CN105153199B - 一种头孢菌素化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体地说,涉及一种新型头孢菌素头孢西酮钠晶型化合物及其制备方法。本发明所述的头孢西酮钠晶型化合物为头孢西酮钠水合物,不同于现有技术报道的头孢西酮钠,该头孢西酮钠晶型化合物具有如图1所示的X‑射线粉末衍射图谱。经试验发现,本发明所提供的头孢西酮钠水合物与现有技术相比,稳定性显著增加并且具有良好的流动性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体地说,涉及一种新型头孢菌素头孢西酮钠晶型化合物及其制备方法。
背景技术
感染性疾病是临床上一类常见多发病。据世界卫生组织(WHO)的报告,患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3%。头孢菌素药物是临床应用最为广泛的一线用药。近年来,由于抗生素的滥用,导致许多“超级细菌”的产生,细菌耐药性问题日趋严重。国家正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》,限制了替代性较强的三代和四代头孢类临床应用。因此,临床上急需疗效确切且安全的抗菌药来补充或替代。
头孢西酮钠是第一代头孢菌素,不受国家限抗政策的影响,历经33年临床试验和临床使用证明,其抗菌谱广,肾毒性低,无致畸作用,耐受性好,对G+和G-菌的杀菌作用明显优于其他一代头孢,对G+菌的杀菌作用强于二、三代头孢。产业化后在临床上可替代不良反应明显,导致细菌快速产生耐药性、价格昂贵等不足的三、四代头孢菌素,成为感染类治疗史上的新一轮更新换代。在欧美国家是社区获得性感染常用的一线广谱抗菌素,在中国台湾、韩国、保加利亚及东南亚等国家和地区是一代头孢菌素中的首选药物。
由于头孢西酮钠对水、热不稳定,制备成粉针剂长期储存会存在降解,造成杂质含量高,影响了药物的安全性,给实际应用中带来了很多困难。目前,人们对头孢西酮钠做了很多研究。
如CN 101584671A中,将头孢西酮钠固体溶于水中,经活性炭脱色、过滤后,滤液中加入丙酮析晶,结晶物经过滤、干燥后即得头孢西酮钠晶体,该方法仅仅通过常规干燥的方法控制水分,存在干燥效率低、不同批次产品水分控制难以重现等问题。
CN 102924482A公开了一种低含水量头孢西酮钠的制备方法,具有以下缺点:(1)采用甲醇钠为成盐溶剂,碱性太强,使得头孢西酮β—内酰胺环易被破坏,杂质含量高,且腐蚀性强,污染大;(2)采用异丙醇作为析晶溶剂,沸点高,挥发性小,易残留在产品中,使杂质含量增高;(3)析晶过程中采用超声振荡引晶的方法产生晶种。此制备方法操作繁琐、对设备要求高、污染大,成本也高,而且所得产品杂质含量高,收率较低;(4)制备方法收率较低,仅为85%。
CN 104119361A公开了一种抗生素化合物的精制方法,先用头孢西酮和异辛酸钠置于无水甲醇中成盐,再用丙酮和乙酸乙酯混合溶剂析晶、养晶,所得头孢西酮钠精品水分含量低、杂质含量低、稳定性高,但流动性较差。
CN104086571A公开了一种抗感染药物的制备方法,先用头孢西酮和乙酸钠钠置于无水甲醇中成盐,然后再分别用乙醇、丙酮析晶、养晶,所得头孢西酮钠精品水分含量低、杂质含量低、稳定性高,但流动性较差。
为此,本发明提出了一种适合于制备制剂的头孢西酮钠的新化合物。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种头孢西酮钠的新晶型化合物,不同于现有技术提供的头孢西酮钠,该化合物解决头孢西酮钠对水、热不稳定的技术问题,稳定性高、流动性好。
本发明的第二目的在于提供所述的头孢西酮钠新化合物的制备方法,该方法工艺简单,适于工业化大生产。
为了实现本发明的第一个目的,发明人采用了如下技术方案:
一种新型头孢菌素化合物,其特征在于,所述头孢菌素化合物为头孢西酮钠水合物,每一头孢西酮钠水合物中含有1个结晶水。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象,这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态,又称为物质的多晶型状态,物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的,但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”,在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效,直接影响药物的应用和临床效果。
