CN101973906B - 一种替加环素无定形态的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替加环素无定形态的制备方法，即：将替加环素药学上可接受酸的盐溶于水中，调节溶液的pH至7.0～8.0，然后用非水溶性有机溶剂萃取，收集萃取液，水洗后干燥，过滤除去干燥剂，再减压蒸馏；或者将替加环素粗品溶于有机溶剂中，轻微搅拌至完全溶解，加入活性炭，并维持搅拌速度为10～1000rpm，脱色30min，粗滤活性炭，再经0.45um微孔滤膜过滤，收集滤液，减压蒸馏，即得无定形态的替加环素。该方法具有产品收率高、生产周期短、成品质量稳定等优点，尤其适合于工业化生产。

Description

一种替加环素无定形态的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地说，涉及一种无定形态的替加环素的制备方法
背景技术
替加环素(Tigecycline)，化学名为(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，结构式如下所示：
Figure BSA00000292095000011
替加环素由惠氏公司研制成功，并于2005年7月以注射用冻干粉针剂型在美国首次获准上市，主要用于治疗由革兰阴性和阳性致病菌、厌氧菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染和甲氧西林敏感黄色葡萄球菌感染导致的复杂性腹腔内感染、皮肤和皮肤组织感染，肺炎球菌感染等。
国际专利申请WO2006128150，报道了替加环素的五种结晶形态。
中国专利CN101367747A公布了替加环素的无定形态及制备方法，申请者通过将替加环素粗品溶于水中，调节pH值至2～3，然后用丙烯酸酯类大孔树脂吸附杂质，后再次调节pH值至碱性，以有机溶剂萃取、减压蒸馏得到无结晶形态的替加环素。该方法通过大孔树脂吸附成本较高，且收率仅为40％～45％，明显不适合于工业化大生产。
中国专利CN101134733A也公开了以冻干法制得无定形态替加环素的方法，其操作繁琐，冷冻干燥时间长，导致生产周期延长，生产效率低，并且冻干法的成本过高。
因此，探索一条操作简便、生产成本低、真正适合工业化生产的替加环素无定形态生产方法尤其重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替加环素无定形态的制备方法。
本发明提供了替加环素无定形态的制备方法，其特征在于：将替加环素药学上可接受酸的盐溶于水中，以pH调节剂将溶液的pH值调节至7.0～8.0，然后用非水溶性有机溶剂萃取，收集萃取液，水洗后干燥，过滤除去干燥剂，再减压蒸馏，即得到无定形态的替加环素。
在本发明所提供的实施方案中，其中，所述替加环素药学上可接受酸的盐选自：替加环素的盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或者乳酸盐；优选地为替加环素硫酸盐、盐酸盐、醋酸盐。
在本发明所提供的实施方案中，其中，所述替加环素药学上可接受酸的盐与水的重量比为1∶1～100，优选地为1∶1～10。
在本发明所提供的实施方案中，其中，所述非水溶性有机溶剂选自：氯仿、正己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种，优选地为乙酸乙酯、或氯仿或者二者的混合液。
在本发明所提供的实施方案中，其中，所述的pH调节剂选自：氨水、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选地为氨水、或碳酸氢钠。
在本发明所提供的实施方案中，其中，所述减压蒸馏温度为10～100℃，优选地为25～55℃。
本发明提供了一种替加环素无定形态的制备方法，包括：将替加环素药学上可接受酸的盐溶于水中，以氨水或碳酸氢钠调节溶液的pH至7.0～8.0，然后用乙酸乙酯、氯仿或二者混合液萃取，收集萃取液，并于25～55℃减压蒸馏，即得到无定形态的替加环素。
另一方面，本发明提供了另一种替加环素无定形态的制备方法，其特征为：将替加环素粗品溶于有机溶剂中，轻微搅拌至完全溶解，加入2～10重量％活性炭，并维持搅拌速度为10～1000rpm，搅拌30min后，粗滤活性炭，再经0.45um微孔滤膜过滤，收集滤液，减压蒸馏，即得无定形态的替加环素。
在本发明所提供的另一种实施方案中，其中，所述有机溶剂选自：乙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、正己烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种，优选地为乙酸乙酯、或氯仿或者二者的混合液。
在本发明所提供的另一种实施方案中，其中，所述的活性炭用量为2～10重量％；优选地为2～5重量％。
在本发明所提供的另一种实施方案中，其中，所述搅拌速度为10～1000rpm；优选地为50～550rpm。
在本发明的另一种实施方案中，其中，所述减压蒸馏温度为10～100℃，优选地为25～55℃。
本发明提供了另一种替加环素无定形态的制备方法，包括将替加环素粗品溶于乙酸乙酯、氯仿或者二者的混合液中，加入2～5重量％活性炭，并维持搅拌速度为50～550rpm，搅拌30min，粗滤活性炭，再经0.45um微孔滤膜过滤，收集滤液，于25～55℃减压蒸馏，即得无定形态的替加环素。
本发明的有益技术效果体现在：
(1)操作简单易控、生产周期短，提高了生产效率；
(2)成产成本低：无需使用大孔树脂吸附，也避免了冻干法导致的耗时、耗电；
(3)收率高：本发明提供的无定形态替加环素制备方法，收率可达到93％～96％；
(4)成品质量稳定、可控、质量更优：水分低、单个最大杂质和总杂质均比冻干法的更低，产品在相同条件下的稳定性考察表明，产品质量比冻干法的更稳定。
附图说明
图1、本发明实施例1无定形态替加环素的X-射线粉末衍射图。
