CN108218795A - 一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法、中间体及应用 - Google Patents

一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法、中间体及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,4‑二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法、中间体及应用。本发明的2,4‑二氨基嘧啶类衍生物结构如式I所示，其可作为依曲韦林原料药杂质，是依曲韦林质量控制的必需品，能够有效鉴定依曲韦林产品中的杂质，从而控制依曲韦林的质量；本发明的2,4‑二氨基嘧啶类衍生物的制备方法操作简单、收率高、产物纯度高。

Description

一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法、中间体及应用
技术领域
本发明涉及一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法、中间体及应用。
背景技术
依曲韦林(Etravirine)，化学名为4-[6-氨基-5-溴-2-(4-氰酚胺)嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈，商品名为英特莱(Intelence)，由强生子公司Tibotec公司研制开发，并于2008年经FDA批准上市，作为非核苷类逆转录酶抑制剂，用于治疗对现有药物产生耐受性的HIV病毒感染患者。依曲韦林的结构如下所示：
众所周知，为了确保药品安全，须对药物质量进行严格控制，药物含量测定、未知杂质的结构鉴定和杂质限量是药物质量控制的有效方法，杂质分析是药物质量标准的重要内容。
目前在文献中报道过的依曲韦林合成方法多包含如下式的取代、氨化与溴化三个反应步骤(“Salts and Intermediates of 4-(6-Amino-5-Bromo-2-(4-Cyanophenylamino)Pyrimidin-4-Yloxy)-3,5-Dimethylbenzonitrile”,PublishingVenue:The IP.COM Prior Art Database,IP.COMDisclosure Number:IPCOM000193241D,Publication Date:2010-Feb-15.参见https://priorart.ip.com/IPCOM/000193241；或Organic Process Research&Development 2010,14,657-660；武汉工程大学学报,2014,36(6),11-13；以及中国专利申请CN103373965A和CN101107234A)，然而按照此类合成路线合成得到的依曲韦林原料药，其所包含的特征性杂质结构目前还未见任何鉴定报道。
如何有效鉴定并获得原料药的特定杂质用于其质量研究，一直是原料药生产工艺与质量研究的核心技术。依据上述文献报道的合成工艺制备的依曲韦林原料药，如果其中的特征性杂质不能得到有效鉴定，将极大影响对依曲韦林原料药质量的有效控制，这是目前依曲韦林原料药生产所面临的重大难题之一。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的依曲韦林的合成工艺中由于其产生的特定杂质不能得到有效鉴定，进而无法有效控制依曲韦林的质量等缺陷，因而提供了一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法、中间体及应用。本发明的2,4-二氨基嘧啶类衍生物属于依曲韦林原料药杂质，是依曲韦林质量控制的必需品，可在其质量控制中作为有关物质对照品，有效鉴定依曲韦林产品中的杂质、从而控制依曲韦林的药品质量。另外，本发明的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的制备方法操作简单、收率高、产物纯度高。
本发明是通过下述技术手段来解决上述技术问题的。
在研发过程中，本发明的发明人发现在依据上述文献制备依曲韦林工艺中氨化一步会产生杂质，对终产品依曲韦林的质量和收率的影响很大。由于其与目标产物结构类似性高，物化性质相似、难以除去，且会带入下一步溴化反应成为依曲韦林原料药的杂质，因此是控制依曲韦林质量的关键杂质，如果反应条件不当，生成杂质过多，就会严重影响依曲韦林的药物质量和最终收率。考虑到这一杂质的结构鉴定至关重要，在此基础上，本发明的发明人进行了专业的理论分析工作，并进行了独创性地的高效的合成设计工作，最终确定这一杂质结构正如下式I所示，同时也给出其有效的制备方法。