头孢西酮钠是一种结晶性粉末,但普通的头孢西酮钠固体对水、热不稳定,在潮湿或者高温条件下很容易降解,稳定性不高。发明人为了解决现有技术存在的问题,对其进行了大量的研究,通过对结晶条件的严格控制,得到了一种新的头孢西酮钠化合物,并惊喜地发现:当头孢西酮钠形成1水合物晶体时,其稳定性显著增加并且具有良好的流动性。
本发明所制备的头孢西酮钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中在5.9°、7.8°、8.7°、11.3°、14.5°、16.4°、18.2°、20.2°、21.2°、23.4°、27.0°、29.8°、35.7°、37.5°、40.3°衍射角(2θ±0.2°)处显示出特征衍射峰。
本发明所制备的头孢西酮钠化合物通过热差-热重TG-DTA分析,在80~130℃范围内失重3.0~3.1wt%。
为了实现本发明的第二个目的,发明人采用了如下技术方案:
一种新型头孢菌素头孢西酮钠化合物的制备方法,包括如下步骤:
1)取头孢西酮钠粗品,于30~35℃下加入到混合溶液A中,搅拌使全部使溶解,得到头孢西酮钠溶液;
2)将步骤1)所得的头孢西酮钠溶液自然降温至15~20℃,然后在搅拌下流加混合溶液B,加毕,降温至10℃,保持搅拌速度,养晶2~3小时;
3)降温至5℃,继续保持搅拌速度搅拌0.5~1小时;保持温度0~5℃,静置2~4小时析晶,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥得到所述的头孢西酮钠化合物。
优选地,在步骤1)中所述的混合溶液A为异丙醇和水以1:4~6的体积比配制而成,所述的头孢西酮钠粗品与混合溶液1的质量体积比为1:10~15。
优选地,在步骤2)中所述的所述的混合溶液B为丙酮和水以1:3~5的体积比配制而成的;所述混合溶液B与头孢西酮钠溶液的体积比为15~20:1。
优选地,步骤2)中所述混合溶剂B的流加速度为10~15L/min。
优选地,步骤1)中所述搅拌的速度为55~65r/min;步骤2)中所述的搅拌速度为15~25r/min。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明所提供的头孢西酮钠化合物为一种新晶型化合物,不同于现有技术报道的头孢西酮钠;
(2)经试验发现,本发明所提供的头孢西酮钠化合物与现有技术相比,稳定性显著增加并且具有良好的流动性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的头孢西酮钠晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明实施例1制得的头孢西酮钠晶型化合物的热重分析图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明,但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1:头孢西酮钠晶型化合物的制备
1)取头孢西酮钠粗品1kg,于30~35℃下加入到15L混合溶液A中,速度为65r/min下搅拌使全部使溶解,得到头孢西酮钠溶液;其中所述的混合溶液A为异丙醇和水以1:6的体积比配制而成;
2)将步骤1)所得的头孢西酮钠溶液自然降温至15~20℃,然后在搅拌速度为25r/min搅拌下以15L/min的速度流加混合溶剂B,加毕,降温至10℃,保持搅拌速度,养晶3小时;
其中所述的混合溶液B为丙酮和水以1:3的体积比配制而成的;所述混合溶液B与头孢西酮钠溶液的体积比为20:1。
3)降温至5℃,继续保持搅拌速度搅拌1小时;保持温度0~5℃,静置2小时析晶,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥得到所述的头孢西酮钠化合物。
将所制得的头孢西酮钠晶型化合物用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪进行分析测定,元素分析(%)计算值为:C(36.74),H(2.74),N(11.90),Na(3.91),O(16.31),S(16.35),Cl(12.05);元素分析(%)测定值:C(36.72),H(2.75),N(11.89),Na(3.92),O(16.32),S(16.36),Cl(12.04)。其分子式为C18H14Cl 2N5NaO5S3·H2O。
将所制得的头孢西酮钠晶型化合物进行卡式水分测定,结果为3.063%。
