CN105030697A - 一种抗感染药物盐酸头孢他美酯组合物胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗感染药物盐酸头孢他美酯组合物胶囊，属于医药技术领域。该组合物由盐酸头孢他美酯、微晶纤维素、硅酸镁铝、聚维酮K30、无水乙醇、硬脂酸镁制成。所述的盐酸头孢他美酯为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的盐酸头孢他美酯，经试验发现，该盐酸头孢他美酯新晶型化合物制备的胶囊不仅具有较低的高分子聚合物含量，且稳定性好，高分子聚合物的含量随着贮存时间的延长增加很少；同时，该组合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。

Description

一种抗感染药物盐酸头孢他美酯组合物胶囊

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抗感染药物盐酸头孢他美酯组合物胶囊。

背景技术

盐酸头孢他美酯是第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。盐酸头孢他美酯对链球菌属(粪链球菌除外)、肺炎球菌等革兰阳性菌，以及对大肠杆菌、克雷伯菌属、流感杆菌、淋病奈瑟菌有很强的抗菌活性，尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗菌活性明显。对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。盐酸头孢他美酯对假单孢杆菌、支原体、衣原体、肠球菌和耐药性葡萄球菌无效。

然而，由于其基本结构同已上市的许多半合成的β-内酰胺内抗生素一样，盐酸头孢他美酯也会形成高分子聚合物，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。现有技术大多从提高含量、降低杂质等方面来提高其稳定性。

研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。降低盐酸头孢他美酯原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定性，使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克反应发生的有效途径。因此，有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的盐酸头孢他美酯化合物。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种抗感染药物盐酸头孢他美酯组合物胶囊。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种抗感染药物盐酸头孢他美酯组合物胶囊，所述的组合物由盐酸头孢他美酯、微晶纤维素、硅酸镁铝、聚维酮K30、无水乙醇、硬脂酸镁制成；所述的盐酸头孢他美酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，所述组合物由1.25重量份的盐酸头孢他美酯、1.0-1.5重量份的微晶纤维素、0.40-0.44重量份的硅酸镁铝、0.1-0.3重量份的聚维酮K30、1.0-1.6重量份的无水乙醇、0.02-0.08重量份的硬脂酸镁制成。

优选地，所述组合物由1.25重量份的盐酸头孢他美酯、1.25重量份的微晶纤维素、0.42重量份的硅酸镁铝、0.2重量份的聚维酮K30、1.3重量份的无水乙醇、0.05重量份的硬脂酸镁制成。

所述组合物的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振动分筛机将微晶纤维素、硅酸镁铝过60目筛，盐酸头孢他美酯过80目筛；

2）称量：根据处方进行称量；

3）粘合剂配制：将聚维酮K30加入到无水乙醇中，搅拌溶解均匀，待用；

4）制粒：将盐酸头孢他美酯、微晶纤维素、硅酸镁铝加入到湿法制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入聚维酮K30乙醇溶液，湿混切割100-150秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55℃，干燥至水分＜2.5%，干燥后选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

6）混合：将整粒后的干颗粒和硬脂酸镁加入到三维运动混合机中，主机频率50Hz,混合5分钟；

7）胶囊填充：将混合后的颗粒加入到胶囊填充机中，控制装量差异在合格范围内；

8）包装。

所述的盐酸头孢他美酯的晶体的制备方法包括以下步骤：

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取盐酸头孢他美酯原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与盐酸头孢他美酯的质量的比为8ml:1g，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.1%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以3.5:1的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的7倍，加毕关闭超声场，降温至3℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的盐酸头孢他美酯化合物。

固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。

由于盐酸头孢他美酯的基本结构同已上市的许多半合成的β-内酰胺内抗生素一样，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。然而现有技术大多从提高含量、降低杂质等方面来改善其稳定性，对其中的高分子聚合物含量并未提出任何改进。

本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的盐酸头孢他美酯新晶型结构，并通过试验，表明该新晶型结构不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的延长其高分子聚合物含量增加很少。

同时，本发明人通过体外抗菌试验，惊喜地发现，本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对现有技术报道的盐酸头孢他美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物为新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的盐酸头孢他美酯化合物，经试验发现，该盐酸头孢他美酯新晶型化合物较现有技术的盐酸头孢他美酯化合物相比，不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的延长其高分子聚合物含量增加很少，制得的胶囊剂具有稳定性好，杂质含量低等优点；

（2）本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对现有技术报道的盐酸头孢他美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸头孢他美酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：盐酸头孢他美酯晶体的制备

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取盐酸头孢他美酯原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与盐酸头孢他美酯的质量的比为8ml:1g，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.1%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以3.5:1的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的7倍，加毕关闭超声场，降温至3℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的盐酸头孢他美酯化合物。

制备得到的盐酸头孢他美酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.8%。

实施例2：盐酸头孢他美酯胶囊的制备，步骤如下：

处方：以重量份计如表1

表1盐酸头孢他美酯组合物处方

制备方法：

1）原辅料处理：用振动分筛机将微晶纤维素、硅酸镁铝过60目筛，盐酸头孢他美酯过80目筛；

2）称量：根据处方进行称量；

3）粘合剂配制：将聚维酮K30加入到无水乙醇中，搅拌溶解均匀，待用；

4）制粒：将盐酸头孢他美酯、微晶纤维素、硅酸镁铝加入到湿法制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入聚维酮K30乙醇溶液，湿混切割100-150秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55℃，干燥至水分＜2.5%，干燥后选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

6）混合：将整粒后的干颗粒和硬脂酸镁加入到三维运动混合机中，主机频率50Hz,混合5分钟；

7）胶囊填充：将混合后的颗粒加入到胶囊填充机中，控制装量差异在合格范围内；

8）包装。

实施例3：盐酸头孢他美酯胶囊的制备，步骤如下：

处方：以重量份计如表2

表2盐酸头孢他美酯组合物处方

制备方法：

1）原辅料处理：用振动分筛机将微晶纤维素、硅酸镁铝过60目筛，盐酸头孢他美酯过80目筛；

2）称量：根据处方进行称量；

3）粘合剂配制：将聚维酮K30加入到无水乙醇中，搅拌溶解均匀，待用；

4）制粒：将盐酸头孢他美酯、微晶纤维素、硅酸镁铝加入到湿法制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入聚维酮K30乙醇溶液，湿混切割100-150秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55℃，干燥至水分＜2.5%，干燥后选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

6）混合：将整粒后的干颗粒和硬脂酸镁加入到三维运动混合机中，主机频率50Hz,混合5分钟；

7）胶囊填充：将混合后的颗粒加入到胶囊填充机中，控制装量差异在合格范围内；

8）包装。

实施例4：盐酸头孢他美酯胶囊的制备，步骤如下：

处方：以重量份计如表3

表3盐酸头孢他美酯组合物处方

制备方法：

1）原辅料处理：用振动分筛机将微晶纤维素、硅酸镁铝过60目筛，盐酸头孢他美酯过80目筛；

2）称量：根据处方进行称量；

3）粘合剂配制：将聚维酮K30加入到无水乙醇中，搅拌溶解均匀，待用；

4）制粒：将盐酸头孢他美酯、微晶纤维素、硅酸镁铝加入到湿法制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入聚维酮K30乙醇溶液，湿混切割100-150秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55℃，干燥至水分＜2.5%，干燥后选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

6）混合：将整粒后的干颗粒和硬脂酸镁加入到三维运动混合机中，主机频率50Hz,混合5分钟；

7）胶囊填充：将混合后的颗粒加入到胶囊填充机中，控制装量差异在合格范围内；

8）包装。

试验例1：高分子聚合物含量比较试验

（1）加速试验

将下列各样品在温度40℃，相对湿度75%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按照“HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物”【王建，王丹丹，洪利娅.HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物（J），药物分析杂志,2015，(2)】测定各样品中聚合物的含量，并与0天结果比较。试验结果见表4所示：

试验品：本发明实施例1制得的盐酸头孢他美酯晶体；

对照品：市售盐酸头孢他美酯原料，由珠海联邦制药股份有限公司提供。

表4加速试验各样品中高分子聚合物的含量

（2）长期试验

各样品在室温下，分别于第3、6、9、12个月取样，按照“HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物”【王建，王丹丹，洪利娅.HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物（J），药物分析杂志,2015，(2)】测定各样品中聚合物的含量，并与0天结果比较。试验结果见表5所示：

表5长期试验各样品中聚合物的含量测定结果

从上述试验结果看出，与市售产品相比，本发明的盐酸头孢他美酯化合物晶体的聚合物含量较低，稳定性好，聚合物的含量随着贮存时间的延长，其增加很少。

试验例2：抗菌活性试验

1、材料与方法

1.1细菌

某院检验科采集于临床病人的血液、痰、分泌物、尿标本中分离出90株临床致病菌，经VITEK-AMS微生物分析仪鉴定，共有20株肺炎球菌、23株流感杆菌、25株肠球菌、22株葡萄球菌。质控菌株由卫生部临床检验中心提供。

1.2培养基

分离培养基为5%血平板，药物试验MH琼脂购自Oxoid公司。

1.3抗菌药物

试验品：本发明实施例1制得的盐酸头孢他美酯晶体；

对照品：市售盐酸头孢他美酯原料，由珠海联邦制药股份有限公司提供。

1.4判断标准

标准菌和受试菌药敏结果按2000年NCCLS标准判断。

1.5统计学方法

计算出各种抗菌药物对不同细菌的敏感率、中度敏感率、耐药率，并使用χ²检验比较各盐酸头孢他美酯的敏感率。

2、结果见表6、表7、表8、表9

表6抗菌药物对20株肺炎球菌的体外抗菌活性

表7抗菌药物对23株流感杆菌的体外抗菌活性

表8抗菌药物对25株肠球菌的体外抗菌活性

表9抗菌药物对22株葡萄球菌的体外抗菌活性

从上述试验结果可以看出，本发明所制备的盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性；市售盐酸头孢他美酯对肠球菌、葡萄球菌无抗菌活性，而本发明提供的盐酸头孢他美酯对肠球菌、葡萄球菌具有较强的抗菌活性。

Claims (5)

1.一种抗感染药物盐酸头孢他美酯组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物由盐酸头孢他美酯、微晶纤维素、硅酸镁铝、聚维酮K30、无水乙醇、硬脂酸镁制成；所述的盐酸头孢他美酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的抗感染药物盐酸头孢他美酯组合物胶囊，其特征在于：所述组合物由1.25重量份的盐酸头孢他美酯、1.0-1.5重量份的微晶纤维素、0.40-0.44重量份的硅酸镁铝、0.1-0.3重量份的聚维酮K30、1.0-1.6重量份的无水乙醇、0.02-0.08重量份的硬脂酸镁制成。

3.根据权利要求2所述的抗感染药物盐酸头孢他美酯组合物胶囊，其特征在于：所述组合物由1.25重量份的盐酸头孢他美酯、1.25重量份的微晶纤维素、0.42重量份的硅酸镁铝、0.2重量份的聚维酮K30、1.3重量份的无水乙醇、0.05重量份的硬脂酸镁制成。

4.根据权利要求1-3任一所述的抗感染药物盐酸头孢他美酯组合物胶囊，其特征在于，所述组合物的制备方法包括以下步骤：

1）原辅料处理：用振动分筛机将微晶纤维素、硅酸镁铝过60目筛，盐酸头孢他美酯过80目筛；

2）称量：根据处方进行称量；

3）粘合剂配制：将聚维酮K30加入到无水乙醇中，搅拌溶解均匀，待用；

4）制粒：将盐酸头孢他美酯、微晶纤维素、硅酸镁铝加入到湿法制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入聚维酮K30乙醇溶液，湿混切割100-150秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55℃，干燥至水分＜2.5%，干燥后选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

6）混合：将整粒后的干颗粒和硬脂酸镁加入到三维运动混合机中，主机频率50Hz,混合5分钟；

7）胶囊填充：将混合后的颗粒加入到胶囊填充机中，控制装量差异在合格范围内；

8）包装。

5.根据权利要求1所述的抗感染药物盐酸头孢他美酯组合物胶囊，其特征在于，所述的盐酸头孢他美酯的晶体的制备方法包括以下步骤：

1）将二甲基甲酰胺与水以4:1的体积比配制成混合溶液A；

2）取盐酸头孢他美酯原料药，加入步骤1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与盐酸头孢他美酯的质量的比为8ml:1g，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.1%g/ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液；

3）将异丙醚和异丙醇以3.5:1的体积比配制成混合溶液B；

4）室温下，在功率为0.6KW的超声场下向步骤2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的7倍，加毕关闭超声场，降温至3℃，静置2小时，析出晶体，经干燥得到所述的盐酸头孢他美酯化合物。