本发明提供了一种如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物，
本发明还提供了一种如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的制备方法，其包括下列步骤：在溶剂中，在醋酸铵存在的条件下，将式V化合物与二溴海因进行溴化反应，即可；
本发明中，所述的溴化反应可采用本领域此类溴化反应的常规反应条件和参数。
本发明中，所述的溶剂可为本领域进行此类溴化反应常规所用的溶剂，本发明优选丙酮。
本发明中，所述的式V化合物与所述的二溴海因的用量比可为本领域进行此类溴化反应常规所用，本发明优选所述的式V化合物与所述的二溴海因的摩尔比为1:1-2:1，进一步优选2:1。
本发明中，所述的醋酸铵的用量可为本领域进行此类溴化反应常规所用，本发明优选所述的醋酸铵与所述的式V化合物摩尔比为1:5-1:20，进一步优选1:10。
本发明中，所述的溴化反应的进程可采用本领域常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以式V化合物不再参与反应时为反应终点，例如3h。
本发明中，所述的溴化反应的反应温度可为本领域该类溴化反应常规所用，本发明优选为室温条件，即20-25℃。
本发明中，所述的溴化反应的后处理可为本领域该类溴化反应常规的后处理方式，例如：倒入水中冷却析晶，过滤，水洗并烘干滤饼即可。
优选地，所述的制备方法还进一步包含如下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，在缩合剂的作用下，将式V化合物及式VI化合物的混合物与氯化铵进行缩合反应，即得所述的式V化合物；
本发明中，所述的缩合反应可采用本领域此类缩合反应的常规反应条件和参数。
本发明中，所述的式V化合物及式VI化合物的混合物中，两者的比例可为任意比例。
本发明中，所述的溶剂可为本领域进行此类缩合反应常规所用的溶剂，本发明优选DMF。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域进行此类缩合反应常规所用，本发明优选所述的式V化合物及式VI化合物的混合物与所述的溶剂的质量体积比为1:5-1:20g/mL(W/V)，进一步优选1:12.5g/mL(W/V)。
本发明中，所述的缩合剂可为本领域进行此类缩合反应常规所用的缩合剂，本发明优选为EDCI和HOBt的混合物，进一步优选二者摩尔比为1:1。
本发明中，所述的缩合剂的用量可为本领域进行此类缩合反应常规所用，本发明优选所述的缩合剂与所述的式V化合物及式VI化合物的混合物的摩尔比为4:1-1:1，进一步优选2:1。
本发明中，所述的碱可为本领域进行此类缩合反应常规所用的碱，本发明优选为DIPEA。
本发明中，所述的碱的用量可为本领域进行此类缩合反应常规所用，本发明优选所述的碱与所述的式V化合物及式VI化合物的混合物的摩尔比为10:1-5:1，进一步优选6:1。
本发明中，所述的缩合反应的进程可采用本领域常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以式VI化合物不再参与反应时为反应终点，例如24h。
本发明中，所述的缩合反应的反应温度可为本领域该类缩合反应常规所用，本发明优选为室温条件，即20-25℃。
本发明中，所述的缩合反应的后处理可为本领域该类缩合反应常规的后处理方式，例如：倒入水中搅拌过滤，水洗固体，烘干即可；优选还可包含重结晶过程，所述的重结晶可在此类化合物常规重结晶所用溶剂中进行，进一步优选其可在乙腈中进行重结晶。
优选地，所述的制备方法还进一步包含如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将式IV化合物与甲酰胺进行取代反应，即得所述的式V化合物及式VI化合物的混合物；
本发明中，所述的取代反应可采用本领域此类取代反应的常规反应条件和参数。
本发明中，所述的溶剂可为本领域进行此类取代反应常规所用的溶剂，本发明优选DMF。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域进行此类取代反应常规所用，本发明优选所述的式IV化合物与所述的溶剂的质量体积比为1:20-1:5g/mL(W/V)，进一步优选1:10g/mL(W/V)。
