CN100551914C - 阿苯达唑砜的化学合成方法 - Google Patents

阿苯达唑砜的化学合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100551914C
CN100551914C CNB2007100513661A CN200710051366A CN100551914C CN 100551914 C CN100551914 C CN 100551914C CN B2007100513661 A CNB2007100513661 A CN B2007100513661A CN 200710051366 A CN200710051366 A CN 200710051366A CN 100551914 C CN100551914 C CN 100551914C
Authority
CN
China
Prior art keywords
albendazole
sulfone
reaction
hydrogen peroxide
albendazole sulfone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2007100513661A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101029029A (zh
Inventor
袁宗辉
刘振果
陶燕飞
王玉莲
黄玲利
陈冬梅
彭大鹏
戴梦红
刘振利
谢长清
斯琴朝克图
邱荣超
刘志亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Huazhong Agricultural University
Original Assignee
Huazhong Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huazhong Agricultural University filed Critical Huazhong Agricultural University
Priority to CNB2007100513661A priority Critical patent/CN100551914C/zh
Publication of CN101029029A publication Critical patent/CN101029029A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100551914C publication Critical patent/CN100551914C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Paints Or Removers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于化学方法合成药物代谢物领域，具体涉及一种阿苯达唑体内代谢物之一阿苯达唑砜的化学合成方法。以阿苯达唑为原料，冰乙酸为反应介质，30%双氧水为氧化剂，适当控制双氧水的用量，氧化阿苯达唑得到阿苯达唑砜粗品，对阿苯达唑粗品进行重结晶，制得阿苯达唑砜，纯度达99.5%以上。本发明条件易控，路线简单，溶剂易得，所得产品纯度高。合成阿苯达唑砜不仅为阿苯达唑的代谢研究和残留检测提供对照品，也为同类化合物的合成提供参考。

