CN103497205B - 一种头孢噻吩钠的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，特别涉及一种头孢噻吩钠的新晶型及其制备方法。该晶型的X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为3.5671、5.9673、7.8632、9.3543、10.6972、12.8933、14.3276、15.8473、16.4239、16.9842、17.8633、18.7376、19.6034等。该方法通过将溶剂能够获得稳定性好、利用度高的新晶型，且该方法收率高，纯度好，减少了副反应的发生。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种头孢噻吩钠的新晶型及其制备方法。
背景技术
头孢噻吩钠，化学名称为(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，其结构式如式Ⅰ所示：
头孢噻吩钠属半合成的第一代头孢菌素抗菌，作用机理与青霉素相似，通过抑制细胞壁合成而产生杀菌作用。头孢噻吩钠对革兰阳性菌的活性较强，产青霉素酶和不产青霉素酶金葡菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽胞杆菌等对头孢噻吩钠皆相当敏感。对革兰阴性菌，流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、卡他莫拉菌和淋病奈瑟球菌对本品高度敏感外，大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌对本品多呈中度敏感。头孢噻吩钠对青霉素酶的稳定性较头孢噻啶为强。这些优点均使头孢噻吩具有较高的临床实用价值。
目前，头孢噻吩钠发生不良反应程度及副作用较高，静脉滴注头孢噻吩后血栓性静脉炎的发生率有报告高达20％；较常见的不良反应为皮疹、嗜酸性粒细胞增多、药物热、血清病样反应等过敏反应。应用大剂量头孢噻吩可发生脑病，肾功能减退或年老患者易发生此反应。
目前头孢噻吩钠结晶的制备生产工艺复杂，成本高，从反应中获得单纯的结晶形式存在很大困难，且晶型稳定性较差，难以实现工业化大生产。因此提供一种头孢噻吩钠新晶型及其制备方法具有现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种头孢噻吩钠的新晶型及其制备方法。该方法通过将溶剂能够获得稳定性好、利用度高的新晶型，且该方法收率高，纯度好，减少了副反应的发生。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种头孢噻吩钠的新晶型，其X射线粉末衍射图于2θ±1位置有峰值，所述2θ为3.5671、5.9673、7.8632、9.3543、10.6972、12.8933、14.3276、15.8473、16.4239、16.9842、17.8633、18.7376、19.6034、20.3855、20.9853、21.3583、22.7638、23.5466、24.3892、25.4013、25.9366、26.4832、27.6632、28.0318、28.3682、29.5632、30.4965、31.0029、31.8635、32.0518、32.6325、33.0109、33.9645、34.5638、35.0645、36.8725、37.8934、39.1782、41.9816、43.0718、44.7637、45.9117、47.0302、48.3639、49.7683、51.2759、52.6894、53.4468、54.0685、54.9361、55.4832、56.7635、57.8362、58.1432和59.0065。
应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰的相对强度可根据测试中样品的方位而变化，因此包括于本发明中的XRD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。
在本发明的一些实施例中，头孢噻吩钠的新晶型的X射线粉末衍射图于2θ±0.8位置有峰值，所述2θ为3.5671、5.9673、7.8632、9.3543、10.6972、12.8933、14.3276、15.8473、16.4239、16.9842、17.8633、18.7376、19.6034、20.3855、20.9853、21.3583、22.7638、23.5466、24.3892、25.4013、25.9366、26.4832、27.6632、28.0318、28.3682、29.5632、30.4965、31.0029、31.8635、32.0518、32.6325、33.0109、33.9645、34.5638、35.0645、36.8725、37.8934、39.1782、41.9816、43.0718、44.7637、45.9117、47.0302、48.3639、49.7683、51.2759、52.6894、53.4468、54.0685、54.9361、55.4832、56.7635、57.8362、58.1432和59.0065。