本发明中，所述的式IV化合物与所述的甲酰胺的摩尔比可为本领域进行此类取代反应常规所用，本发明优选为1:1-1:20，进一步优选为1:10。
本发明中，所述的碱可为本领域进行此类取代反应常规所用的碱，本发明优选甲醇钠，进一步优选以甲醇钠/甲醇溶液的形式参与反应。
本发明中，所述的式IV化合物与所述的碱的摩尔比可为本领域进行此类取代反应常规所用，本发明优选为1:1-1:5，进一步优选为1:2。
本发明中，所述的取代反应的进程可采用本领域常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以式IV化合物不再参与反应时为反应终点，例如3.5h。
本发明中，所述的取代反应的反应温度可为本领域该类取代反应常规所用，本发明优选为室温条件，即20-25℃。
本发明中，所述的取代反应的后处理可为本领域该类水解反应常规的后处理方式，例如：倒入水中搅拌过滤，水洗固体即可。
本发明中，所述的制备方法优选还进一步包含如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物与式III化合物进行取代反应，即得所述的式IV化合物；
本发明中，所述的取代反应可采用本领域此类取代反应的常规反应条件和参数。
本发明中，所述的溶剂可为本领域进行此类取代反应常规所用的溶剂，本发明优选NMP。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域进行此类取代反应常规所用，本发明优选所述的式II化合物与所述的溶剂的质量体积比为1:20-1:5g/mL(W/V)，进一步优选1:10g/mL(W/V)。
本发明中，所述的式III化合物优选以其盐酸盐形式参与反应。
本发明中，所述的式II化合物与所述的式III化合物的摩尔比可为本领域进行此类取代反应常规所用，本发明优选为1:1-1:5，进一步优选为1:2。
本发明中，所述的碱可为本领域进行此类取代反应常规所用的碱，本发明优选碳酸铯。
本发明中，所述的式II化合物与所述的碱的摩尔比可为本领域进行此类取代反应常规所用，本发明优选为1:2-1:5，进一步优选为1:3。
本发明中，所述的取代反应的进程可采用本领域常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以式II化合物不再参与反应时为反应终点，例如20h。
本发明中，所述的取代反应的反应温度可为本领域该类取代反应常规所用，本发明优选为100℃。
本发明中，所述的取代反应的后处理可为本领域该类取代反应常规的后处理方式，例如：倒入水中搅拌过滤，水洗固体即可。
本发明中，所述的式II化合物与式III化合物均市售可得，或本领域技术人员可采用本领域常规技术手段，参考相关技术文献制备得到。
本发明还进一步提供了如式IV、V或VI所示的中间体化合物，
本发明还进一步提供了如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物作为有关物质对照品在依曲韦林质量控制中的应用。
其中，所述的应用优选将如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物作为有关物质对照品用于依曲韦林原料药中式I化合物的含量检测。
本发明还提供了一种将所述的如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物在依曲韦林质量控制中作为有关物质对照品用于依曲韦林原料药中式I化合物的含量检测的检测方法，其检测对象为依曲韦林原料药样品，其检测方式为高效液相色谱法；其中，所述的依曲韦林原料药样品为本领域中按照现有技术中常规的依曲韦林制备工艺所制备得到的产品；所述的高效液相色谱法中的流动相随时间变化的比例如表1所示：
表1
所述的流动相A为甲醇；
所述的流动相B为0.001％-0.1％三氟乙酸的水溶液，其中所述的百分比是指三氟乙酸的质量占三氟乙酸水溶液总质量的百分比。
所述的检测方法中除流动相外，其他色谱条件可为依曲韦林高效液相色谱法中常规的条件，本发明优选下列条件：色谱柱为反相分析柱，色谱柱固定相为十八烷基硅烷键合硅胶(例如Luna C18，250*4.6mm，5μm)。检测波长：310nm；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；进样量：10μL。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的2,4-二氨基嘧啶类衍生物是依曲韦林质量控制的必需品，能够有效鉴定依曲韦林原料药中的杂质，从而控制依曲韦林原料药的质量；另外，本发明的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的制备方法操作简单、收率和纯度高。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的式I化合物的HPLC谱图。
