RU2594166C2 - ЧИСТЫЙ ТЕТРАГИДРАТ L-АРГИНИНОВОЙ СОЛИ S-(-)-9-ФТОР-6, 7-ДИГИДРО-8-(4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН-1-ИЛ)-5-МЕТИЛ-1-ОКСО-1Н, -5Н-БЕНЗО[i,j]ХИНОЛИЗИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
ЧИСТЫЙ ТЕТРАГИДРАТ L-АРГИНИНОВОЙ СОЛИ S-(-)-9-ФТОР-6, 7-ДИГИДРО-8-(4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН-1-ИЛ)-5-МЕТИЛ-1-ОКСО-1Н, -5Н-БЕНЗО[i,j]ХИНОЛИЗИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2594166C2 RU2594166C2 RU2014115989/04A RU2014115989A RU2594166C2 RU 2594166 C2 RU2594166 C2 RU 2594166C2 RU 2014115989/04 A RU2014115989/04 A RU 2014115989/04A RU 2014115989 A RU2014115989 A RU 2014115989A RU 2594166 C2 RU2594166 C2 RU 2594166C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzo
- dihydro
- oxo
- methyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения, по существу, чистого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющего чистоту по меньшей мере 99% мас./мас., как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает: (a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды; (b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (а); (c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора; (d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (с), активированным углем и фильтрование обработанного раствора через 5-мкм фильтр и, наконец, через 0,2-мкм фильтр; (e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора в течение 30 минут; (f) охлаждение раствора, полученного на стадии (е), при температуре 10-15°C с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты; (g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном; и (h) вакуумную сушку тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (g), при температуре 30-40°С. Технический результат: разработан способ получения тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты высокой чистоты (по меньшей мере 99% мас./мас.) с высоким выходом, предлагаемый способ получения доступен для крупномасштабного синтеза. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к, по существу, чистому тетрагидрату L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и к способу его получения.
Уровень техники
Соединение Формулы (I), химически известное как S-(-)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота, принадлежит к классу антибактериальных агентов, в целом, известных как фторхинолоны, и является пригодным для использования при лечении широкого спектра бактериальных инфекций.
Патент США №7164023 описывает кристаллический тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и его получение.
Настоящее изобретение направлено на, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и на способ его получения.
Сущность изобретения
Соответственно, предлагается, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и способ его получения.
В одном из общих аспектов, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
Еще в одном из общих аспектов, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий бактериальные эндотоксины в количестве меньше, чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.
Еще в одном из общих аспектов предлагается фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты по настоящему изобретению.
В другом общем аспекте, предлагается способ получения тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает:
(a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды;
(b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (a);
(c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора;
(d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (c), активированным углем и фильтрование обработанного раствора;
(e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора;
(f) охлаждение раствора, полученного на стадии (e), с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и
(g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения приводятся ниже в описании. Другие особенности, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего далее описания, включая формулу изобретения.
Подробное описание изобретения
Теперь будут упоминаться иллюстративные варианты осуществления, и в настоящем документе будет использован конкретный язык для их описания. Тем не менее, необходимо понять, что при этом не предполагается никакого ограничения рамок настоящего изобретения. Изменения и дополнительные модификации особенностей настоящего изобретения, иллюстрируемых в настоящем документе, и дополнительные применения принципов изобретения, как иллюстрируется в настоящем документе, которые могли бы быть осуществлены специалистами в данной области, которые имеют информацию настоящего описания, должны рассматриваться в рамках настоящего изобретения. Необходимо отметить, что, как используется в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают упоминание множественного числа, если только контекст не диктует четко иного. Все ссылки, включая патенты, заявки на патент и литературу, цитируемую в описании, в явном виде включаются в настоящий документ в качестве ссылок во всей их полноте.
Настоящее изобретение предлагает, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и способ его получения.
Термин "по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты", как используется в настоящем документе, относится к тетрагидрату L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющему одну или несколько из следующих спецификаций:
(i) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ;
(ii) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iii) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iv) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(v) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j] хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(vi) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ; или
(vii) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий бактериальные эндотоксины в количестве меньше чем 0,35 Единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.
В некоторых вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ.
В некоторых других вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В некоторых других вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В некоторых других вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В некоторых вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В некоторых вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту, по меньшей мере, 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается способ получения тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющего чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает:
(a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды;
(b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (a);
(c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора;
(d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (c), активированным углем и фильтрование обработанного раствора;
(e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора;
(f) охлаждение раствора, полученного на стадии (e), с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты; и
(g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном.
