CN104800221B - 一种治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美酯组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美酯组合物，属于医药技术领域。其由盐酸头孢他美酯、可压性淀粉、微晶纤维素102、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁制成。经试验发现，该盐酸头孢他美酯新晶型化合物制备的片剂较现有技术相比，不仅具有较低的高分子聚合物含量，且稳定性好，高分子聚合物的含量随着贮存时间的延长增加很少；同时，该组合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美酯组合物，具体涉及一种盐酸头孢他美酯片剂组合物。
背景技术
盐酸头孢他美酯是第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水 解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。盐酸头孢他美酯对链球菌属(粪链球菌除外)、肺炎球菌等革兰阳性菌，以及对大肠杆菌、克雷伯菌属、流感杆 菌、淋病奈瑟菌有很强的抗菌活性，尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗菌活性明显。对细菌产生的β- 内酰胺酶稳定。盐酸头孢他美酯对假单孢杆菌、支原体、衣原体、肠球菌和耐药性葡萄球菌无效。
然而，由于其基本结构同已上市的许多半合成的β-内酰胺内抗生素一样，盐酸头孢他美酯也会形成高分子聚合物，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。现有技术大多从提高含量、降低杂质等方面来提高其稳定性。
研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。降低盐酸头孢他美酯原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定性，使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克反应发生的有效途径。因此，有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的盐酸头孢他美酯化合物。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种盐酸头孢他美酯片剂组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美酯组合物，其中所述的组合物由盐酸头孢他美酯、可压性淀粉、微晶纤维素102、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁制成；所述的盐酸头孢他美酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述组合物由1.0-1.5重量份的盐酸头孢他美酯、0.5-1.5重量份的可压性淀粉、1.0-1.5重量份的微晶纤维素102、0.3-0.4重量份的羧甲淀粉钠、0.1-0.3重量份的羟丙纤维素、0.05-0.15重量份的山嵛酸甘油酯、0.04-0.06重量份的硬脂酸镁制成。
本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述组合物由1.25重量份的盐酸头孢他美酯、1.0重量份的可压性淀粉、1.25重量份的微晶纤维素102、0.35重量份的羧甲淀粉钠、0.2重量份的羟丙纤维素、0.1重量份的山嵛酸甘油酯、0.05重量份的硬脂酸镁制成。
本发明的第三优选技术方案为：所述的组合物的制备方法包括以下步骤：
1）原辅料处理：用振动分筛机将可压性淀粉、微晶纤维素102、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、盐酸头孢他美酯过筛。
2）称量：根据处方称量所有原辅料；
3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率，开启混合机混合25分钟；
4）选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包装。
本发明的第四优选技术方案为：所述步骤1）中可压性淀粉、微晶纤维素102、羟丙纤维素过60目筛，羧甲淀粉钠过120目筛，盐酸头孢他美酯过80目筛。
本发明的第五优选技术方案为：所述步骤3）中设置电机运转频率为200r/min。
本发明组合物中的盐酸头孢他美酯晶体的制备方法包括以下步骤：
取盐酸头孢他美酯原料药，加入体积为盐酸头孢他美酯重量的8倍的乙醚与乙醇组成的混合溶液，其中乙醚与乙醇的体积比为4:2.5，加热至30-35℃；盐酸头孢他美酯原料药溶清后，加入活性炭脱色，过滤；滤液加热并保持温度35-40℃，并滴加体积为盐酸头孢他美酯重量6倍的二甲基甲酰胺和丙酮混合溶剂，二甲基甲酰胺和丙酮的体积比为2:1；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速为50-75rmp搅拌下按1.5-3.5℃/min速度降温至20-25℃，再在转速30-45rmp搅拌下按0.5-1℃/min速度降温至5-10℃，静置5小时，过滤，洗涤，干燥得到白色结晶性粉末。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
由于盐酸头孢他美酯的基本结构同已上市的许多半合成的β-内酰胺内抗生素一样，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。然而现有技术大多从提高含量、降低杂质等方面来改善其稳定性，对其中的高分子聚合物含量并未提出任何改进。
本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的盐酸头孢他美酯新晶型结构，并通过试验，表明该新晶型结构不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的延长其高分子聚合物含量增加很少。
同时，本发明人通过体外抗菌试验，惊喜地发现，本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对现有技术报道的盐酸头孢他美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物为新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的盐酸头孢他美酯化合物，经试验发现，该盐酸头孢他美酯新晶型化合物较现有技术的盐酸头孢他美酯化合物相比，不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的延长其高分子聚合物含量增加很少；
（2）本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对现有技术报道的盐酸头孢他美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸头孢他美酯晶体的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例 1 ：盐酸头孢他美酯晶体的制备
取盐酸头孢他美酯原料药，加入体积为盐酸头孢他美酯重量的8倍的乙醚与乙醇组成的混合溶液，其中乙醚与乙醇的体积比为4:2.5，加热至30-35℃；盐酸头孢他美酯原料药溶清后，加入活性炭脱色，过滤；滤液加热并保持温度35-40℃，并滴加体积为盐酸头孢他美酯重量6倍的二甲基甲酰胺和丙酮混合溶剂，二甲基甲酰胺和丙酮的体积比为2:1；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速为50-75rmp搅拌下按1.5-3.5℃/min速度降温至20-25℃，再在转速30-45rmp搅拌下按0.5-1℃/min速度降温至5-10℃，静置5小时，过滤，洗涤，干燥得到白色结晶性粉末。
制备得到的盐酸头孢他美酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.99%。
实施例 2 ：盐酸头孢他美酯片的制备，步骤如下：
处方：以重量份计
制备方法：
1）原辅料处理：用振动分筛机将可压性淀粉、微晶纤维素102、羟丙纤维素过60目筛，羧甲淀粉钠过120目筛，盐酸头孢他美酯过80目筛。
2）称量：根据处方称量所有原辅料；
3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合25分钟；
4）选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包装。
实施例 3 ：盐酸头孢他美酯片的制备，步骤如下：
处方：以重量份计
制备方法：
1）原辅料处理：用振动分筛机将可压性淀粉、微晶纤维素102、羟丙纤维素过60目筛，羧甲淀粉钠过120目筛，盐酸头孢他美酯过80目筛。
2）称量：根据处方称量所有原辅料；
3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合25分钟；
4）选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包装。
实施例 4 ：盐酸头孢他美酯片的制备，步骤如下：
处方：以重量份计
制备方法：
1）原辅料处理：用振动分筛机将可压性淀粉、微晶纤维素102、羟丙纤维素过60目筛，羧甲淀粉钠过120目筛，盐酸头孢他美酯过80目筛。
2）称量：根据处方称量所有原辅料；
3）混合：将称量好的原辅料加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合25分钟；
4）选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-9kgf，脆碎度不大于1%；
5）包装。
试验例 1 ：高分子聚合物含量比较试验
（1）加速试验
将下列各样品在温度40℃，相对湿度75%条件下放置6个月，分别于第 1、2、3、6 月取样，按照“HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物” 【王建 ,王丹丹,洪利娅. HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物 （J），药物分析杂志, 2015，(2) 】测定各样品中聚合物的含量，并与0天结果比较。试验结果见表1所示：
试验品：本发明实施例1制得的盐酸头孢他美酯晶体；
对照品：市售盐酸头孢他美酯原料，由珠海联邦制药股份有限公司提供。
表1、加速试验各样品中高分子聚合物的含量
（2）长期试验
各样品在室温下，分别于第3 、6 、9 、12个月取样，按照“HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物” 【王建 ,王丹丹,洪利娅. HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物 （J），药物分析杂志, 2015，(2) 】测定各样品中聚合物的含量，并与0天结果比较。试验结果见表2所示：
表2、长期试验各样品中聚合物的含量测定结果
从上述试验结果看出，与市售产品相比，本发明的盐酸头孢他美酯化合物晶体的聚合物含量较低，稳定性好，聚合物的含量随着贮存时间的延长，其增加很少。
试验例 2 ：抗菌活性试验
1、材料与方法
1.1细菌
某院检验科采集于临床病人的血液、痰、分泌物、尿标本中分离出90株临床致病菌，经VITEK-AMS微生物分析仪鉴定，共有21株肺炎球菌、23株流感杆菌、23株肠球菌、24株葡萄球菌。质控菌株由卫生部临床检验中心提供。
1.2培养基
分离培养基为5%血平板，药物试验MH琼脂购自Oxoid公司。
1.3抗菌药物
试验品：本发明实施例3制得的盐酸头孢他美酯晶体；
对照品：市售盐酸头孢他美酯原料，由珠海联邦制药股份有限公司提供。
1.4判断标准
标准菌和受试菌药敏结果按2000年NCCLS标准判断。
1.5统计学方法
计算出各种抗菌药物对不同细菌的敏感率、中度敏感率、耐药率，并使用χ2检验比较各盐酸头孢他美酯的敏感率。
2、结果见表3、表4、表5、表6
表3、抗菌药物对19株肺炎球菌的体外抗菌活性
表4、抗菌药物对23株流感杆菌的体外抗菌活性
表5、抗菌药物对23株肠球菌的体外抗菌活性
表6、抗菌药物对24株葡萄球菌的体外抗菌活性
从上述试验结果可以看出，本发明所制备的盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性；市售盐酸头孢他美酯对肠球菌、葡萄球菌无抗菌活性，而本发明提供的盐酸头孢他美酯对肠球菌、葡萄球菌具有较强的抗菌活性。
Claims (1)
1.一种治疗敏感菌感染性疾病的药物盐酸头孢他美酯组合物，其特征在于：以重量份计，所述组合物由1.0-1.5重量份的盐酸头孢他美酯、0.5-1.5重量份的可压性淀粉、1.0-1.5重量份的微晶纤维素102、0.3-0.4重量份的羧甲淀粉钠、0.1-0.3重量份的羟丙纤维素、0.05-0.15重量份的山嵛酸甘油酯、0.04-0.06重量份的硬脂酸镁制成；所述的盐酸头孢他美酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
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Legal Events
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Inventor after: Zhao Kongbo Inventor before: Chang Junmin |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170221 Address after: 264003 high tech Zone, Shandong, Yantai science and technology Avenue, No. 39 Patentee after: YANTAI HUAWEN XINXIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 264003 high tech Zone, Shandong, Yantai science and technology Avenue, No. 39 Patentee before: YANTAI HUAWEN XINXIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Patentee before: Zhao Kongbo |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhao Kongbo Inventor after: Wang Jian Inventor after: Liu Changjun Inventor after: Gao Zhigang Inventor after: Fan Dongmei Inventor after: Liu Xingkai Inventor after: Xu Qiang Inventor before: Zhao Kongbo |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170525 Address after: The 26 group and the village Yin Yang Zhen Qidong city 226000 Jiangsu city of Nantong Province Patentee after: Qidong and Hong agricultural by-products professional cooperatives Address before: 264003 high tech Zone, Shandong, Yantai science and technology Avenue, No. 39 Patentee before: YANTAI HUAWEN XINXIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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Inventor after: Zhao Kongbo Inventor after: Zheng Mei Inventor after: Wu Xiangyang Inventor after: Bao Huailai Inventor after: Bao Tongwen Inventor after: Liu Changsheng Inventor after: Qiu Shanxiao Inventor after: Chen Yipan Inventor after: Wang Jian Inventor after: Liu Changjun Inventor after: Gao Zhigang Inventor after: Fan Dongmei Inventor after: Liu Xingkai Inventor after: Xu Qiang Inventor after: Lv Yun Inventor after: Zhou Shengyan Inventor before: Zhao Kongbo Inventor before: Wang Jian Inventor before: Liu Changjun Inventor before: Gao Zhigang Inventor before: Fan Dongmei Inventor before: Liu Xingkai Inventor before: Xu Qiang |