CN104910186B - 一种头孢硫脒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢硫脒化合物，所述的头孢硫脒化合物为头孢硫脒水合物，其结构式如式(I)所示，所述的头孢硫脒化合物具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。本发明所提供的头孢硫脒化合物为头孢硫脒水合物新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的头孢硫脒，经试验发现，该头孢硫脒水合物新晶型化合物较现有技术的头孢硫脒相比，不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的延长其高分子聚合物含量增加不明显；同时，该化合物对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和粪肠球菌具有更加显著的抗菌活性。

Description

一种头孢硫脒化合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢硫脒化合物。
背景技术
头孢硫脒为β-内酰胺类抗生素，属第一代注射用头孢菌素。它的化学名为(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H28N4O6S2，结构式如下所示：
头孢硫脒为第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对金葡菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，主要用于金葡菌、肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染，胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。
头孢硫脒为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，有引湿性。本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。
目前为了进一步提高头孢硫脒的纯度和稳定性，已公开很多专利和文献：
如CN1495187A公开了一种结晶头孢硫脒及其制造方法，该方法是通过制备头孢硫脒溶液，加入适当溶剂至溶液结晶，分离，干燥，得154±1℃以上分解点的均匀粒度分布的结晶头孢硫脒。本发明的方法生产过程简便易控、制备成本低廉，得到的结晶头孢硫脒粒度分布均匀，比无定形粉末稳定。
CN103012434A公开了一种头孢硫脒化合物晶体，该化合物晶体采用粉末X-射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.3°、10.6°、14.9°、16.9°、17.9°、20.2°、20.8°、26.7°、29.8°、30.5°处显示出特征衍射峰。该化合物晶体是一种不同于现有技术的头孢硫脒晶型的新晶型，经稳定性试验发现，该化合物晶体具有更加优良的稳定性。同时，本发明还提供所述头孢硫脒化合物晶体的制备方法，及含有该化合物晶体的药物组合物。
CN103833773A及一种头孢硫脒化合物。所述的头孢硫脒化合物的主粒径为650～950μm，分布宽度为450～1150μm。其制备得到的头孢硫脒晶体化合物，其稳定性良好，经加速试验6个月后其溶液颜色仍低于3号黄绿色比色液，且吸湿性低于现有技术，生物利用度提高，更加适合临床应用。
“不同晶型头孢硫脒的制备及稳定性研究”【刘书妤，孙悦蛟.不同晶型头孢硫脒的制备及稳定性研究[J]，中国抗生素杂志，2010，35(10)：760-762】研究了头孢硫脒在不同溶剂中的结晶情况，得到稳定性高的结晶产品，采用外观分析、热重分析和粉末X-射线衍射法分析晶型特点，采用高效液相色谱(HPLC)法对晶型的稳定性进行测定和比较，结果发现在不同溶剂中制备得到的产品外观上有簇状和针状两种形态；它们的热裂解温度存在明显不同，最大相差20℃；制备得到的产品分别是晶型II和一种新的晶型，不同溶剂中得到的头孢硫脒晶体稳定性由高到低依次为异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈。通过X-射线分析得出头孢硫脒在异丙醇、丙酮和四氢呋喃溶剂条件下产生的晶型属于同一晶型，而在乙腈溶剂中产生一种新的晶型，而且此晶型的稳定性低于晶型II。
为改善头孢硫脒的引湿性，CN102180890A还公开了一种头孢硫脒水合物及其制备方法和用途，该结晶水合物具有较好的存储稳定性。
然而，由于其基本结构同已上市的许多半合成的β-内酰胺内抗生素一样，头孢硫脒也会形成高分子聚合物，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。已有的注射用头孢硫脒国家药品标准未将头孢硫脒高分子聚合物列为检定项目，国内的药学研究也主要集中在头孢硫脒的合成与纯化，头孢硫脒及其制剂的纯度、含量及相关杂质测定，以及其降解产物的检测等方面。上述文献也大多从提高含量、降低杂质等方面来提高其稳定性，在聚合物含量的考察中其结果并不理想。