图2为本发明参考制备例1制得的依曲韦林粗品的HPLC谱图。
图3为本发明参考制备例1制得的依曲韦林纯品的HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
步骤1：式IV化合物的制备
将式II化合物(10.0g，26.6mmol)溶于NMP(100mL)，加入4-(甲基氨基)丁酸甲酯盐酸盐(式III化合物的盐酸盐)(9.0g，53.3mmol)，碳酸铯(26.0g，79.8mmol)，升温至100℃反应20小时。停止反应，将反应液滴入300mL冰水中淬灭。过滤，水洗固体，得类白色固体式IV化合物粗品12.0g(收率95％，纯度95％)，未进一步纯化直接投下一步反应。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.73(brs,1H),7.73(s,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(brs,1H),6.85(brs,1H),5.75(s,1H),3.65(s,3H),3.40-3.20(m,2H,overlapping with H2O peak),2.70(s,3H),2.25-2.00(m,8H),1.92-1.75(m,2H),m/z[M+H]+471.26。
步骤2：式V化合物与式VI化合物的混合物的制备
将上步得到的式IV化合物粗品(11.9g，25.3mmol)溶于DMF(120mL)，加入甲酰胺(10mL，253mmol)，冰浴降温至6-10℃搅拌反应。将甲醇钠(2.73g，50.6mmol)溶于甲醇(15mL)，滴加入上述反应液中，转入室温反应3.5h。停止反应，将反应液滴入水中(300mL)淬灭，过滤，水洗固体，得白色固体，即为式V化合物与式VI化合物的混合物粗品，直接投入下一步反应。
步骤3：式V化合物的制备
将式V化合物与式VI化合物的混合物粗品(8.07g，17.7mmol)、EDCI(6.98g，35.4mmol)和HOBt(4.78g，35.4mmol)溶于DMF(100mL)，加入DIPEA(18.5mL，106.2mmol)，室温搅拌下加入氯化铵(4.69g，88.5mmol)，室温搅拌过夜。停止反应，将反应液倒入水(500mL)中，室温搅拌，过滤，水洗固体，烘干，乙腈重结晶，得白色固体式V化合物6.80g，(收率85％，纯度95％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.51(brs,1H),7.71(s,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(brs,1H),6.80(brs,1H),5.82(s,1H),3.33-3.27(m,2H),2.70(s,3H),2.18(t,J＝8.1Hz,2H),2.13(s,6H),1.96-1.85(m,2H).m/z[M+H]+456.24.
步骤4：式I化合物的制备
将式V化合物(0.51g，1.12mmol)溶于丙酮(10mL)，加入二溴海因(162mg，0.56mmol)，醋酸铵(8.6mg，0.112mmol)，室温搅拌3h。停止反应，向反应液中倒入水(60mL)，冰浴析晶2h。过滤，水洗固体，得类白色固体式I化合物0.54g(收率90％，纯度94.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,1H),7.74(s,2H),7.50(s,4H),7.33(s,1H),6.81(s,1H),3.70-3.50(m,2H),3.20(s,3H),2.22-2.03(m,8H),1.92(dt,J＝14.6,7.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.12,165.46,163.46,155.87,154.66,145.09,133.06,133.00,119.89,119.10,118.66,108.75,102.83,76.02,52.11,39.46,32.66,23.74,16.23.m/z[M+H]+534.15,[M+H+2]+536.08.