在本发明的一些实施例中，头孢噻吩钠的新晶型的X射线粉末衍射图于2θ±0.5位置有峰值，所述2θ为3.5671、5.9673、7.8632、9.3543、10.6972、12.8933、14.3276、15.8473、16.4239、16.9842、17.8633、18.7376、19.6034、20.3855、20.9853、21.3583、22.7638、23.5466、24.3892、25.4013、25.9366、26.4832、27.6632、28.0318、28.3682、29.5632、30.4965、31.0029、31.8635、32.0518、32.6325、33.0109、33.9645、34.5638、35.0645、36.8725、37.8934、39.1782、41.9816、43.0718、44.7637、45.9117、47.0302、48.3639、49.7683、51.2759、52.6894、53.4468、54.0685、54.9361、55.4832、56.7635、57.8362、58.1432和59.0065。
在本发明的一些实施例中，头孢噻吩钠的新晶型的X射线粉末衍射图于2θ±0.3位置有峰值，所述2θ为3.5671、5.9673、7.8632、9.3543、10.6972、12.8933、14.3276、15.8473、16.4239、16.9842、17.8633、18.7376、19.6034、20.3855、20.9853、21.3583、22.7638、23.5466、24.3892、25.4013、25.9366、26.4832、27.6632、28.0318、28.3682、29.5632、30.4965、31.0029、31.8635、32.0518、32.6325、33.0109、33.9645、34.5638、35.0645、36.8725、37.8934、39.1782、41.9816、43.0718、44.7637、45.9117、47.0302、48.3639、49.7683、51.2759、52.6894、53.4468、54.0685、54.9361、55.4832、56.7635、57.8362、58.1432和59.0065。
在本发明的一些实施例中，头孢噻吩钠的新晶型的X射线粉末衍射图于2θ±0.1位置有峰值，所述2θ为3.5671、5.9673、7.8632、9.3543、10.6972、12.8933、14.3276、15.8473、16.4239、16.9842、17.8633、18.7376、19.6034、20.3855、20.9853、21.3583、22.7638、23.5466、24.3892、25.4013、25.9366、26.4832、27.6632、28.0318、28.3682、29.5632、30.4965、31.0029、31.8635、32.0518、32.6325、33.0109、33.9645、34.5638、35.0645、36.8725、37.8934、39.1782、41.9816、43.0718、44.7637、45.9117、47.0302、48.3639、49.7683、51.2759、52.6894、53.4468、54.0685、54.9361、55.4832、56.7635、57.8362、58.1432和59.0065。
本发明还提供了一种上述头孢噻吩钠的新晶型的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：获得头孢噻吩钠粗品；
步骤2：取头孢噻吩钠粗品与过量的溶剂混合后获得第一溶液，结晶、分离、干燥后即得；
第一溶剂为异丙醇、正己烷、二氯甲烷中的一种或两者以上的混合物。
作为优选，步骤2中结晶具体为取第一溶液，加热至50～80℃，冷却。
作为优选，冷却的温度为-20～40℃。
在本发明的一些实施例中，头孢噻吩钠粗品的制备方法为将7-氨基头孢烷酸10g加入丙酮200ml中，向此溶液中滴加5％碳酸氢钠溶液，滴完后，0-5℃滴加2-噻吩乙酰氯7.0g(溶于丙酮100ml)溶液，30min加完。继续反应约2.5h，减压蒸馏除去丙酮，加入乙酸乙酯，用5％的盐酸调pH值为1-2，养晶约2h后过滤，45℃真空干燥5h，得头孢噻吩酸粗品。
本发明提供一种头孢噻吩钠的新晶型及其制备方法。该方法通过将溶剂能够获得稳定性好、利用度高的新晶型，且该方法收率高，纯度好，减少了副反应的发生。
具体实施方式
本发明公开了一种头孢噻吩钠的新晶型及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的一种头孢噻吩钠的新晶型及其制备方法中所用溶剂均可由市场购得。本发明中X射线粉末衍射检测条件：仪器：PANalytical X’PertPro粉末X射线衍射仪；条件：CuKα，40kV,35mA。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1头孢噻吩钠的新晶型从异丙醇中结晶