研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原与其中存在的高分子聚合物含量有关。降低头孢硫脒原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定性，使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克反应发生的有效途径。因此，有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的头孢硫脒化合物。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种头孢硫脒化合物，较现有技术相比，该化合物不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的延长其高分子聚合物含量增加不明显。
本发明的第二目的在于提供所述的头孢硫脒化合物的制备方法，该方法工艺简单，适于工业化大生产。
本发明的第三目的在于提供一种注射用头孢硫脒，该注射用头孢硫脒含有本发明所述的头孢硫脒化合物。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种头孢硫脒化合物，其特征在于，所述的头孢硫脒化合物为头孢硫脒水合物，其结构式如式(I)所示：
进一步的，本发明所述的头孢硫脒化合物具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
图1所示的X射线粉末衍射图谱中以2θ角表示在12.0°、15.3°、28.7°、33.3°、36.7°、41.3°、48.7°、52.7°、57.3°和63.3°处有特征峰，误差为±0.2°。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
头孢硫脒为一种结晶性粉末，目前存在多种晶型，如“不同晶型头孢硫脒的制备及稳定性研究”【刘书妤，孙悦蛟.不同晶型头孢硫脒的制备及稳定性研究[J]，中国抗生素杂志，2010，35(10)：760-762】研究了头孢硫脒在不同溶剂中的结晶情况，得到了晶型II和一种新的晶型；专利申请CN103012434A、CN103833773A等公开了头孢硫脒的多种晶型，CN102180890A还公开了一种头孢硫脒结晶水合物。
然而，由于头孢硫脒的基本结构同已上市的许多半合成的β-内酰胺内抗生素一样，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。然而现有技术大多从提高含量、降低杂质等方面来改善其稳定性，对其中的高分子聚合物含量并未提出任何改进。
本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的头孢硫脒水合物新晶型结构，并通过试验，表明该水合物新晶型结构不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的延长其高分子聚合物含量增加不明显。
同时，本发明人通过体外抗菌试验表明本发明所提供的头孢硫脒化合物对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和粪肠球菌具有更加显著的抗菌活性。并且，更加惊喜地发现，在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的头孢硫脒水合物晶体制得的注射用头孢硫脒无菌粉针具有更好的临床疗效和细菌学疗效，且不良反应发生率低。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种本发明所述的头孢硫脒化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)取头孢硫脒粗品，于35～45℃下加入到混合溶剂A中，搅拌使溶解，得到粗品溶液，其中所述的混合溶剂A为由丙二醇、四氢呋喃与水以体积比2～3:1:5～7配制而成的混合溶剂；
2)将步骤1)所得的粗品溶液自然降温至室温，然后在搅拌下向粗品溶液中流加乙醇，形成浑浊溶液；
3)调整搅拌速度后向步骤2)所得的浑浊溶液中流加混合溶剂B，加毕，降温至0～5℃，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为由丙酮和N-甲基吡咯烷酮以体积比3～8：1配制而成的混合溶剂；
4)在温度0～5℃的环境中静置2～4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的头孢硫脒化合物。
上述制备方法中，其中，步骤1)中，所述头孢硫脒粗品与所述混合溶剂A的质量体积比为1：3～3.5kg/L。
进一步的，所述乙醇、混合溶剂B与混合溶剂A的体积比为2～5：3～8：1。
上述制备方法中，步骤2)中所述搅拌的速度为55～65r/min；步骤3)中所述的搅拌速度为15～25r/min。
上述制备方法中，步骤2)中所述乙醇的流加速度为15～25L/min。
上述制备方法中，步骤3)中所述混合溶剂B的流加速度为5～10L/min。
本发明中，所述的头孢硫脒粗品可采用现有技术的方法制备得到，也可以购买市售的头孢硫脒原料药。