实施例2:
为更进一步确证杂质的一致性，在质谱(QDa)引导的Waters 2545(带UV2489检测器)的高压制备色谱仪(色谱柱：XBridge Prep C18 5μm OBD 19x150mm Col，色谱条件同表1)，对依曲韦林粗品进行了杂质分离，获得相应白色固体5mg，并对其进行了核磁鉴定，1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),7.74(s,2H),7.50(s,4H),7.32(s,1H),6.82(s,1H),3.70-3.50(m,2H),3.20(s,3H),2.22-2.02(m,8H),1.92(dt,J＝14.6,7.4Hz,2H)。上述1HNMR谱数据表明，合成所得式I化合物与制备分离所得杂质为同一化合物。
参考制备例1：
重复文献(Number:IPCOM000193241D,Publication Date:2010-Feb-5.https://priorart.ip.com/IPCOM/000193241)第16页的例3、4和第18页例9、10，制备得到依曲韦林粗品(附图2)与纯品(附图3)。
需要说明的是，本发明仅以上述文献中记载的制备方法为例以说明本发明的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的应用；但应理解，其他包含上文提及的取代、氨化与溴化三个反应步骤的依曲韦林合成方法均可作为本发明的检测方法的检测对象，如文献Organic ProcessResearch&Development 2010,14,657-660；武汉工程大学学报,2014,36(6),11-13；以及中国专利申请CN103373965A；CN101107234A等。
效果实施例1：
将如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物作为有关物质对照品用于依曲韦林原料药中式I化合物的含量检测。
以上述实施例1和参考制备例1所制得的各个产品作为检测样品，在下述分析条件下进行高效液相法分析。其中，所述的高效液相分离条件如下：仪器：Waters e2695，Waters2489；色谱柱：Luna C18，5μm，250*4.6mm；进样体积：10μL；流速：1.0mL/min；检测波长：310nm；柱温：40℃；运行时间：50min；流动相：A)甲醇；B)水(0.1％TFA)。高效液相色谱法中的流动相随时间变化的比例(梯度洗脱)如表2所示：
表2
时间(min) 流动相A(％v/v) 流动相B(％v/v)
0.00 70.0 30.0
25.00 70.0 30.0
30.00 90.0 10.0
40.00 90.0 10.0
41.00 70.0 30.0
50.00 70.0 30.0
其中，实施例1制得的目标化合物的检测结果如表3所示(见图1)，其中保留时间为24.196min的产品峰为实施例1制得的目标化合物，即本发明的2,4-二氨基嘧啶类衍生物I。
表3
峰号 保留时间(min) 面积 峰高 ％面积
1 24.196 10719572 318024 95.0
参考制备例1制得的依曲韦林粗品的检测结果如表4所示(见图2)，其中保留时间为16.566min的产品峰为依曲韦林化合物，保留时间为24.08min的产品峰为一含量较高的杂质峰，其出峰时间与本发明的2,4-二氨基嘧啶类衍生物I一致，进一步验证了本发明的2,4-二氨基嘧啶类衍生物I即为依曲韦林原料药中的相关杂质这一结论。
表4
峰号 保留时间(min) 面积 峰高 ％面积
1 3.389 67365 9235 0.14
2 8.923 3887 202 0.01
3 9.829 26973 1898 0.06
4 13.441 10695 604 0.02
5 16.191 6254 290 0.01
6 16.566 47443354 1869532 99.22
7 24.08 59828 1897 0.13
8 29.521 28733 1057 0.06
9 31.09 34848 2063 0.07
10 33.455 5084 239 0.01
11 34.103 39800 1358 0.08
12 34.677 17330 1765 0.04
13 35.244 51503 5252 0.11
14 36.505 3029 293 0.01
15 36.801 2979 272 0.01
16 39.413 6085 439 0.01
17 41.021 8744 551 0.02
参考制备例1制得的依曲韦林纯品的检测结果如表5所示(见图3)，其中保留时间为16.529min的产品峰为依曲韦林化合物，保留时间为24.300min的产品峰为依曲韦林杂质峰，这表明依靠现有技术中的常规分离手段还无法有效控制依曲韦林原料药质量。
表5
峰号 保留时间(min) 面积 峰高 ％面积
1 12.459 3833 0.02 0.02
2 14.987 3719 0.01 0.01
3 16.529 25507323 1047676 99.93
4 24.300 2210 70 0.01
5 27.399 7888 225 0.03
需要说明的是，现有技术中还未有关于依曲韦林制备工艺研究中相关杂质的结构确证和分离纯化的报道。本发明的发明人进行了专业的理论分析工作，并进行了独创性地的高效的合成设计工作，最终确定了这一杂质结构，以用于依曲韦林原料药的质量控制工作中，具有重要的应用价值，因此这一杂质的确定及其制备方法的设计均具有创造性。

Claims (10)