В некоторых вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий бактериальные эндотоксины в количестве меньше, чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.
В некоторых вариантах осуществления, предлагается фармацевтическая композиция, содержащая, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты по настоящему изобретению.
В некоторых других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть осуществлены различные замены и модификации по отношению к изобретению, описанному в настоящем документе, без отклонения от рамок и духа настоящего изобретения. Например, специалисты в данной области заметят, что изобретение может быть осуществлено с использованием разнообразных различных соединений в рамках приведенных общих описаний.
Примеры
Следующие далее примеры иллюстрируют варианты осуществления настоящего изобретения, которые в настоящее время известны лучше всего. Однако необходимо понять, что следующие далее примеры являются только примерами или иллюстрациями применения принципов настоящего изобретения. Многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы могут быть предложены специалистами в данной области без отклонения от духа и рамок настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения предназначена для перекрывания таких модификаций и систем. Таким образом, хотя настоящее изобретение описано выше в деталях, следующие далее примеры предлагают дополнительные детали в сочетании с тем, что в настоящее время считается наиболее практичными и предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения.
Пример 1. Синтез чистого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты.
В типичном эксперименте, 0,45 кг L-аргинина растворяют в 7,5 л смеси ацетона и воды (4:3,5). 1 кг S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты загружают в этот раствор и нагревают до 55°C с получением прозрачного раствора. Прозрачный раствор обрабатывают активированным углем при 50°C в течение 0,5 ч и в горячем состоянии фильтруют через 5-мкм фильтр и, наконец, через 0,2-мкм фильтр. Полученный таким образом фильтрат медленно разбавляют 9,8 л ацетона (отфильтрованный через 0,2 мкм) при 50-55°C. Полученную таким образом реакционную массу нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч и медленно охлаждают примерно до 10-15°C. Полученный таким образом твердый продукт собирают посредством фильтрования и промывают ацетоном. Влажный материал сушат в вакууме при 30-40°C с получением примерно 1,4 кг тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, который анализируют на содержание различных компонентов с использованием ВЭЖХ, и результаты описаны в Таблице 1.
Количество R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты (или содержание R-(+)-изомеров) определяют с использованием ВЭЖХ (разделительный модуль Waters 2695 или эквивалент). Используют колонку ВЭЖХ, имеющую длину 250 мм и внутренний диаметр 4,6 мм, набитую 10-мкм частицами (S,S) Whelk-O1 10/100. Используемая подвижная фаза представляет собой смесь раствора ацетат аммония (1,52 г в 1000 мл воды качества, пригодного для ВЭЖХ) и этанола при отношении 45:55, об./об. Скорость потока подвижной фазы поддерживают при 1,2 мл/мин. Температуру колонки поддерживают при 40°C. Детектирование осуществляют с использованием УФ-детектора на длине волны 295 нм. Приготавливают стандартный раствор и раствор для исследования в метаноле.
Содержание других веществ (Таблица 1, Компонент N1-5) в продукте определяют с использованием ВЭЖХ (разделительный модуль Waters 2695 или его эквивалент). Используют колонку для ВЭЖХ, имеющую длину 150 мм и внутренний диаметр 4,6 мм, набитую 3,5-мкм частицами X-Terra RP18. Используемая подвижная фаза A представляет собой смесь ацетата аммония (3,0 г) и натрия перхлората моногидрата (8,4 г) в 1000 мл воды качества, пригодного для ВЭЖХ, с конечным pH, доведенным до 2,2 с помощью ортофосфорной кислоты. Подвижная фаза B представляет собой смесь метанола и ацетонитрила при отношении 60:40, об./об. Подвижную фазу запускают в градиентном режиме. Сначала запускают подвижную фазу A и B при отношении 75:25 в течение 15 мин, отношение подвижной фазы B медленно повышают до 50% за 20 мин, выдерживают в течение 10 мин эту концентрацию, и доводят обратно до начального состояния в течение следующих 3 мин и выдерживают в течение 7 мин перед следующим опытом. Скорость потока подвижной фазы поддерживают при 1,2 мл/мин. Температуру колонки поддерживают при 40°C. Детектирование осуществляют с использованием УФ-детектора на длине волны 237 нм. Приготавливают стандартный раствор, и раствор для исследования в смеси воды и подвижной фазы B при отношении 50:50, об./об. при pH, доведенном до 8,5 с помощью разбавленного раствора аммиака.