图2、本发明实施例4所得无定形态替加环素的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
通过以下具体实施例进一步描述本发明替加环素无定形态的制备方法，但并不受以下实施例的限制。
实施例1
取替加环素硫酸盐30g，溶于500ml水中，滴加碳酸氢钠溶液调节反应液的pH值至7.0～8.0，以乙酸乙酯萃取(300ml×2)，合并有机层，以无水硫酸钠干燥30min，过滤除掉干燥剂，于40～50℃减压蒸馏，得无定形态替加环素24.4g，收率94.0％。
实施例2
取替加环素硫酸盐30g，溶于750ml水中，滴加氨水调节反应液的pH值至7.0～8.0，以氯仿萃取(400ml×2)，合并有机层，以无水硫酸钠干燥30min，过滤除掉干燥剂，于30～35℃减压蒸馏，得无定形态替加环素24.8g，收率96.5％。
实施例3
取替加环素盐酸盐30g，溶于1000ml水中，滴加碳酸钠溶液调节反应液的pH值至7.0～8.0，以氯仿萃取(400ml×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥30min，过滤除掉干燥剂，于35～40℃减压蒸馏，得无定形态替加环素26.5g，收率94.5％。
实施例4
取替加环素粗品30g，溶于450ml乙酸乙酯中，加入2g活性炭，维持搅拌为300rpm，搅拌脱色30min，粗滤活性炭，再经0.45um微孔滤膜过滤，收集滤液，于35～40℃减压蒸馏，即得无定形态的替加环素28.8g，收率96％。
实施例5
取替加环素粗品30，溶于600ml甲苯中，加入1.5g活性炭，维持搅拌速度为550rpm，搅拌脱色30min，粗滤活性炭，再经0.45um微孔滤膜过滤，收集滤液，于35～40℃减压蒸馏，即得无定形态的替加环素28g，收率93.3％。
实施例6
本实施例是本发明产品的稳定性试验
1.加速试验
按照中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，将实施例1、4生产的替加环素和根据参考文献CN101134733A冻干法得到的替加环素(对照例)，在相同的包装条件下，同时于温度为40℃、相对湿度为75％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末各取样一次，按照重点考察项目进行测定，如表1、2和3所示：
Figure BSA00000292095000081
备注：溶液澄清度与颜色评价标准：溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准(中国药典2005年版二部附录IX B)比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色6号标准比色液(中国药典2005年版二部附录IX C)比较，均不得更深。
不溶性微粒评价标准：每5g样品中含10μm以上的微粒不得超过6000粒，含25μm以上的微粒不得超过600粒。
实施例7、对两种工艺生产的替加环素粉末其他参数进行考察，如下表4所示：
表4、两种工艺生产的替加环素的其他参数比较
  工艺方法   收率(％)   水分(％)   溶液澄明度
  冻干法   40～45   1.69   澄明
  本发明采取的方法   93～96   0.58   澄明
实施例8、本实施例为替加环素的影响因素试验，如表5、6和7所示：HPLC法测定纯度的方法：采用高效液相色谱法测定，选用ODS-BP色谱柱(250*4.6mm，5μm)，以乙腈：0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调pH至6.7)＝20∶80为流动相，检测波长250nm，流速1ml/min，柱温30℃，样品用流动相溶解制成0.5mg/ml，进样量20μl，采集色谱图，用面积归一化法计算本品的HPLC纯度。
表5、冻干法(对照例)所得替加环素影响因素考察
Figure BSA00000292095000091
Figure BSA00000292095000101
表6、本发明实施例1所得替加环素影响因素考察
Figure BSA00000292095000102
表7、实施例4所得替加环素影响因素试验考察
结果表明，在高温及光照条件下考察十天，以本发明的操作方法得到的替加环素与冻干法得到的替加环素相比，产品质量明显更优。

Claims (6)

1.一种无定形态替加环素的制备方法，其特征在于：将替加环素药学可接受酸的盐溶于水中，以氨水或碳酸氢钠调节溶液的pH值至7.0～8.0，然后用乙酸乙酯萃取，收集萃取液，水洗后干燥，过滤除去干燥剂，并于25～55℃减压蒸馏，即得到无定形态的替加环素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中替加环素药学可接受酸的盐选自：替加环素的盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或者乳酸盐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中替加环素药学可接受酸的盐选自替加环素的盐酸盐、硫酸盐、或醋酸盐。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中替加环素药学上可接受酸的盐与水的重量比为1：1～100。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中替加环素药学上可接受酸的盐与水的重量比为1：1～10。
6.一种无定形态替加环素的制备方法，其特征在于：取替加环素硫酸盐30g,溶于500ml水中，滴加碳酸氢钠溶液调节反应液的pH值至7.0～8.0，以乙酸乙酯萃取300ml×2，合并有机层，以无水硫酸钠干燥30min，过滤除掉干燥剂，于40～50℃减压蒸馏，得无定形态替加环素。
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