将所制得的头孢西酮钠晶型化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定,得到如图1所示的X射线粉末衍射图谱,X-射线粉末衍射图谱中以2θ角表示,在5.9°、7.8°、8.7°、11.3°、14.5°、16.4°、18.2°、20.2°、21.2°、23.4°、27.0°、29.8°、35.7°、37.5°、40.3°处有特征峰,误差为±0.2°。
将所制得的头孢西酮钠晶型化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE PyrisDiamond TG热分析仪得到的热重分析图如图2所示,热重分析实验表明:该实施例制备的头孢西酮钠晶型化合物含3.06%的水份,这与含1个结晶水(理论值为3.059%)的结果在误差范围之内。
实施例2:头孢西酮钠晶型化合物的制备
1)取头孢西酮钠粗品1kg,于30~35℃下加入到10L混合溶液A中,速度为55r/min下搅拌使全部使溶解,得到头孢西酮钠溶液,其中所述的混合溶液A为异丙醇和水以1:4的体积比配制而成;
2)将步骤1)所得的头孢西酮钠溶液自然降温至15~20℃,然后在搅拌速度为15r/min搅拌下以10L/min的速度流加混合溶剂B,加毕,降温至10℃,保持搅拌速度,养晶2小时;
其中所述的混合溶液B为丙酮和水以1:5的体积比配制而成的;所述混合溶液B与头孢西酮钠溶液的体积比为15:1。
3)降温至5℃,继续保持搅拌速度搅拌0.5小时;保持温度0~5℃,静置4小时析晶,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥得到所述的头孢西酮钠化合物。
将所制得的头孢西酮钠晶型化合物用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪进行分析测定,元素分析(%)计算值为:C(36.74),H(2.74),N(11.90),Na(3.91),O(16.31),S(16.35),Cl(12.05);元素分析(%)测定值:C(36.73),H(2.76),N(11.88),Na(3.93),O(16.33),S(16.34),Cl(12.03)。其分子式为C18H14Cl 2N5NaO5S3·H2O。
将所制得的头孢西酮钠晶型化合物进行卡式水分测定,结果为3.058%。
对所制得的头孢西酮钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似;采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实施例3:头孢西酮钠晶型化合物的制备
1)取头孢西酮钠粗品1kg,于30~35℃下加入到13L混合溶液A中,速度为60r/min下搅拌使全部使溶解,得到头孢西酮钠溶液;其中所述的混合溶液A为异丙醇和水以1:5的体积比配制而成;
2)将步骤1)所得的头孢西酮钠溶液自然降温至15~20℃,然后在搅拌速度为23r/min搅拌下以12L/min的速度流加混合溶剂B,加毕,降温至10℃,保持搅拌速度,养晶2小时;
其中所述的混合溶液B为丙酮和水以1:4的体积比配制而成的;所述混合溶液B与头孢西酮钠溶液的体积比为18:1。
3)降温至5℃,继续保持搅拌速度搅拌1小时;保持温度0~5℃,静置2小时析晶,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥得到所述的头孢西酮钠化合物。
将所制得的头孢西酮钠晶型化合物用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪进行分析测定,元素分析(%)计算值为:C(36.74),H(2.74),N(11.90),Na(3.91),O(16.31),S(16.35),Cl(12.05);元素分析(%)测定值:C(36.76),H(2.73),N(11.91),Na(3.94),O(16.29),S(16.35),Cl(12.02)。其分子式为C18H14Cl 2N5NaO5S3·H2O。
将所制得的头孢西酮钠晶型化合物进行卡式水分测定,结果为3.057%。
对所制得的头孢西酮钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似;采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
实施例4:头孢西酮钠晶型化合物的制备
1)取头孢西酮钠粗品1kg,于30~35℃下加入到12L混合溶液A中,速度为58r/min下搅拌使全部使溶解,得到头孢西酮钠溶液;其中所述的混合溶液A为异丙醇和水以1:4的体积比配制而成;