| Таблица 1 Результаты анализа ВЭЖХ тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты по настоящему изобретению |
||
| Компонент | Компонент | Содержание (как определено с помощью ВЭЖХ) |
| 1 | тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты. | По меньшей мере 99 мас./мас.% |
| 2 | 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота | Меньше чем 0,15 мас./мас.% |
| 3 | 8-фтор-9-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота | Меньше чем 0,15 мас./мас.% |
| 4 | 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота | Меньше чем 0,15 мас./мас.% |
| 5 | 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота | Меньше чем 0,15 мас./мас.% |
| 6 | R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота | Меньше чем 0,5 мас./мас.% |
| 7 | Бактериальные эндотоксины | Меньше чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США |
Claims (2)
1. Способ получения, по существу, чистого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющего чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает:
(a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды;
(b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (а);
(c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора;
(d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (с), активированным углем и фильтрование обработанного раствора через 5-мкм фильтр и, наконец, через 0,2-мкм фильтр;
(e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора в течение 30 мин;
(f) охлаждение раствора, полученного на стадии (е), при температуре 10-15°C с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты;
(g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном; и
(h) вакуумная сушка тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (g), при температуре 30-40°С.
(a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды;
(b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (а);
(c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора;
(d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (с), активированным углем и фильтрование обработанного раствора через 5-мкм фильтр и, наконец, через 0,2-мкм фильтр;
(e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора в течение 30 мин;
(f) охлаждение раствора, полученного на стадии (е), при температуре 10-15°C с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты;
(g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном; и
(h) вакуумная сушка тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (g), при температуре 30-40°С.
2. Способ по п. 1, где, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты содержит:
(i) меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(ii) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iii) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iv) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(v) меньше чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ; и
(vi) бактериальные эндотоксины в количестве меньше чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.
(i) меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(ii) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iii) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iv) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(v) меньше чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ; и
(vi) бактериальные эндотоксины в количестве меньше чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2740MU2011 | 2011-09-28 | ||
| IN2740/MUM/2011 | 2011-09-28 | ||
| PCT/IB2012/050074 WO2013046061A1 (en) | 2011-09-28 | 2012-01-06 | Pures-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,-5h-benzo[i,j]quinolizine-2- carboxylic acid l-arginine salt tetrahydrate and a process for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014115989A RU2014115989A (ru) | 2015-11-10 |
| RU2594166C2 true RU2594166C2 (ru) | 2016-08-10 |
Family
ID=45498072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014115989/04A RU2594166C2 (ru) | 2011-09-28 | 2012-01-06 | ЧИСТЫЙ ТЕТРАГИДРАТ L-АРГИНИНОВОЙ СОЛИ S-(-)-9-ФТОР-6, 7-ДИГИДРО-8-(4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН-1-ИЛ)-5-МЕТИЛ-1-ОКСО-1Н, -5Н-БЕНЗО[i,j]ХИНОЛИЗИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140296280A1 (ru) |
| EP (1) | EP2776433A1 (ru) |
| JP (1) | JP6126102B2 (ru) |
| KR (1) | KR20140054307A (ru) |
| CN (1) | CN103842361A (ru) |
| AU (1) | AU2012313987B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014006401A2 (ru) |
| CA (1) | CA2850159A1 (ru) |
| MX (1) | MX366887B (ru) |
| RU (1) | RU2594166C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013046061A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201401262B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2796503C2 (ru) * | 2017-04-14 | 2023-05-24 | Вокхардт Лимитед | Антибактериальные композиции |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3022675A1 (en) * | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Wockhardt Limited | Antibacterial compositions |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000068229A2 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Wockhardt Limited | (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