将10g头孢噻吩钠粗品用20mL异丙醇于80℃加热全溶后，然后冷却至50℃，再放入冷水浴中(0℃)冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到9.3g头孢噻吩钠晶体，纯度大于98.5％。
检测条件：
仪器：PANalytical X’PertPro粉末X射线衍射仪
条件：Cu Kα，40kV,35mA。
得到的头孢尼西钠晶体的X射线粉末衍射图于2θ为3.5671、5.9673、7.8632、9.3543、10.6972、12.8933、14.3276、15.8473、16.4239、16.9842、17.8633、18.7376、19.6034、20.3855、20.9853、21.3583、22.7638、23.5466、24.3892、25.4013、25.9366、26.4832、27.6632、28.0318、28.3682、29.5632、30.4965、31.0029、31.8635、32.0518、32.6325、33.0109、33.9645、34.5638、35.0645、36.8725、37.8934、39.1782、41.9816、43.0718、44.7637、45.9117、47.0302、48.3639、49.7683、51.2759、52.6894、53.4468、54.0685、54.9361、55.4832、56.7635、57.8362、58.1432和59.0065位置有峰。结果见表1。
表1头孢噻吩钠样品X衍射数据
| 序号 | 2THETA | Height | FWHM | D-Spacing | Rel.Int |
| 1 | 3.5671 | 329.34 | 0.1476 | 23.27930 | 28.76 |
| 2 | 5.9673 | 264.26 | 0.1476 | 20.33782 | 96.94 |
| 3 | 7.8632 | 397.55 | 0.1968 | 16.59647 | 88.37 |
| 4 | 9.3543 | 389.42 | 0.1476 | 13.48966 | 36.85 |
| 5 | 10.6972 | 739.84 | 0.1476 | 10.64826 | 8.76 |
| 6 | 12.8933 | 1668.95 | 0.1476 | 9.67383 | 36.52 |
| 7 | 14.3276 | 899.44 | 0.1476 | 8.66341 | 45.26 |
| 8 | 15.8473 | 518.18 | 0.1968 | 8.46925 | 68.75 |
| 9 | 16.4239 | 358.56 | 0.2460 | 8.15365 | 28.26 |
| 10 | 16.9842 | 565.35 | 0.1968 | 7.88552 | 8.23 |
| 11 | 17.8633 | 1296.33 | 0.1476 | 7.02837 | 16.24 |
| 12 | 18.7376 | 677.38 | 0.1968 | 6.83544 | 3.51 |
| 13 | 19.6034 | 341.75 | 0.2460 | 6.37861 | 26.31 |
| 14 | 20.3855 | 1472.16 | 0.1476 | 5.96736 | 10.77 |
| 15 | 20.9853 | 4135.05 | 0.1476 | 5.58236 | 22.31 |
| 16 | 21.3583 | 2600.11 | 0.1968 | 5.21351 | 6.32 |
| 17 | 22.7638 | 1495.25 | 0.2460 | 4.83625 | 9.63 |
| 18 | 23.5466 | 438.58 | 0.1476 | 4.29385 | 17.33 |
| 19 | 24.3892 | 847.43 | 0.1476 | 4.00394 | 23.58 |
| 20 | 25.4013 | 539.35 | 0.2046 | 3.83624 | 9.86 |
| 21 | 25.9366 | 373.24 | 0.1476 | 3.66367 | 8.63 |
| 22 | 26.4832 | 478.36 | 0.2046 | 3.46356 | 6.22 |
| 23 | 27.6632 | 1245.33 | 0.1476 | 3.38119 | 7.86 |
| 24 | 28.0318 | 738.25 | 0.1968 | 3.28365 | 6.18 |
| 25 | 28.3682 | 4663.15 | 0.1476 | 3.20135 | 3.86 |
| 26 | 29.5632 | 1586.38 | 0.2460 | 3.13085 | 5.66 |
| 27 | 30.4965 | 987.62 | 0.1968 | 3.07263 | 3.54 |
| 28 | 31.0029 | 2675.33 | 0.1476 | 2.88362 | 7.22 |
| 29 | 31.8635 | 1459.21 | 0.1476 | 2.80229 | 19.35 |