Description

阿苯达唑砜的化学合成方法
技术领域
本发明属于化学方法合成药物代谢物领域，具体涉及阿苯达唑体内代谢物之一阿苯达唑砜的化学合成方法。
背景技术
阿苯达唑进入体内后首先经首过效应代谢为阿苯达唑亚砜，阿苯达唑亚砜继而代谢成阿苯达唑砜，最后代谢为阿苯达唑-2-氨基砜。阿苯达唑在体内主要代谢过程如图1所示。阿苯达唑砜为阿苯达唑残留检测的主要目标代谢物之一。因此制备阿苯达唑砜对于阿苯达唑的代谢、药理毒理和残留研究具有重要意义。
关于阿苯达唑砜制备方法的报道已有如下相关文献。Olivia等报道以1.0g阿苯达唑与2.015g过碘酸钠在25℃反应22h制备阿苯达唑砜，所得产品纯度为90％，熔程226～227℃(Olivia等，Studies on the Selective S-oxidation of Albendazole，Fenbendazole，Triclabendazole，and OtherBenzimidazole SulfidesJ.Mex.Chem.Soc.2005，49(4)，353-358)。李岩等报道室温下1g阿苯达唑与4mL双氧水反应，制得阿苯达唑亚砜和阿苯达唑砜的混合物，再经柱层析分离，制得阿苯达唑砜(李岩等，阿苯哒唑硫氧化代谢产物的合成及电喷雾质谱分析，沈阳药科大学学报，Vol.19 No.6Nov.2002P.413)。黄立信等报道以间氯苯胺，乙二酸等为原料经10步反应制得阿苯达唑砜(黄立信等，抗棘球蚴药物研究阿苯达唑代谢物及其类似物的合成，中国医药工业杂志，1995.26(2))。辛文芬等报道用1g阿苯哒唑溶解于15ml乙酸中，以双氧水作氧化剂，90℃反应，结束有沉淀析出，冷却过滤得产物阿苯哒唑砜，收率为85％，熔程274～278℃，其质谱仪所测结果中有阿苯哒唑原料的分子离子峰m/z265(辛文芬等，丙硫苯咪唑亚砜和丙硫苯咪唑砜的合成，卫生研究，1990.19(4))。
以上文献所述的方法存在的主要问题有：
(1)反应时间长，所得产物纯度低。(2)反应步骤多，产率低，消耗试剂多且有毒。(3)反应温度低，中有大量亚砜生成，难以纯化。反应中有物质析出，原料一并析出，导致杂质多，纯度低。(4)纯化方法复杂，须进行柱层析等复杂操作。
发明内容
本发明目的在于克服现有方法缺陷，提供一种操作简单易行，试剂价廉易得，低毒或无毒，纯化方法简单，所得阿苯达唑砜纯度高的合成方法。
本发明的目的是分别通过如下措施达到的：
在装有球形冷凝管的反应瓶中按物质的量和体积比0.05mol∶120mL加入阿苯达唑和冰乙酸，于60～100℃水浴搅拌至完全溶解，分2次向反应瓶中加入30％双氧水，先加入1～4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水，反应4～6h后，再加入1～4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水；再反应4～6h；待反应完毕得反应混合液；用1～8mol·L-1的氢氧化钠溶液中和反应混和液至pH5.0～7.0，过滤干燥，得阿苯达唑砜粗品。所得产物经二甲亚砜和水溶液重结晶即得阿苯达唑砜对照品。
本发明的反应中，该反应是在60～100℃范围内完成，作为优选方案，使反应在70～90℃内进行。
本发明的反应中，向反应瓶中所加入30％双氧水总物质的量为阿苯哒唑物质的量的2～8倍，作为优选方案，加入4倍与阿苯哒唑物质的量的双氧水。
本发明的反应中，该反应在8～12h完成，作为优选方案，适宜反应时间为8h。
本发明中产物重结晶所用溶剂为二甲亚砜水溶液(二甲亚砜∶水＝5∶1～9∶1，V/V)，作为优选，重结晶溶剂为二甲亚砜与水体积比为9∶1的混合溶液。
本发明与现有技术相比具有以下特点：
(1)本发明是分批加入氧化剂，避免了双氧水受热分解的损失。(2)加入适当量的反应介质冰乙酸，避免反应过程中原料和阿苯哒唑亚砜的析出。(3)一步反应将阿苯达唑彻底氧化得到阿苯达唑砜，反应步骤少，平均收率高达97％以上。(3)纯化方法简单，无须过柱层析，旋转蒸发等复杂操作。(4)提供了阿苯达唑砜的重结晶方法，所得产物纯度达99.5％以上，达到色谱用对照品纯度要求。
本发明与现有技术对比见表1
表1本发明与现有技术对比
Figure C20071005136600051
附图说明
图1是阿苯达唑在体内主要代谢过程。
图2是阿苯达唑砜的紫外光谱图(溶剂为甲醇)。
图3是阿苯达唑砜的红外光谱图(KBr)。
图4是阿苯达唑砜的核磁共振氢谱图(DMSO-d6)。
图5是阿苯达唑砜的核磁共振碳谱图(DMSO-d6)。
图6是阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(正离子扫描)。
图7是阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(负离子扫描)。
图8是阿苯达唑砜的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但不受这些实施例限制。