1.一种如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物：
2.一种如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的制备方法，其包括下列步骤：在溶剂中，在醋酸铵存在的条件下，将式V化合物与二溴海因进行溴化反应，即可；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的溶剂为丙酮；
和/或，所述的式V化合物与所述的二溴海因的摩尔比为1:1-2:1；
和/或，所述的醋酸铵与所述的式V化合物摩尔比为1:5-1:20，优选1:10；
和/或，所述的溴化反应的反应温度为20-25℃；
和/或，所述的溴化反应的后处理为：倒入水中冷却析晶，过滤，水洗并烘干滤饼即可。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包含如下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，在缩合剂的作用下，将式V化合物及式VI化合物的混合物与氯化铵进行缩合反应，即得所述的式V化合物；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的溶剂为DMF；
和/或，所述的式V化合物及式VI化合物的混合物与所述的溶剂的质量体积比为1:5-1:20g/mL，优选1:12.5g/mL；
和/或，所述的缩合剂为EDCI和HOBt的混合物，优选二者摩尔比为1:1；
和/或，所述的缩合剂与所述的式V化合物及式VI化合物的混合物的摩尔比为4:1-1:1，优选2:1；
和/或，所述的碱为DIPEA；
和/或，所述的碱与所述的式V化合物及式VI化合物的混合物的摩尔比为10:1-5:1，优选6:1；
和/或，所述的缩合反应的反应温度为20-25℃；
和/或，所述的缩合反应的后处理为：倒入水中搅拌过滤，水洗固体，烘干即可；优选还可包含重结晶过程，进一步优选在乙腈中进行重结晶。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包含如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将式IV化合物与甲酰胺进行取代反应，即得所述的式V化合物及式VI化合物的混合物；
其中，
所述的溶剂优选为DMF；
所述的式IV化合物与所述的溶剂的质量体积比优选为1:20-1:5g/mL，进一步优选1:10g/mL；
所述的式IV化合物与所述的甲酰胺的摩尔比优选为1:1-1:20，进一步优选为1:10；
所述的碱优选为甲醇钠，进一步优选以甲醇钠/甲醇溶液的形式参与反应；
所述的式IV化合物与所述的碱的摩尔比优选为1:1-1:5，进一步优选为1:2；
所述的取代反应的反应温度优选为20-25℃；
所述的取代反应的后处理优选为：倒入水中搅拌过滤，水洗固体即可。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包含如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物与式III化合物进行取代反应，即得所述的式IV化合物；
其中，
所述的溶剂优选NMP；
所述的式II化合物与所述的溶剂的质量体积比优选为1:20-1:5g/mL，进一步优选1:10g/mL；
所述的式III化合物优选以其盐酸盐形式参与反应；
所述的式II化合物与所述的式III化合物的摩尔比优选为1:1-1:5，进一步优选为1:2；
所述的碱优选为碳酸铯；
所述的式II化合物与所述的碱的摩尔比优选为1:2-1:5，进一步优选为1:3；
所述的取代反应的反应温度优选为100℃；
所述的取代反应的后处理优选为：倒入水中搅拌过滤，水洗固体即可。
8.一种如式IV、V或VI所示的中间体化合物，
9.一种如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物作为有关物质对照品在依曲韦林原料药质量控制中的应用；其中，所述的应用优选将如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物作为有关物质对照品用于依曲韦林原料药中的式I化合物的含量检测。
10.一种将如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物在依曲韦林质量控制中作为有关物质对照品用于依曲韦林原料药中式I化合物的含量检测的检测方法，其检测对象为依曲韦林原料药，其检测方式为高效液相色谱法；其中，所述的高效液相色谱法中的流动相随时间变化的比例如下表所示：
时间/min A％ B％ 0.00 70.0 30.0 25.00 70.0 30.0 30.00 90.0 10.0 40.00 90.0 10.0 41.00 70.0 30.0 50.00 70.0 30.0
所述的流动相A为甲醇；
所述的流动相B为0.001％-0.1％三氟乙酸的水溶液，其中所述的百分比是指三氟乙酸的质量占三氟乙酸水溶液总质量的百分比；
所述的检测方法还优选下列条件：色谱柱为反相分析柱，色谱柱固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，优选为Luna C18，250*4.6mm，5μm；检测波长：310nm；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；进样量：10μL。
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