| WO2001085095A2 (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Wockhardt Limited | Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms |
| WO2003099815A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| WO2005023805A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate |
| RU2008139613A (ru) * | 2006-03-07 | 2010-04-20 | Вокхардт Лтд (In) | Пролекарства бензохинолизин-2-карбоновой кислоты |
-
2012
- 2012-01-06 KR KR1020147007356A patent/KR20140054307A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-01-06 RU RU2014115989/04A patent/RU2594166C2/ru active IP Right Revival
- 2012-01-06 WO PCT/IB2012/050074 patent/WO2013046061A1/en active Application Filing
- 2012-01-06 MX MX2014003770A patent/MX366887B/es active IP Right Grant
- 2012-01-06 EP EP12700532.0A patent/EP2776433A1/en not_active Withdrawn
- 2012-01-06 BR BR112014006401A patent/BR112014006401A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-01-06 CA CA2850159A patent/CA2850159A1/en not_active Abandoned
- 2012-01-06 US US14/240,400 patent/US20140296280A1/en not_active Abandoned
- 2012-01-06 JP JP2014532505A patent/JP6126102B2/ja active Active
- 2012-01-06 AU AU2012313987A patent/AU2012313987B2/en not_active Ceased
- 2012-01-06 CN CN201280047235.5A patent/CN103842361A/zh active Pending
-
2014
- 2014-02-19 ZA ZA2014/01262A patent/ZA201401262B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000068229A2 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Wockhardt Limited | (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
| WO2001085095A2 (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Wockhardt Limited | Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms |
| WO2003099815A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| WO2005023805A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate |
| RU2008139613A (ru) * | 2006-03-07 | 2010-04-20 | Вокхардт Лтд (In) | Пролекарства бензохинолизин-2-карбоновой кислоты |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Noel J. de Souza et al. "A Chiral Benzoquinolizine-2-carboxylic Acid Arginine Salt Active against Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2005, Vol. 48, N16, 5232-5242. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2796503C2 (ru) * | 2017-04-14 | 2023-05-24 | Вокхардт Лимитед | Антибактериальные композиции |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ621358A (en) | 2016-03-31 |
| MX366887B (es) | 2019-07-29 |
| JP6126102B2 (ja) | 2017-05-10 |
| US20140296280A1 (en) | 2014-10-02 |
| JP2014527998A (ja) | 2014-10-23 |
| AU2012313987A1 (en) | 2014-03-06 |
| KR20140054307A (ko) | 2014-05-08 |
| RU2014115989A (ru) | 2015-11-10 |
| EP2776433A1 (en) | 2014-09-17 |
| ZA201401262B (en) | 2015-10-28 |
| BR112014006401A2 (pt) | 2017-03-28 |
| CN103842361A (zh) | 2014-06-04 |
| WO2013046061A1 (en) | 2013-04-04 |
| AU2012313987B2 (en) | 2016-11-24 |
| MX2014003770A (es) | 2014-04-30 |
| CA2850159A1 (en) | 2013-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112638873B (zh) | 吲哚菁绿的精制方法 | |
| JP2017025068A (ja) | エルタペネムナトリウムの結晶形およびその調製方法 | |
| CN106187930A (zh) | 高纯度考布曲钙的制备方法 | |
| CN112375093A (zh) | 一种克立硼罗晶型化合物及其制备方法 | |
| CN103965116A (zh) | 半5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用 | |
| CN105348262B (zh) | 一种制备达比加群酯的改进方法 | |
| RU2594166C2 (ru) | ЧИСТЫЙ ТЕТРАГИДРАТ L-АРГИНИНОВОЙ СОЛИ S-(-)-9-ФТОР-6, 7-ДИГИДРО-8-(4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН-1-ИЛ)-5-МЕТИЛ-1-ОКСО-1Н, -5Н-БЕНЗО[i,j]ХИНОЛИЗИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| WO2017082430A1 (ja) | 高純度フルオレセインナトリウム | |
| CN108440626B (zh) | 阿糖胞苷5′-o-l-缬氨酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法 | |
| WO2014019282A1 (zh) | 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物 | |
| CN104530112A (zh) | 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法 | |
| CN1070843C (zh) | (s)-n,n'-二[2-羟基-1-(羟甲基)乙基)-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二羧酰胺从水中结晶的方法 | |
| CN102617327A (zh) | 右旋布洛芬化合物及其制法 | |
| CN101973906B (zh) | 一种替加环素无定形态的制备方法 | |
| CN104177271A (zh) | 一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法 | |
| CN103739635A (zh) | 一种三氟甘露糖中间体的纯化方法 | |
| CN114057727B (zh) | 一种唑吡坦中间体的合成方法 | |
| CN109369425B (zh) | 非诺贝特酸胆碱盐的制备方法 | |
| HRP930618A2 (en) | Process for the preparation of pure oxytetracycline | |
| RU2505307C1 (ru) | Способ получения рутина | |
| CN110903346B (zh) | 一种制备盐酸万古霉素杂质ImpC的方法 | |
| CN108707150B (zh) | 一种咪唑并吡嗪医药中间体的制备方法 | |
| RU2000125238A (ru) | Производные 5-имино-13-дезокси антрациклина и способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения рака, аутоиммунных заболеваний или иммунодефицитных нарушений | |
| CN106866641A (zh) | 一种阿法替尼的精制方法 | |
| CN102432532A (zh) | 高纯度托拉塞米化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200107 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20201027 |