实施例1
将13.25g阿苯达唑加入500ml装有球形冷凝管的四口瓶中，再加入120mL冰乙酸，60℃水浴，搅拌至溶解。加入12mL30％双氧水，间隔6h再加入12mL双氧水，再反应6h。反应完毕得反应混合液。用1mol·L-1的氢氧化钠溶液中和上述反应混和液至pH5.0，过滤，将滤饼置于烘箱烘干。得13.07g阿苯达唑砜粗品。
将10.07g阿苯达唑砜粗品溶解于装有球形冷凝管的三口瓶中，90℃水浴，加入100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝5∶1，V/V)搅拌至溶解，趁热抽滤，滤液置于室温下缓慢冷却后置于4℃冰箱5h，过滤得阿苯达唑砜一次重结晶产品，产品经烘干后，再以100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝5∶1，V/V)重结晶4次得阿苯达唑砜4.10g。
实施例2
将13.25g阿苯达唑加入500ml装有球形冷凝管的四口瓶中，再加入120mL冰乙酸，80℃水浴，搅拌至溶解。加入18mL30％双氧水，间隔5h再加入18mL双氧水，再反应5h。反应完毕得反应混合液。用4mol·L-1的氢氧化钠溶液中和上述反应混和液至pH6.5，过滤，将滤饼置于烘箱烘干。得14.03g阿苯达唑砜粗品。
将10.10g阿苯达唑砜粗品溶解于装有球形冷凝管的三口瓶中，90℃水浴，加入100mL二甲亚砜(二甲亚砜∶水＝7∶1，V/V)溶液搅拌至溶解，趁热抽滤，滤液置于室温下缓慢冷却后置于4℃冰箱5h，过滤得阿苯达唑砜一次重结晶产品，产品经烘干后，再以100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝7∶1，V/V)重结晶3次得阿苯达唑砜4.52g。
实施例3
将13.25g阿苯达唑加入500ml装有球形冷凝管的四口瓶中，加入120mL冰乙酸，100℃水浴，搅拌至溶解。加入24mL30％双氧水，间隔6h再加入24mL双氧水，再反应6h。反应完毕得反应混合液。用8mol·L-1的氢氧化钠溶液中和上述反应混和液至pH7.0，过滤，将滤饼置于烘箱烘干。得14.18g阿苯达唑砜粗品。
将10.05g阿苯达唑砜粗品溶解于装有球形冷凝管的三口瓶中，水浴90℃，加入100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝9∶1，V/V)搅拌至溶解，趁热抽滤，滤液置于室温下缓慢冷却后置于4℃冰箱5h，过滤得阿苯达唑砜一次重结晶产品，产品经烘干后，再以100ml二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝9∶1，V/V)重结晶2次得阿苯达唑砜。
本发明所用原料阿苯达唑原料药纯度≥99％；冰乙酸、30％双氧水、无水乙醇、氢氧化钠、二甲亚砜均为分析纯；水为蒸馏水。
本发明所合成阿苯达唑砜经熔点仪、紫外分光光度计、红外分光光度计、核磁共振仪、质谱仪、元素分析仪及高效液相色谱仪检测结果如下：
熔点仪测定熔点，熔程为：271～272℃(分解)。
阿苯达唑砜的紫外光谱图(溶剂为甲醇)：λmax223nm和292nm处两个吸收峰是苯环E、B带受咪唑环上两个氮原子影响红移的结果。见图2。
阿苯达唑砜的红外光谱图(KBr)：3346cm-1处的吸收是-NH-的伸缩振动；2962cm-1处的中强吸收为CH3-的伸缩振动1703cm-1处的强吸收为C＝O的伸缩振动；1653cm-1处的强吸收为C＝N的伸缩振动；1458cm-1、1529cm-1和1597cm-1处的强吸收为苯环的骨架振动；1133cm-1处的强吸收为O＝S＝O的伸缩振动。见图3。
阿苯达唑砜的核磁共振氢谱图(DMSO-d6)：δ：0.90(3H，t，J＝7.6Hz)；1.55(2H，six，J＝7.6Hz)；3.22(2H，t，J＝8Hz)；3.83(3H，s)；7.60(2H，m，J＝1.6Hz)；7.91(1H，s)；11.98(2H，br，s)。见图4。
阿苯达唑砜的核磁共振碳谱图(DMSO-d6)：δ：12.49(CH3-)；16.41(中间的亚甲基的碳)；52.73(甲氧基的碳)；57.10(与亚砜基相连的亚甲基的碳)；114.14-154.16(苯环上的碳)。见图5。
阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(正离子扫描)：m/z297.8：[M]；m/z319.5：[M+Na]+；m/z335.7：[M+K]+。见图6。
阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(负离子扫描)：m/z264.0：[M-CH3OH]+；m/z296.1：[M-H]+。见图7。
阿苯达唑砜的高效液相色谱图：经高效液相检测为一单一峰。见图8。
本发明所合成阿苯达唑砜经元素分析仪检测结果如表2所示，各元素百分含量误差绝对值均不超过0.5％。
表2本发明合成的阿苯达唑砜的元素分析结果