| 30 | 32.0518 | 963.54 | 0.1476 | 2.74328 | 11.17 |
| 31 | 32.6325 | 624.27 | 0.1476 | 2.72535 | 18.26 |
| 32 | 33.0109 | 235.25 | 0.2460 | 2.70267 | 15.33 |
| 33 | 33.9645 | 1373.56 | 0.1968 | 2.68013 | 8.36 |
| 34 | 34.5638 | 466.34 | 0.1476 | 2.66182 | 9.35 |
| 35 | 35.0645 | 588.35 | 0.1476 | 2.59362 | 7.28 |
| 36 | 36.8725 | 276.63 | 0.2460 | 2.68725 | 4.62 |
| 37 | 37.8934 | 2315.82 | 0.1968 | 2.51364 | 6.34 |
| 38 | 39.1782 | 6215.17 | 0.1968 | 2.30318 | 5.25 |
| 39 | 41.9816 | 2426.38 | 0.1476 | 2.15371 | 3.82 |
| 40 | 43.0718 | 1523.82 | 0.1476 | 2.08388 | 6.18 |
| 41 | 44.7637 | 918.96 | 0.1968 | 1.98661 | 4.28 |
| 42 | 45.9117 | 486.34 | 0.1476 | 1.90734 | 4.06 |
| 43 | 47.0302 | 198.42 | 0.2460 | 1.86325 | 3.26 |
| 44 | 48.3639 | 3977.22 | 0.1476 | 1.82372 | 2.83 |
| 45 | 49.7683 | 2265.35 | 0.2460 | 1.80325 | 1.98 |
| 46 | 51.2759 | 1439.53 | 0.1476 | 1.73256 | 1.57 |
| 47 | 52.6894 | 623.35 | 0.1476 | 1.72009 | 2.05 |
| 48 | 53.4468 | 5362.77 | 0.1968 | 1.70356 | 1.78 |
| 49 | 54.0685 | 4215.38 | 0.1476 | 1.68457 | 2.36 |
| 50 | 54.9361 | 2016.42 | 0.2460 | 1.67309 | 3.07 |
| 51 | 55.4832 | 922.83 | 0.1476 | 1.62344 | 1.70 |
| 52 | 56.7635 | 523.31 | 0.2460 | 1.61068 | 3.56 |
| 53 | 57.8362 | 229.24 | 0.1476 | 1.60335 | 1.87 |
| 54 | 58.1432 | 321.35 | 0.1476 | 1.59667 | 1.38 |
| 55 | 59.0065 | 259.58 | 0.1476 | 1.57492 | 1.17 |
实施例2头孢噻吩钠的新晶型从正己烷中结晶
将10g头孢噻吩钠粗品用20mL正己烷于80℃加热全溶后，然后冷却至40℃，再放入20℃冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到9.5g头孢噻吩钠晶体。纯度大于98.3％。得到的头孢尼西钠晶体的X射线粉末衍射图于2θ位置有峰，2θ值与实施例中相差不超过±0.3。
实施例3头孢噻吩钠的新晶型从二氯甲烷中结晶
将10g头孢噻吩钠粗品用20mL二氯甲烷于60℃加热全溶后，然后冷却至0℃，再放入-20℃冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到9.2g头孢噻吩钠晶体。纯度大于98.6％。得到的头孢尼西钠晶体的X射线粉末衍射图于2θ位置有峰，2θ值与实施例中相差不超过±0.5。
实施例4头孢噻吩钠的新晶型从异丙醇和正己烷中结晶
将10g头孢噻吩钠粗品用20mL异丙醇和正己烷(体积比为1:1)于70℃加热全溶后，然后冷却至0℃，再放入-10℃冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到9.4g头孢噻吩钠晶体。纯度大于98.5％。得到的头孢尼西钠晶体的X射线粉末衍射图于2θ位置有峰，2θ值与实施例中相差不超过±0.8。
实施例5头孢噻吩钠的新晶型从异丙醇和二氯甲烷的混合物中结晶
将10g头孢噻吩钠粗品用20mL异丙醇和二氯甲烷(体积比为6:1)混合物中于50℃加热全溶后，然后冷却至25℃，再放入10℃冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到9.6g头孢噻吩钠晶体，纯度大于98.3％。得到的头孢尼西钠晶体的X射线粉末衍射图于2θ位置有峰，2θ值与实施例中相差不超过±1.0。
实施例6头孢噻吩钠的新晶型从正己烷和二氯甲烷的混合物中结晶
将10g头孢噻吩钠粗品用20mL正己烷和二氯甲烷(体积比为2:1)的混合物中于65℃加热全溶后，然后冷却至30℃，再放入0℃冷冻析晶，析出晶体后过滤，滤饼于45℃减压烘干，得到9.4g头孢噻吩钠晶体，纯度大于98.5％。得到的头孢尼西钠晶体的X射线粉末衍射图于2θ位置有峰，2θ值与实施例中相差不超过±0.5。
实施例7晶型的性质检测
对实施例1至6提供的新晶型进行稳定性试验、生物利用度的检测，结果显示本发明实施例1至6提供的头孢噻吩钠新晶型具有较好的稳定性，属于稳定型，生物利用度达87％以上。
实施例8稳定性研究
对照组：按照US 3218318所述技术制得；
高湿试验：
取实施例1至6任一项制备的头孢噻吩钠晶体作为试验组，与对照组分别置密封洁净的容器中，在25℃、相对湿度90％±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
表2高温试验结果
结果表明：试验组在高湿(RH90％±5％)条件下放置10天，各项指标除有关物质略有增加，含量略有下降外其余项目均无明显变化，药物均保持较高的溶出度。从干燥失重、溶出度、有关物质、标示量等指标来看，试验组在稳定性上比对照组高。
加速试验：
取试验组与对照组分别在温度40℃±2℃、相对湿度为60％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表3。
表3加速试验结果
由加速试验结果可知，试验组与对照组相较，分别经加速试验6个月考察，在温度40℃±2℃、湿度60％±5％的条件下稳定性更好，且溶出度较高。
长期试验：
取试验组与对照组分别在温度为25℃±2℃，相对湿度为60％±10％的条件下放置12个月，分别于第0、3、6、9、12个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定。试验结果见表4。
表4长期试验结果
实施例9抗菌性试验
对照组：按照US 3218318所述技术制得；
分离出的病菌，分别对实施例1至6制备的头孢噻吩钠和对照组制备的头孢噻吩钠做药敏试验，采用中国药品生物技术开发公司生产的药敏纸片作K-B纸片扩散法，判断标准：以上2种抗生素均为30μg/片，抑菌圈≥18mm为高敏(S)，15-17mm为中敏(I)，≤14mm为耐药(R)，以高敏及中敏计算总敏感率，结果见表5。
表5分离菌株对试验组和对照组药敏试验结果比较
*两组总敏感比较P<0105。
本试验结果提示,试验组和对照组均为第一代头孢菌素,对细菌性感染总有效率为97.3％及86.7％，对G+及G-总敏感率为97.3％和89.3％。本发明提供的头孢噻吩钠晶体显著提高了抗菌性。
表6分离菌株对试验组和对照组药敏试验结果比较
*两组总敏感比较P<0105。
实施例10临床试验
取实施例1至6任一项制备的头孢噻吩钠晶体进行临床试验，与对照组相比，静脉滴注头孢噻吩后血栓性静脉炎的发生率降低至3～5％；皮疹、嗜酸性粒细胞增多、药物热、血清病样反应等过敏反应的发生率降低了60～70％。有效减少了副反应的发生。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.头孢噻吩钠的新晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图于2θ±0.1位置有峰值，所述2θ为3.5671、5.9673、7.8632、9.3543、10.6972、12.8933、14.3276、15.8473、16.4239、16.9842、17.8633、18.7376、19.6034、20.3855、20.9853、21.3583、22.7638、23.5466、24.3892、25.4013、25.9366、26.4832、27.6632、28.0318、28.3682、29.5632、30.4965、31.0029、31.8635、32.0518、32.6325、33.0109、33.9645、34.5638、35.0645、36.8725、37.8934、39.1782、41.9816、43.0718、44.7637、45.9117、47.0302、48.3639、49.7683、51.2759、52.6894、53.4468、54.0685、54.9361、55.4832、56.7635、57.8362、58.1432和59.0065。
2.一种如权利要求1所述的新晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：获得头孢噻吩钠粗品；
步骤2：取所述头孢噻吩钠粗品与过量的溶剂混合后获得第一溶液，结晶、分离、干燥后即得；
所述溶剂为异丙醇、正己烷、二氯甲烷中的一种或两者以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述结晶具体为取所述第一溶液，加热至50~80℃，冷却。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述冷却的温度为-20～40℃。
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