CN106478524B - 一种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法 - Google Patents

一种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法，是以盐酸氨溴索为原料，经无机碱碱化，得游离的氨溴索，再与甲酸酯缩合得粗品，粗品经精制而得4‑(6,8‑二溴‑3,4‑二氢喹唑啉‑3‑基)‑环己醇纯品。本发明提供的杂质制备方法原料廉价易得、工艺简捷、制备周期短，经标定产品含量大于98.5％。本发明提供的盐酸氨溴索杂质可作为杂质标准品，应用于盐酸氨溴索原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测。

Description

一种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体地说是一种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法，属于医药技术领域。
二、背景技术
盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)是一种作用很强的祛痰药，临床上常用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗；手术后肺部并发症的预防性治疗；早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。。盐酸氨溴索注射液已在国内外临床应用多年，其疗效确切、质量稳定，已获得了市场和消费者的普遍认可，临床用量大，尤其适合于危重、术后、禁食及其它不适合于口服的患者，并已进入我国各地医疗保险和工伤保险药品目录中。
盐酸氨溴索化学名为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，由德国勃林格殷格翰大药厂研究开发，80年代初在德国上市，商品名为“沐舒坦”，规格为2ml:15mg。
盐酸氨溴索葡萄糖注射液在生产过程中产生降解杂质：4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇，其结构如式(I)所示。该杂质在制剂灭菌过程中会显著生成。中国药科大学李园园采用超高效液相-离子阱-飞行时间串联质谱(UPLC-IT-TOF-MS)对盐酸氨溴索葡萄糖注射液灭菌产生该杂质进行了分离制备，结构表征，确定了其化学结构。目前，关于该杂质的合成及含量标定方法未见报道。鉴于该杂质对控制盐酸氨溴索产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的制备方法和质量检测方法尚不可获得，故该杂质标准品的获得对有效控制盐酸氨溴索原料及其制剂质量有着重要的意义。
三、发明内容
本发明旨在提供一种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法，即4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇工作标准品的制备方法，本方法具有原料廉价易得、工艺简捷、制备周期短的优点，经标定的产品含量高。
本发明盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法，包括如下步骤：
1、缩合
将盐酸氨溴索加入水中，加入无机碱溶液调pH值至9～10，加入乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，得游离氨溴索，加入过量甲酸酯于50～100℃搅拌反应5～6h，反应结束后降温至0～5℃，保温搅拌3～4h，过滤，固体于50～60℃减压干燥4～6h，得杂质粗品(即4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇)。
本发明使用的盐酸氨溴索可以是药用盐酸氨溴索或市售工业合成品，其CAS号为23828-92-4。
步骤1中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或两种。
步骤1中盐酸氨溴索与甲酸酯的质量体积比为1g:10～30ml；甲酸酯选自甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯中的一种或几种。
2、精制
向杂质粗品中加入有机溶剂，于80～100℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃搅拌析晶4～6h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，固体于50～60℃减压干燥3～5h，得杂质纯品即4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇纯品，为白色晶体，熔点135.2～137.3℃。
步骤2中所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或两种。
步骤2中洗涤滤饼时所用有机溶剂与搅拌溶解时所用有机溶剂相同。
步骤2中所述杂质粗品与有机溶剂的质量体积比为1g:10～15ml。
本发明制备路线如下：
本发明制得的4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇的含量计算方法如下：
含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度
干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法如下：
取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒温减压干燥器中，照干燥失重测定法(中国药典2015版四部通则<0831>)80℃减压干燥至恒重，分别计算减失重量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。
炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法如下：
取本品1g，共2份，照炽灼残渣测定法(中国药典2015版四部通则<0841>)测定，分别计算残渣量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。
色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，分析方法如下：
HPLC法：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱(如：Agilent TC-C18(2)，250mm×4.6mm，5μm)
流动相：0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(55∶45)
检测波长：248nm
样品浓度：0.3mg/ml(溶剂为流动相)
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
进样量：10μl
HPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：
色谱纯度＝主峰含量％/100％
按上述方法，标定本发明制得的4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇含量，标定含量均大于98.5％。
本发明4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇制备工艺简捷、合成周期短，所用原料廉价易得，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。
本发明4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇含量标定方法为常规分析方法，设备条件不高，极易实现。
采用本发明方法制备的4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇的标定含量大于98.5％，可作为杂质标准品，应用于盐酸氨溴索原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制盐酸氨溴索原料及其制剂质量具有积极的进步意义。