本发明还提供一种由本发明所述的头孢硫脒化合物制得的无菌粉针。
本发明所述的无菌粉针是将所述的头孢硫脒化合物经无菌分装得到的。
本发明所述的无菌粉针是在无菌生产环境条件下，将所制备的结晶形式的头孢硫脒化合物晶体按不同的规格分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。
即在无菌生产环境条件下，通过机械分装于抗生素玻璃瓶中，制备0.5g、0.75g、1.0g、1.5g或2.0g的注射用头孢硫脒，临床使用时加注射用水溶解稀释即可。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的头孢硫脒化合物为头孢硫脒水合物新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的头孢硫脒，经试验发现，该头孢硫脒水合物新晶型化合物较现有技术的头孢硫脒相比，不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的延长其高分子聚合物含量增加不明显；
(2)本发明所提供的头孢硫脒化合物对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和粪肠球菌具有更加显著的抗菌活性；
(3)在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的头孢硫脒水合物晶体制得的注射用头孢硫脒无菌粉针具有更好的临床疗效和细菌学疗效，且不良反应发生率低。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的头孢硫脒化合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明实施例1制得的头孢硫脒化合物的热重分析图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】头孢硫脒化合物的制备
1)取头孢硫脒粗品10kg，于35℃下加入到30L混合溶剂A中，搅拌使溶解，得到粗品溶液，其中所述的混合溶剂A为由丙二醇、四氢呋喃与水以体积比2:1:5配制而成的混合溶剂；
2)将步骤1)所得的粗品溶液自然降温至室温，然后在速度为55r/min的搅拌下向粗品溶液中以15L/min的速度流加60L乙醇，形成浑浊溶液；
3)将搅拌速度调整为15r/min，然后向步骤2)所得的浑浊溶液中以5L/min的速度流加90L混合溶剂B，加毕，降温至0℃，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为由丙酮和N-甲基吡咯烷酮以体积比3：1配制而成的混合溶剂；
4)在温度0℃的环境中静置2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的头孢硫脒化合物。
所得的头孢硫脒化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(44.10)、H(6.38)、N(10.83)、S(12.38)、O(26.31)；元素分析(％)测定值：C(44.11)、H(6.37)、N(10.85)、S(12.37)、O(26.30)。
将所得的头孢硫脒化合物进行卡式水分测定，结果为8.68％。
所得的头孢硫脒化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定，得到如图1所示的X射线粉末衍射图谱，X射线粉末衍射图谱中以2θ角表示在12.0°、15.3°、28.7°、33.3°、36.7°、41.3°、48.7°、52.7°、57.3°和63.3°处有特征峰，误差为±0.2°。
所得的头孢硫脒化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图如图2所示，热重分析实验表明：该实施例制备的头孢硫脒化合物含8.671％的水份，这与含2.5个结晶水(理论值为8.704％)的结果在误差范围之内。
【实施例2】头孢硫脒化合物的制备
1)取头孢硫脒粗品10kg，于45℃下加入35L混合溶剂A中，搅拌使溶解，得到粗品溶液，其中所述的混合溶剂A为由丙二醇、四氢呋喃与水以体积比3:1:7配制而成的混合溶剂；
2)将步骤1)所得的粗品溶液自然降温至室温，然后在速度为65r/min的搅拌下向粗品溶液中以25L/min的速度流加175L乙醇，形成浑浊溶液；
3)将搅拌速度调整为25r/min，然后向步骤2)所得的浑浊溶液中以10L/min的速度流加280L混合溶剂B，加毕，降温至5℃，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为由丙酮和N-甲基吡咯烷酮以体积比8：1配制而成的混合溶剂；
4)在温度5℃的环境中静置4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的头孢硫脒化合物。
所得的头孢硫脒化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(44.10)、H(6.38)、N(10.83)、S(12.38)、O(26.31)；元素分析(％)测定值：C(44.13)、H(6.35)、N(10.84)、S(12.36)、O(26.32)。
将所得的头孢硫脒化合物进行卡式水分测定，结果为8.69％。
对所制得的头孢硫脒化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
【实施例3】头孢硫脒化合物的制备
1)取头孢硫脒粗品10kg，于40℃下加入到32L混合溶剂A中，搅拌使溶解，得到粗品溶液，其中所述的混合溶剂A为由丙二醇、四氢呋喃与水以体积比2.5:1:6配制而成的混合溶剂；
2)将步骤1)所得的粗品溶液自然降温至室温，然后在速度为60r/min的搅拌下向粗品溶液中以20L/min的速度流加96L乙醇，形成浑浊溶液；
3)将搅拌速度调整为20r/min，然后向步骤2)所得的浑浊溶液中以8L/min的速度流加160L混合溶剂B，加毕，降温至2℃，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为由丙酮和N-甲基吡咯烷酮以体积比5：1配制而成的混合溶剂；
4)在温度2℃的环境中静置3小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的头孢硫脒化合物。
所得的头孢硫脒化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(44.10)、H(6.38)、N(10.83)、S(12.38)、O(26.31)；元素分析(％)测定值：C(44.11)、H(6.39)、N(10.82)、S(12.36)、O(26.32)。
将所得的头孢硫脒化合物进行卡式水分测定，结果为8.71％。
对所制得的头孢硫脒化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
【实施例4】头孢硫脒化合物的制备
1)取头孢硫脒粗品10kg，于38℃下加入到34L混合溶剂A中，搅拌使溶解，得到粗品溶液，其中所述的混合溶剂A为由丙二醇、四氢呋喃与水以体积比2.2:1:5.5配制而成的混合溶剂；
2)将步骤1)所得的粗品溶液自然降温至室温，然后在速度为58r/min的搅拌下向粗品溶液中以18L/min的速度流加136L乙醇，形成浑浊溶液；
3)将搅拌速度调整为18r/min，然后向步骤2)所得的浑浊溶液中以6L/min的速度流加204L混合溶剂B，加毕，降温至3℃，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为由丙酮和N-甲基吡咯烷酮以体积比7：1配制而成的混合溶剂；
4)在温度3℃的环境中静置2.5小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的头孢硫脒化合物。
所得的头孢硫脒化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(44.10)、H(6.38)、N(10.83)、S(12.38)、O(26.31)；元素分析(％)测定值：C(44.13)、H(6.39)、N(10.81)、S(12.35)、O(26.32)。
将所得的头孢硫脒化合物进行卡式水分测定，结果为8.68％。
对所制得的头孢硫脒化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
【实施例5】头孢硫脒化合物的制备
1)取头孢硫脒粗品10kg，于42℃下加入到31L混合溶剂A中，搅拌使溶解，得到粗品溶液，其中所述的混合溶剂A为由丙二醇、四氢呋喃与水以体积比2.8:1:6.5配制而成的混合溶剂；
2)将步骤1)所得的粗品溶液自然降温至室温，然后在速度为62r/min的搅拌下向粗品溶液中以22L/min的速度流加93L乙醇，形成浑浊溶液；
3)将搅拌速度调整为22r/min，然后向步骤2)所得的浑浊溶液中以7L/min的速度流加186L混合溶剂B，加毕，降温至1℃，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为由丙酮和N-甲基吡咯烷酮以体积比6.5：1配制而成的混合溶剂；
4)在温度1℃的环境中静置3.5小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的头孢硫脒化合物。
所得的头孢硫脒化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(44.10)、H(6.38)、N(10.83)、S(12.38)、O(26.31)；元素分析(％)测定值：C(44.09)、H(6.39)、N(10.81)、S(12.41)、O(26.30)。
将所得的头孢硫脒化合物进行卡式水分测定，结果为8.72％。
对所制得的头孢硫脒化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
【制剂实施例1】注射用头孢硫脒无菌粉针
规格：1.0g(以C19H28N4O6S2计)
处方：
制备方法：
取实施例1所制备的头孢硫脒化合物晶体1000g(以C19H28N4O6S2计)，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.0g(以C19H28N4O6S2计)，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢硫脒无菌粉针。
【制剂实施例2】注射用头孢硫脒无菌粉针
规格：0.5g(以C19H28N4O6S2计)
处方：
制备方法：
取实施例2所制备的头孢硫脒化合物晶体500g(以C19H28N4O6S2计)，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.5g(以C19H28N4O6S2计)，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢硫脒无菌粉针。
【制剂实施例3】注射用头孢硫脒无菌粉针
规格：2.0g(以C19H28N4O6S2计)
处方：
制备方法：
取实施例3所制备的头孢硫脒化合物晶体2000g(以C19H28N4O6S2计)，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为2.0g(以C19H28N4O6S2计)，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢硫脒无菌粉针。
【制剂实施例4】注射用头孢硫脒无菌粉针
规格：0.5g(以C19H28N4O6S2计)
处方：
制备方法：
取实施例4所制备的头孢硫脒化合物晶体250g(以C19H28N4O6S2计)，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.25g(以C19H28N4O6S2计)，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢硫脒无菌粉末。
试验例1、聚合物含量试验
(1)加速试验
将下列各样品在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按照“高效分子排阻色谱法测定头孢硫脒聚合物含量”【晏会根.高效分子排阻色谱法测定头孢硫脒聚合物含量(J)，海峡药学，2010，22(3)：62-64】测定各样品中聚合物的含量，并与0天结果比较。试验结果见表1所示：
试验药物A：本发明实施例1制得的头孢硫脒水合物晶体；
试验药物B：本发明实施例2制得的头孢硫脒水合物晶体；
试验药物C：本发明实施例3制得的头孢硫脒水合物晶体；
对照药物A：头孢硫脒，由广州白云山制药厂提供；
对照药物B：按照CN102180890A实施例1的方法制得的头孢硫脒0.25水合物；
对照药物C：按照CN102180890A实施例3的方法制得的头孢硫脒0.5水合物。
表1、加速试验各样品中聚合物的含量测定结果
样品 0天 1月 2月 3月 6月
试验药物A 0.07 0.09 0.10 0.11 0.13
试验药物B 0.08 0.09 0.10 0.11 0.13
试验药物C 0.07 0.08 0.09 0.10 0.12
对照药物A 0.28 0.32 0.36 0.40 0.51
对照药物B 0.27 0.31 0.37 0.41 0.52
对照药物C 0.28 0.32 0.38 0.42 0.53
(2)长期试验
各样品(各样品编号同上述加速试验)在室温下，分别于第3、6、9、12个月取样，按照“高效分子排阻色谱法测定头孢硫脒聚合物含量”【晏会根.高效分子排阻色谱法测定头孢硫脒聚合物含量(J)，海峡药学，2010，22(3)：62-64】测定各样品中聚合物的含量，并与0天结果比较。试验结果见表1所示：
表2、长期试验各样品中聚合物的含量测定结果
样品 0天 3月 6月 9月 12月
试验药物A 0.07 0.09 0.10 0.12 0.15
试验药物B 0.08 0.10 0.11 0.12 0.16
试验药物C 0.07 0.10 0.11 0.13 0.14
对照药物A 0.28 0.36 0.48 0.55 0.69
对照药物B 0.27 0.35 0.47 0.54 0.68
对照药物C 0.28 0.37 0.46 0.55 0.70
从上述试验结果看出，与对照药物A、B、C相比，本发明的头孢硫脒化合物晶体的聚合物含量较低，稳定性优良，聚合物的含量随着贮存时间的延长，其增加不明显。
对本发明其它实施例所制备的头孢硫脒化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例2
1、材料与方法
1.1细菌
某院检验科于2014年9月～12月采集于临床病人的血液、痰、分泌物、尿标本中分离出57株临床致病菌，经VITEK-AMS微生物分析仪鉴定，共有24株金黄色葡萄球菌、21株凝固酶阴性葡萄球菌和12株粪肠球菌。质控菌株：金黄色葡萄球菌ATCC25923，粪肠球菌ATCC29212，由卫生部临床检验中心提供。
1.2培养基
分离培养基为5％血平板，药物试验MH琼脂购自Oxoid公司。
1.3抗菌药物
试验药物A：本发明实施例1制得的头孢硫脒水合物晶体；
试验药物B：本发明实施例2制得的头孢硫脒水合物晶体；
试验药物C：本发明实施例3制得的头孢硫脒水合物晶体；
对照药物：头孢硫脒纸片剂量30μg/片，由广州白云山制药厂提供；
1.4判断标准
标准菌和受试菌药敏结果按2000年NCCLS标准判断。
1.5统计学方法
计算出各种抗菌药物对不同细菌的敏感率、中度敏感率、耐药率，并使用χ2检验比较各头孢硫脒的敏感率。
2、结果
2.1抗菌药物对24株金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性
表3、抗菌药物对24株金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性
抗菌药物 敏感率(％) 中度敏感率(％) 耐药率(％)
试验药物A 95.83(23/24) —— 4.17(1/24)
试验药物B 95.83(23/24) —— 4.17(1/24)
试验药物C 95.83(23/24) —— 4.17(1/24)
对照药物 87.5(21/24) 4.17(1/24) 8.33(2/24)
2.2抗菌药物对22株凝固酶阴性葡萄球菌的体外抗菌活性
表4、抗菌药物对21株凝固酶阴性葡萄球菌的体外抗菌活性
抗菌药物 敏感率(％) 中度敏感率(％) 耐药率(％)
试验药物A 90.48(19/21) —— 9.52(2/21)
试验药物B 90.48(19/21) —— 9.52(2/21)
试验药物C 90.48(19/21) —— 9.52(2/21)
对照药物 85.71(18/21) —— 14.29(3/21)
2.3抗菌药物对12株粪肠球菌的体外抗菌活性
表5、抗菌药物对12株粪肠球菌的体外抗菌活性
抗菌药物 敏感率(％) 中度敏感率(％) 耐药率(％)
试验药物A 91.67(11/12) —— 8.33(1/12)
试验药物B 91.67(11/12) —— 8.33(1/12)
试验药物C 91.67(11/12) —— 8.33(1/12)
对照药物 83.33(10/12) —— 16.67(2/12)
从上述试验结果可以看出，较现有技术的对照药物相比，本发明所制备的头孢硫脒水合物晶体对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和粪肠球菌具有更加显著的抗菌活性。
对本发明其它实施例所制备的头孢硫脒化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例3
1、材料与方法
1.1入选病例
入选病例共88例，年龄38～75岁，平均年龄为57岁，随机分为治疗组44例和对照组44例，均符合肺炎诊断标准。治疗组和对照组患者的性别、年龄、身高、体重、既往病史、吸烟及饮酒史、症状体征的严重程度、一般生命体征(体温、呼吸频率、心率、血压)、胸部X线结果、致病菌分布及药敏试验结果等均无显著性差异，具有可比性。
1.2方法
治疗组用本发明制剂实施例2制得的注射用头孢硫脒无菌粉针(规格0.5g/瓶)，静脉滴注，1.5～2.0g每日2次，疗程7～10d；对照组用注射用头孢硫脒无菌粉针(按照本发明制剂实施例2的处方和制备方法制得，所不同的是所用的头孢硫脒为按照按照CN102180890A实施例1的方法制得的头孢硫脒0.25水合物)，静脉滴注，1.5～2.0g每日2次，疗程7～10d。
1.3临床观察指标
记录患者治疗前后的症状(咳嗽频度、咳痰量、呼吸困难、胸痛)、体征(体温、呼吸、肺部呼吸音)、实验室检查(血常规、血生化、肝功能、肾功能、血脂、尿常规、病原学及血气变化)、心电图、胸部X线片。
1.4疗效判断标准
(1)临床疗效判断标准：依据卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导标准》。
痊愈：症状、体征、实验室检查及病原菌检查均恢复正常；
显效：病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；
进步：用药后病情有所好转；
无效：用药72h后病情无明显进步或有所加重。
痊愈+显效为有效，据此计算有效率。
(2)细菌学疗效分析：包括细菌清除率、药物敏感试验结果分析。细菌疗效判断标准：清除：治疗结束后d1所取标本中无致病菌；部分清除：治疗后患者的病情显效但不能收集到培养标本，其治疗前的标本的细菌培养必须是阳性；未清除：治疗后所有原致病菌仍存在；替换：原始分离的致病菌被清除，但培养到其他细菌，临床无症状且不需要治疗；再感染：原致病菌被清除，但是培养出一种需要治疗的新病原菌。据清除+部分清除计算清除率。头孢硫脒药敏判断标准(纸片法)：抑菌圈≥18cm为敏感(S)，15～17cm为中敏(I)，≤14cm为耐药(R)；敏感+中敏计算清除率。
1.5统计学处理
采用SPSS软件包进行统计学分析，计数资料用X2检验，计量资料用t检验，检验水准ɑ＝0.05。
2、结果
2.1临床疗效
治疗组和对照组的临床有效率分别为和，见表6。
表6、治疗组和对照组临床疗效对比(例)
组别 病例数 痊愈 显效 进步 无效 有效率(％)
治疗组 44 32 10 2 0 95.45
对照组 44 30 10 1 3 90.91
2.2细菌学疗效
治疗组44例中，治疗前分离出病原菌43株，治疗后分离出病原菌1株，细菌清除率为97.67％(42/43)；对照组治疗前分离出病原菌41株，治疗后分离出病原菌3株，细菌清除率为92.68％(38/41)。
2.3安全性评价
治疗组44例中有3例发生不良反应，其中皮疹2例、消化道反应(表现为恶心、食欲不振)1例，不良反应程度均为轻度和中度；对照组44例中有8例发生不良反应，其中皮疹5例、消化道反应(表现为恶心、食欲不振)2例、肝功能异常1例，不良反应程度均为轻度和中度。
从上述试验结果可以看出，在处方和制备方法相同的情况下，较采用现有技术的头孢硫脒0.25水合物制得的注射用头孢硫脒无菌粉针相比，采用本发明的头孢硫脒水合物晶体制得的注射用头孢硫脒无菌粉针具有更好的临床疗效和细菌学疗效，且不良反应发生率低。
对本发明其他制剂实施例所制得的注射用头孢硫脒无菌粉针也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims (9)

1.一种头孢硫脒化合物，其特征在于，所述的头孢硫脒化合物为头孢硫脒水合物，其结构式如式(I)所示：
所述的头孢硫脒化合物具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
2.一种权利要求1所述的头孢硫脒化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
1)取头孢硫脒粗品，于35～45℃下加入到混合溶剂A中，搅拌使溶解，得到粗品溶液，其中所述的混合溶剂A为由丙二醇、四氢呋喃与水以体积比2～3:1:5～7配制而成的混合溶剂；
2)将步骤1)所得的粗品溶液自然降温至室温，然后在搅拌下向粗品溶液中流加乙醇，形成浑浊溶液；
3)调整搅拌速度后向步骤2)所得的浑浊溶液中流加混合溶剂B，加毕，降温至0～5℃，有晶体析出，其中所述的混合溶剂B为由丙酮和N-甲基吡咯烷酮以体积比3～8：1配制而成的混合溶剂；
4)在温度0～5℃的环境中静置2～4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的头孢硫脒化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述头孢硫脒粗品与所述混合溶剂A的质量体积比为1：3～3.5kg/L。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇、混合溶剂B与混合溶剂A的体积比为2～5：3～8：1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述搅拌的速度为55～65r/min；步骤3)中所述的搅拌速度为15～25r/min。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述乙醇的流加速度为15～25L/min。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述混合溶剂B的流加速度为5～10L/min。
8.一种注射用头孢硫脒，其特征在于，所述的注射用头孢硫脒含有权利要求1所述的头孢硫脒化合物。
9.根据权利要求8所述的注射用头孢硫脒，其特征在于，所述的注射用头孢硫脒是将所述的头孢硫脒化合物经无菌分装得到的。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN105646534A (zh) * 2016-02-18 2016-06-08 海南灵康制药有限公司 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢硫脒新晶型化合物及制剂
CN108020623A (zh) * 2017-12-30 2018-05-11 国药集团致君（深圳）制药有限公司 头孢类抗生素药物中聚合物的含量测定方法
CN109762002A (zh) * 2019-01-30 2019-05-17 山东省分析测试中心 一种头孢硫脒丙酮水溶剂化物单晶及其制备方法
CN109810122A (zh) * 2019-01-30 2019-05-28 山东省分析测试中心 一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758219A (fr) * 1969-10-30 1971-04-29 Bristol Myers Co Agents antibacteriens et procede pour les preparer
CN100338072C (zh) * 2002-06-10 2007-09-19 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 结晶头孢硫脒及其制造方法
CN101074235B (zh) * 2006-05-15 2010-05-12 中国药品生物制品检定所 头孢硫脒醇水化合物及其制备方法
CN100506215C (zh) * 2008-01-18 2009-07-01 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢硫脒冻干粉针的制备方法
CN101768170A (zh) * 2010-03-19 2010-07-07 刘力 头孢硫脒水合物及其制备方法和用途
CN103012434B (zh) * 2012-12-14 2014-11-05 海南合瑞制药股份有限公司 一种头孢硫脒化合物晶体其制备方法及其药物组合物
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