药品纯度的物质，药品质量标准中的杂质指的是按规定原辅料和规定工艺生产的药品，由其原辅料或生产工艺引入的杂质，或经过稳定性试验确证的，在贮存过程中所产生的降解产物。药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。需要安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定。药品中的杂质是否能得到合理、有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。因此，药物杂质研究是药品研究的重要方面，杂质研究贯穿于整个药品研究的始终。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种新化合物，化学名称：1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮，具有式Ⅰ结构式：
Figure BDA0001879932730000022
所述式Ⅰ化合物是硫酸特布他林合成工艺(见下硫酸特布他林中间体的合成工艺式)中在从起始原料(式Ⅱ化合物)制备中间体(式Ⅲ化合物)的过程中产生的杂质化合物。
Figure BDA0001879932730000021
本发明的第二个目的在于提供一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0001879932730000031
(1)式Ⅰ化合物的制备
将式Ⅱ化合物与卤化苄、碱在溶剂中混合，在一定反应温度下搅拌反应，反应完成后得到反应液，将所述反应液过滤，浓缩，得浓缩物；
(2)式Ⅰ化合物的纯化
将所述浓缩物经柱层析分离纯化，得到所述式Ⅰ化合物。
进一步的，所述步骤(1)中卤化苄为溴化苄或氯化苄；
进一步的，所述步骤(1)中卤化苄与式Ⅱ化合物的摩尔比为3:1-10:1，更进一步的，卤化苄与式Ⅱ化合物的摩尔比为3:1-5:1；
进一步的，所述步骤(1)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠中的一种或几种，更进一步的，所述碱为碳酸钾或氢氧化钾；
进一步的，所述步骤(1)中所述碱与式Ⅱ化合物的摩尔比为3:1-10:1，更进一步的，所述碱与式Ⅱ化合物的摩尔比为3:1-5:1；
进一步的，所述步骤(1)中所述溶剂为无水乙醇、甲醇、甲苯、苯、DMF (二甲基甲酰胺)、DMA(二甲基乙酰胺)中的一种或几种，更进一步的，所述溶剂为无水乙醇或甲醇；
进一步的，所述步骤(1)中所述溶剂的加入量为式Ⅱ化合物的5-20倍，以重量体积比计，更进一步的，所述溶剂的加入量为式Ⅱ化合物的8-15倍，以重量体积比计；
进一步的，所述步骤(1)中所述反应温度为60℃-120℃，更进一步的，反应温度为70℃-90℃；
进一步的，所述步骤(2)中所述柱层析分离纯化的溶剂为本领域此类反应的常规溶剂，可以为二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
本发明的第三个目的在于提供式Ⅰ化合物作为式Ⅲ化合物原料或者中间体药物合成工艺中杂质检测的对照品的应用，所述式Ⅲ化合物的化学结构式如式Ⅲ所示。
Figure BDA0001879932730000041
本发明的第四个目的在于提供了一种用于测定式Ⅲ化合物原料杂质含量的方法，采用高效液相色谱法分析，其特征在于式Ⅰ化合物作为对照品。
所述高效液相色谱法将Ⅲ化合物溶解在溶液中制备为供试品溶液，将供试品溶液用稀释剂稀释一百倍作为对照溶液，采用高效液相色谱法分析，获得对照溶液、供试品溶液的HPLC色谱图，对比对照溶液的HPLC色谱图中的式III 化合物的峰面积，按自身对照法测定出式Ⅲ化合物中式Ⅰ化合物的纯度百分比。
本发明还提供了一种含有式Ⅰ化合物的式Ⅲ化合物，其特征在于式Ⅲ化合物中式Ⅰ化合物的含量百分比不大于1.0％，可进一步控制中间体式Ⅲ化合物及终产物硫酸特布他林的收率。
本发明相对于现有技术而言，具有非常显著的效果，主要表现在：
本发明所述特布他林中间体的杂质化合物(式Ⅰ化合物)为新化合物，该化合物不但可以作为式Ⅲ化合物原料或者中间体药物合成工艺中杂质检测的对照品的应用，还可以在硫酸特布他林的合成工艺过程中通过监测杂质化合物的含量达到最终产物的质量控制。
附图说明
图1本发明实施例1获得的式Ⅰ化合物的MS图谱。
图2本发明实施例1获得的式Ⅰ化合物的HNMR图谱。
图3本发明实施例1获得的式Ⅰ化合物的HPLC图谱。
图4本发明获得的式Ⅲ化合物的HPLC图谱。
具体实施方式
以下将详细说明本发明的各种示例性实施例、特征和方面。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所用试剂和物料均市售可得。
实施例1 1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮(式Ⅰ化合物)的制备与纯化 (1)式Ⅰ化合物的制备
将20g式Ⅱ化合物加入500ml单口瓶中，依次加入200ml乙醇、72g碳酸钾粉末、55g氯化苄，在80℃下搅拌反应。TLC检测反应完全后，降温抽滤，滤液45℃减压浓缩至干，得到浓缩物，纯度86.6％。
(2)式Ⅰ化合物的纯化
取步骤(1)制得的15g浓缩物溶于50ml二氯甲烷中，加入25g200-300目的硅胶拌样，使用200-300目100g硅胶装柱；用500ml石油醚洗脱，后用500ml体积比 50:1的石油醚:乙酸乙酯再进行洗脱，最后用1L体积比20:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，TLC检测收集样品，在45℃下减压浓缩至干，得到白色固体，即为式Ⅰ化合物纯品，纯度为98.5％。
式Ⅰ化合物纯品的结构确证如下：
其MS图(质谱)谱见图1：ESⅠ-MS(m/z):[M+H]+＝423.63；分子式：C29H26O3；
其HNMR图谱(核磁共振氢谱)见图2：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.48 (d,J＝7.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.38–7.34(m,1H),7.34–7.26(m,3H), 7.25–7.17(m,4H),7.14–7.10(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,2H),6.99(t,J＝1.7Hz, 1H),6.93(d,J＝2.8Hz,1H),5.13(d,J＝28.4Hz,4H),4.05(s,2H),2.43(s,3H).
实施例2 1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮(式Ⅰ化合物)的制备与纯化
(1)式Ⅰ化合物的制备
将20g式Ⅱ化合物加入500ml单口瓶中，依次加入200ml甲醇、60g氢氧化钠粉末、55g氯化苄，在60℃下搅拌反应。TLC检测反应完全后，降温抽滤，滤液 45℃减压浓缩至干，得到浓缩物，纯度72.3％。
(2)式Ⅰ化合物的纯化
取步骤(1)制得的15g浓缩物溶于50ml乙酸乙酯中，加入25g200-300目的硅胶拌样，使用200-300目60g硅胶装柱；用1L石油醚洗脱，后用1L体积比50:1的石油醚:乙酸乙酯再进行洗脱，最后用1L体积比30:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱， TLC检测收集样品，在30℃下减压浓缩至干，得到白色固体，即为式Ⅰ化合物纯品，纯度为80.5％。
实施例3 1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮(式Ⅰ化合物)在测定式Ⅲ化合物的杂质含量中作为对照品的应用
Figure BDA0001879932730000061
式Ⅰ化合物作为式Ⅲ化合物的杂质定性或定量测定的对照品，具体可以采用高效液相色谱法进行测定。
检测条件如下：
高效液相色谱法：自身对照法
高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：Tnature C18，(5μm，250*4.6mm)；检测波长：210nm；流速：1.0ml/m Ⅰn；柱温：30℃；进样量：10μl；流动相A:0.01mol/l磷酸二氢钾(磷酸调节 PH3.0)；流动相B：乙腈；稀释液：乙腈；梯度表：
Figure BDA0001879932730000062
称取式Ⅲ化合物适量，适量约10mg置10ml量瓶中，加乙腈使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液1mL，置于100mL量瓶中，加乙腈溶解制成对照溶液。
图3是1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮(式Ⅰ化合物)的HPLC色谱图，其中式Ⅰ化合物的保留时间t＝29.874min，式Ⅲ化合物的保留时间t＝23.564min。
图4是式Ⅲ化合物的HPLC色谱图，其中式Ⅰ化合物的保留时间和含量见下表：
批次 式Ⅰ化合物保留时间 式Ⅰ化合物含量
1 30.040 0.45％
2 30.047 0.36％
3 30.035 0.52％

Claims (6)

1.一种具有式Ⅰ结构式的化合物，
Figure FDA0001879932720000011
2.权利要求1中所述式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于所述式Ⅰ化合物式由式Ⅱ化合物与卤化苄反应制备而成，
Figure FDA0001879932720000012
3.权利要求2中所述式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于所述卤化苄为氯化苄或溴化苄。
4.权利要求1中所述式Ⅰ化合物作为式Ⅲ化合物原料或者中间体药物合成工艺中杂质检测的对照品的应用，
Figure FDA0001879932720000013
5.一种用于测定式Ⅲ化合物原料杂质含量的方法，采用高压液相色谱法分析，其特征在于权利要求1所述式Ⅰ化合物作为对照品。
6.一种含有权利要求1所述式Ⅰ化合物的式Ⅲ化合物，其特征在于式Ⅲ化合物中式Ⅰ化合物的含量百分比不高于1.0％。
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