四、附图说明
图1是实施例1中4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇粗品纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9953。
图2是实施例2中4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇精制品纯度检测色谱图。从图2可以看出，色谱纯度为0.9987。
五、具体实施方式
以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本实施例中盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法如下：
1、将盐酸氨溴索8g(19.28mmol)分散于100ml水中，加入氢氧化钠溶液调pH值至10，再加入乙酸乙酯200ml，萃取，萃取液水洗，有机相浓缩得油状液体，加入甲酸异丙酯50ml，回流搅拌反应6h，搅拌降温至0～5℃，保温搅拌3h，过滤，固体于50～60℃减压干燥4h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇粗品6.9g，收率92.12％。
2、向6.8g粗品中加入异丙醇100ml，于80～100℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃搅拌析晶4h，过滤，滤饼用适量异丙醇洗涤，固体于50～60℃减压干燥5h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇纯品6.3g，收率92.65％。
元素分析为C14H16Br2N2O
分析项目 C(％) H(％) N(％) Br(％)
理论值 43.33 4.16 7.22 41.18
实测值 43.28 4.09 7.25 41.06
TOF-MS[M+H]+：387.1(Exact Mass：385.96)
IR(KBr)ν(cm-1)：3572，3490，3371，3086，3033，2952，1725，1679，1624，1598，1555，1492，1470，1386
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.60(s,1H,Ar-H)，7.30(s,1H,N＝CH)，7.15(s,1H,Ar-H)，5.45(s,1H,OH)，4.46(s,2H,CH2)，3.50(m,1H,CH)，3.34(m,1H,CH)，1.23～1.94(m,8H,CH2)
13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：153.8，151.3，133.2，128.1，124.5，109.4，99.2，67.8，59.6，42.4，34.1，27.6
含量标定结果：
纯度检测色谱图见图1。
实施例2：
本实施例中盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法如下：
1、将盐酸氨溴索10g(24.12mmol)分散于100ml水中，加入碳酸钠溶液调pH值至10，再加入乙酸乙酯200ml，萃取，萃取液水洗，有机相浓缩得油状液体，加入甲酸正丁酯50ml，于100℃搅拌反应5h，搅拌降温至0～5℃，保温搅拌4h，过滤，固体于50～60℃减压干燥5h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇粗品8.6g，收率91.88％。
2、向8g粗品中加入乙醇80ml，于80℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃搅拌析晶4h，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，固体于50～60℃减压干燥3h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇纯品7.5g，收率93.75％。
含量标定结果：
纯度检测色谱图见图2。
实施例3：
本实施例中盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法如下：
1、将盐酸氨溴索12g(28.95mmol)分散于100ml水中，加入碳酸钠调pH至9，再加入乙酸乙酯200ml，萃取，萃取液水洗，有机相浓缩得油状液体，加入甲酸正丁酯50ml，于100℃搅拌反应5h，搅拌降温至0～5℃，保温搅拌5h，过滤，固体于50～60℃减压干燥6h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇粗品10.4g，收率92.86％。
2、向10g粗品中加入正丁醇110ml，于80℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，固体于50～60℃减压干燥4h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇纯品9.4g，收率94.0％。经标定的含量为98.7％。
实施例4：
本实施例中盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法如下：
1、将盐酸氨溴索50g(120.6mmol)分散于400ml水中，加入碳酸钠调pH至9，再加入乙酸乙酯400ml，萃取，萃取液水洗，有机相浓缩得油状液体，加入甲酸异丁酯300ml，于100℃搅拌反应5h，搅拌降温至0～5℃，保温搅拌4h，过滤，固体于50～60℃减压干燥5h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇粗品44.2g，收率94.44％。
2、向44g粗品中加入乙醇600ml，于80℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃搅拌析晶4h，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，固体于50～60℃减压干燥5h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇纯品41.2g，收率93.64％。经标定的含量为99.0％。
除非另行定义，本发明中所使用的所有专业名词和术语与本领域熟练人员所熟悉的意义一致。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

Claims (6)

1.一种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)缩合
将盐酸氨溴索加入水中，加入无机碱溶液调pH值至9～10，加入乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，得游离氨溴索，加入过量甲酸酯于50～100℃搅拌反应5～6h，反应结束后降温至0～5℃，保温搅拌3～4h，过滤，固体于50～60℃减压干燥4～6h，得杂质粗品；
(2)精制
向杂质粗品中加入有机溶剂，于80～100℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃搅拌析晶4～6h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，固体于50～60℃减压干燥3～5h，得杂质纯品即4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)-环己醇纯品，为白色晶体，熔点135.2～137.3℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中盐酸氨溴索与甲酸酯的质量体积比为1g:10～30ml。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中甲酸酯选自甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述杂质粗品与有机溶剂的质量体积比为1g:10～15ml。
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