Claims (1)

1、一种阿苯达唑砜的化学合成方法，其步骤如下：
1)在装有球形冷凝管的反应瓶中按物质的量和体积比0.05mol∶120mL加入阿苯达唑和冰乙酸，在反应温度70～90℃条件下搅拌至溶解，分2次向反应瓶中加入浓度为30％的双氧水，先加入4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水，反应4～6h后，再加入4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水；再反应4～6h；
2)反应结束以1～8mol·L-1的氢氧化钠溶液中和反应混和液至pH5.0～7.0，过滤，将滤饼置于75～90℃烘箱烘干，得阿苯达唑砜粗品；
3)用二甲亚砜与水按体积比为5∶1～9∶1的混合溶液作为溶剂将阿苯达唑砜粗品重结晶3～5次，得阿苯达唑砜。
CNB2007100513661A 2007-01-24 2007-01-24 阿苯达唑砜的化学合成方法 Expired - Fee Related CN100551914C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2007100513661A CN100551914C (zh) 2007-01-24 2007-01-24 阿苯达唑砜的化学合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2007100513661A CN100551914C (zh) 2007-01-24 2007-01-24 阿苯达唑砜的化学合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101029029A CN101029029A (zh) 2007-09-05
CN100551914C true CN100551914C (zh) 2009-10-21

Family

ID=38714598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2007100513661A Expired - Fee Related CN100551914C (zh) 2007-01-24 2007-01-24 阿苯达唑砜的化学合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100551914C (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115073380B (zh) * 2022-04-13 2024-07-23 青海大学 一种2-酰胺取代的苯并五元含氮杂环类化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
4、6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶的合成研究. 邓继勇等.精细化工中间体，第35卷第3期. 2005
4、6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶的合成研究. 邓继勇等.精细化工中间体，第35卷第3期. 2005 *
丙硫苯咪唑亚砜和丙硫苯咪唑砜的合成. 辛文芬等.卫生研究，第19卷第4期. 1990
丙硫苯咪唑亚砜和丙硫苯咪唑砜的合成. 辛文芬等.卫生研究，第19卷第4期. 1990 *
反应温度对吡唑硫醚衍生物选择性氧化的影响. 吴彦超等.化学试剂，第25卷第6期. 2003
反应温度对吡唑硫醚衍生物选择性氧化的影响. 吴彦超等.化学试剂，第25卷第6期. 2003 *
硫醚氧化的通用方法. 赵丽琴等.化学世界，第9期. 2000
硫醚氧化的通用方法. 赵丽琴等.化学世界，第9期. 2000 *
阿苯哒唑硫氧化代谢产物的合成及电喷雾质谱分析. 李岩等.沈阳药科大学学报，第19卷第6期. 2002
阿苯哒唑硫氧化代谢产物的合成及电喷雾质谱分析. 李岩等.沈阳药科大学学报，第19卷第6期. 2002 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101029029A (zh) 2007-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104931308B (zh) 一种同时制备伏马毒素b1，b2和b3标准品的方法
CN102408355A (zh) 一种二环己基碳二亚胺化合物的合成方法
CN100551914C (zh) 阿苯达唑砜的化学合成方法
CN113354615B (zh) 一种α-硫辛酸杂质A的光化学制备方法
CN103360250B (zh) 一种高收率的双醋瑞因合成方法
CN105367508B (zh) 一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法
CN111983091A (zh) 一种复方利多卡因乳膏中丙胺卡因氧化杂质的分离纯化方法
CN106478524A (zh) 一种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法
CN109912512B (zh) 一种新的替米沙坦杂质化合物及其制备方法和用途
CN102040857B (zh) 一种赤藓红标准物质及其制备和应用
CN100586936C (zh) 阿苯达唑亚砜的化学合成方法
CN113214085A (zh) 一种抗氧化活性的绿原酸衍生物及其制备方法
CN114835698A (zh) 一种用于检测半胱氨酸的(二苯氨基)苯基黄酮类荧光探针及其制备方法
CN106699723B (zh) 一种15-冠醚-5的制备方法
CN111217691A (zh) 化合物 1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮、制备方法及其应用
CN110028457A (zh) 一种稳定同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶及其合成方法
CN109836367A (zh) 一种用制备液相色谱分离制备顺式格列美脲的方法
CN111592532A (zh) 一种检测肼的近红外荧光探针及其制备和应用
CN113045583A (zh) 唑啉草酯代谢物的制备方法
CN114716391B (zh) 一种醋甲唑胺杂质及其制备方法和应用
CN101759745A (zh) 一种16,17双键甾体药物中间体的生产工艺方法
CN105906559B (zh) 一种药用级美他多辛的一步合成法
CN105330563A (zh) 用于苦柯胺b质量控制中的参比化合物
CN103880847B (zh) 氘代三唑仑及其制备方法
CN108218795A (zh) 一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法、中间体及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20091021

Termination date: 20200124

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee