CN100551914C - 阿苯达唑砜的化学合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学方法合成药物代谢物领域，具体涉及一种阿苯达唑体内代谢物之一阿苯达唑砜的化学合成方法。以阿苯达唑为原料，冰乙酸为反应介质，30%双氧水为氧化剂，适当控制双氧水的用量，氧化阿苯达唑得到阿苯达唑砜粗品，对阿苯达唑粗品进行重结晶，制得阿苯达唑砜，纯度达99.5%以上。本发明条件易控，路线简单，溶剂易得，所得产品纯度高。合成阿苯达唑砜不仅为阿苯达唑的代谢研究和残留检测提供对照品，也为同类化合物的合成提供参考。

Description

阿苯达唑砜的化学合成方法
技术领域
本发明属于化学方法合成药物代谢物领域，具体涉及阿苯达唑体内代谢物之一阿苯达唑砜的化学合成方法。
背景技术
阿苯达唑进入体内后首先经首过效应代谢为阿苯达唑亚砜，阿苯达唑亚砜继而代谢成阿苯达唑砜，最后代谢为阿苯达唑-2-氨基砜。阿苯达唑在体内主要代谢过程如图1所示。阿苯达唑砜为阿苯达唑残留检测的主要目标代谢物之一。因此制备阿苯达唑砜对于阿苯达唑的代谢、药理毒理和残留研究具有重要意义。
关于阿苯达唑砜制备方法的报道已有如下相关文献。Olivia等报道以1.0g阿苯达唑与2.015g过碘酸钠在25℃反应22h制备阿苯达唑砜，所得产品纯度为90％，熔程226～227℃(Olivia等，Studies on the Selective S-oxidation of Albendazole，Fenbendazole，Triclabendazole，and OtherBenzimidazole SulfidesJ.Mex.Chem.Soc.2005，49(4)，353-358)。李岩等报道室温下1g阿苯达唑与4mL双氧水反应，制得阿苯达唑亚砜和阿苯达唑砜的混合物，再经柱层析分离，制得阿苯达唑砜(李岩等，阿苯哒唑硫氧化代谢产物的合成及电喷雾质谱分析，沈阳药科大学学报，Vol.19 No.6Nov.2002P.413)。黄立信等报道以间氯苯胺，乙二酸等为原料经10步反应制得阿苯达唑砜(黄立信等，抗棘球蚴药物研究阿苯达唑代谢物及其类似物的合成，中国医药工业杂志，1995.26(2))。辛文芬等报道用1g阿苯哒唑溶解于15ml乙酸中，以双氧水作氧化剂，90℃反应，结束有沉淀析出，冷却过滤得产物阿苯哒唑砜，收率为85％，熔程274～278℃，其质谱仪所测结果中有阿苯哒唑原料的分子离子峰m/z265(辛文芬等，丙硫苯咪唑亚砜和丙硫苯咪唑砜的合成，卫生研究，1990.19(4))。
以上文献所述的方法存在的主要问题有：
(1)反应时间长，所得产物纯度低。(2)反应步骤多，产率低，消耗试剂多且有毒。(3)反应温度低，中有大量亚砜生成，难以纯化。反应中有物质析出，原料一并析出，导致杂质多，纯度低。(4)纯化方法复杂，须进行柱层析等复杂操作。
发明内容
本发明目的在于克服现有方法缺陷，提供一种操作简单易行，试剂价廉易得，低毒或无毒，纯化方法简单，所得阿苯达唑砜纯度高的合成方法。
本发明的目的是分别通过如下措施达到的：
在装有球形冷凝管的反应瓶中按物质的量和体积比0.05mol∶120mL加入阿苯达唑和冰乙酸，于60～100℃水浴搅拌至完全溶解，分2次向反应瓶中加入30％双氧水，先加入1～4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水，反应4～6h后，再加入1～4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水；再反应4～6h；待反应完毕得反应混合液；用1～8mol·L-1的氢氧化钠溶液中和反应混和液至pH5.0～7.0，过滤干燥，得阿苯达唑砜粗品。所得产物经二甲亚砜和水溶液重结晶即得阿苯达唑砜对照品。
本发明的反应中，该反应是在60～100℃范围内完成，作为优选方案，使反应在70～90℃内进行。
本发明的反应中，向反应瓶中所加入30％双氧水总物质的量为阿苯哒唑物质的量的2～8倍，作为优选方案，加入4倍与阿苯哒唑物质的量的双氧水。
本发明的反应中，该反应在8～12h完成，作为优选方案，适宜反应时间为8h。
本发明中产物重结晶所用溶剂为二甲亚砜水溶液(二甲亚砜∶水＝5∶1～9∶1，V/V)，作为优选，重结晶溶剂为二甲亚砜与水体积比为9∶1的混合溶液。
本发明与现有技术相比具有以下特点：
(1)本发明是分批加入氧化剂，避免了双氧水受热分解的损失。(2)加入适当量的反应介质冰乙酸，避免反应过程中原料和阿苯哒唑亚砜的析出。(3)一步反应将阿苯达唑彻底氧化得到阿苯达唑砜，反应步骤少，平均收率高达97％以上。(3)纯化方法简单，无须过柱层析，旋转蒸发等复杂操作。(4)提供了阿苯达唑砜的重结晶方法，所得产物纯度达99.5％以上，达到色谱用对照品纯度要求。
本发明与现有技术对比见表1
表1本发明与现有技术对比
Figure C20071005136600051
附图说明
图1是阿苯达唑在体内主要代谢过程。
图2是阿苯达唑砜的紫外光谱图(溶剂为甲醇)。
图3是阿苯达唑砜的红外光谱图(KBr)。
图4是阿苯达唑砜的核磁共振氢谱图(DMSO-d6)。
图5是阿苯达唑砜的核磁共振碳谱图(DMSO-d6)。
图6是阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(正离子扫描)。
图7是阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(负离子扫描)。
图8是阿苯达唑砜的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但不受这些实施例限制。
实施例1
将13.25g阿苯达唑加入500ml装有球形冷凝管的四口瓶中，再加入120mL冰乙酸，60℃水浴，搅拌至溶解。加入12mL30％双氧水，间隔6h再加入12mL双氧水，再反应6h。反应完毕得反应混合液。用1mol·L-1的氢氧化钠溶液中和上述反应混和液至pH5.0，过滤，将滤饼置于烘箱烘干。得13.07g阿苯达唑砜粗品。
将10.07g阿苯达唑砜粗品溶解于装有球形冷凝管的三口瓶中，90℃水浴，加入100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝5∶1，V/V)搅拌至溶解，趁热抽滤，滤液置于室温下缓慢冷却后置于4℃冰箱5h，过滤得阿苯达唑砜一次重结晶产品，产品经烘干后，再以100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝5∶1，V/V)重结晶4次得阿苯达唑砜4.10g。
实施例2
将13.25g阿苯达唑加入500ml装有球形冷凝管的四口瓶中，再加入120mL冰乙酸，80℃水浴，搅拌至溶解。加入18mL30％双氧水，间隔5h再加入18mL双氧水，再反应5h。反应完毕得反应混合液。用4mol·L-1的氢氧化钠溶液中和上述反应混和液至pH6.5，过滤，将滤饼置于烘箱烘干。得14.03g阿苯达唑砜粗品。
将10.10g阿苯达唑砜粗品溶解于装有球形冷凝管的三口瓶中，90℃水浴，加入100mL二甲亚砜(二甲亚砜∶水＝7∶1，V/V)溶液搅拌至溶解，趁热抽滤，滤液置于室温下缓慢冷却后置于4℃冰箱5h，过滤得阿苯达唑砜一次重结晶产品，产品经烘干后，再以100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝7∶1，V/V)重结晶3次得阿苯达唑砜4.52g。
实施例3
将13.25g阿苯达唑加入500ml装有球形冷凝管的四口瓶中，加入120mL冰乙酸，100℃水浴，搅拌至溶解。加入24mL30％双氧水，间隔6h再加入24mL双氧水，再反应6h。反应完毕得反应混合液。用8mol·L-1的氢氧化钠溶液中和上述反应混和液至pH7.0，过滤，将滤饼置于烘箱烘干。得14.18g阿苯达唑砜粗品。
将10.05g阿苯达唑砜粗品溶解于装有球形冷凝管的三口瓶中，水浴90℃，加入100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝9∶1，V/V)搅拌至溶解，趁热抽滤，滤液置于室温下缓慢冷却后置于4℃冰箱5h，过滤得阿苯达唑砜一次重结晶产品，产品经烘干后，再以100ml二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝9∶1，V/V)重结晶2次得阿苯达唑砜。
本发明所用原料阿苯达唑原料药纯度≥99％；冰乙酸、30％双氧水、无水乙醇、氢氧化钠、二甲亚砜均为分析纯；水为蒸馏水。
本发明所合成阿苯达唑砜经熔点仪、紫外分光光度计、红外分光光度计、核磁共振仪、质谱仪、元素分析仪及高效液相色谱仪检测结果如下：
熔点仪测定熔点，熔程为：271～272℃(分解)。
阿苯达唑砜的紫外光谱图(溶剂为甲醇)：λmax223nm和292nm处两个吸收峰是苯环E、B带受咪唑环上两个氮原子影响红移的结果。见图2。
阿苯达唑砜的红外光谱图(KBr)：3346cm-1处的吸收是-NH-的伸缩振动；2962cm-1处的中强吸收为CH3-的伸缩振动1703cm-1处的强吸收为C＝O的伸缩振动；1653cm-1处的强吸收为C＝N的伸缩振动；1458cm-1、1529cm-1和1597cm-1处的强吸收为苯环的骨架振动；1133cm-1处的强吸收为O＝S＝O的伸缩振动。见图3。
阿苯达唑砜的核磁共振氢谱图(DMSO-d6)：δ：0.90(3H，t，J＝7.6Hz)；1.55(2H，six，J＝7.6Hz)；3.22(2H，t，J＝8Hz)；3.83(3H，s)；7.60(2H，m，J＝1.6Hz)；7.91(1H，s)；11.98(2H，br，s)。见图4。
阿苯达唑砜的核磁共振碳谱图(DMSO-d6)：δ：12.49(CH3-)；16.41(中间的亚甲基的碳)；52.73(甲氧基的碳)；57.10(与亚砜基相连的亚甲基的碳)；114.14-154.16(苯环上的碳)。见图5。
阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(正离子扫描)：m/z297.8：[M]；m/z319.5：[M+Na]+；m/z335.7：[M+K]+。见图6。
阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(负离子扫描)：m/z264.0：[M-CH3OH]+；m/z296.1：[M-H]+。见图7。
阿苯达唑砜的高效液相色谱图：经高效液相检测为一单一峰。见图8。
本发明所合成阿苯达唑砜经元素分析仪检测结果如表2所示，各元素百分含量误差绝对值均不超过0.5％。
表2本发明合成的阿苯达唑砜的元素分析结果

Claims (1)

1、一种阿苯达唑砜的化学合成方法，其步骤如下：
1)在装有球形冷凝管的反应瓶中按物质的量和体积比0.05mol∶120mL加入阿苯达唑和冰乙酸，在反应温度70～90℃条件下搅拌至溶解，分2次向反应瓶中加入浓度为30％的双氧水，先加入4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水，反应4～6h后，再加入4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水；再反应4～6h；
2)反应结束以1～8mol·L-1的氢氧化钠溶液中和反应混和液至pH5.0～7.0，过滤，将滤饼置于75～90℃烘箱烘干，得阿苯达唑砜粗品；
3)用二甲亚砜与水按体积比为5∶1～9∶1的混合溶液作为溶剂将阿苯达唑砜粗品重结晶3～5次，得阿苯达唑砜。
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