2)将步骤1)所得的头孢西酮钠溶液自然降温至15~20℃,然后在搅拌速度为24r/min搅拌下以14L/min的速度流加混合溶剂B,加毕,降温至10℃,保持搅拌速度,养晶3小时;
其中所述的混合溶液B为丙酮和水以1:4的体积比配制而成的;所述混合溶液B与头孢西酮钠溶液的体积比为20:1。
3)降温至5℃,继续保持搅拌速度搅拌0.5小时;保持温度0~5℃,静置3小时析晶,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥得到所述的头孢西酮钠化合物。
将所制得的头孢西酮钠晶型化合物用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪进行分析测定,元素分析(%)计算值为:C(36.74),H(2.74),N(11.90),Na(3.91),O(16.31),S(16.35),Cl(12.05);元素分析(%)测定值:C(36.72),H(2.76),N(11.90),Na(3.93),O(16.30),S(16.34),Cl(12.05)。其分子式为C18H14Cl 2N5NaO5S3·H2O。
将所制得的头孢西酮钠晶型化合物进行卡式水分测定,结果为3.062%。
对所制得的头孢西酮钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似;采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。
试验例1:稳定性试验中有关物质含量检查
各样品编号如下:
试验品1:本发明实施例1制得的头孢西酮钠晶型化合物;
试验品2:本发明实施例2制得的头孢西酮钠晶型化合物;
对照品1:按照CN 104119361A实施例1的方法制备的头孢西酮钠;
对照品2:按照CN104086571A实施例1的方法制得的头孢西酮钠。
检测结果见下表:
从上表可以看出,较现有技术相比,采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠能将单杂含量控制在0.3%以下,总杂含量控制在0.5%以下,远远低于现有技术制得的产品杂质含量。
试验例2:头孢西酮钠晶型化合物流动性
试验方法:按照本发明实施例1的方法连续制备5批头孢西酮钠晶型化合物(批次:1、2、3、4、5),分别从5批化合物中取样,采用固定漏斗法,将漏斗置于坐标纸上的适宜高度,使头孢西酮钠从漏斗口自由流下,直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触,测出头孢西酮钠堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。结果见下表:
批次 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
θ(°) | 33 | 35 | 34 | 32 | 33 | 33.4 |
从上述试验结果可以看出,本发明的头孢西酮钠晶型化合物具有较好的流动性,有利于提高分装的准确性,并且与其他成分混合时易于混合均匀,大大降低了对设备的要求,而且操作简单,从而大大降低了生产成本。
对本发明其它实施例制得的头孢西酮钠晶型化合物也进行了上述试验,其获得的结果相似。
试验例3:头孢西酮钠晶型化合物流动性的加速稳定性实验
取实施例1制备得到的头孢西酮钠晶型化合物的3个批次140801、140802、140803,模拟上市包装,置密封洁净容器中,于25℃、60%RH条件下放置6个月,在试验期间分别于0、1、2、3、6个月末取样一次,对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如下表所示:
结果表明:本发明制备得到的头孢西酮钠晶型化合物,经加速试验结果可知,其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的头孢西酮钠晶型化合物进行加速实验,得到了相似的实验结果。
Claims (3)
1.一种头孢菌素化合物的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括如下步骤:
1) 取头孢西酮钠粗品,于30~35℃下加入以1:4~6的体积比配制而成的异丙醇和水的混合溶液A中,头孢西酮钠粗品与混合溶液A的质量体积比为1:10~15,搅拌使全部溶解,得到头孢西酮钠溶液;
2) 将步骤1)所得的头孢西酮钠溶液自然降温至15~20℃,然后在搅拌下流加混合溶液B,混合溶液B为丙酮和水以1:3~5的体积比配制而成的;所述混合溶液B与头孢西酮钠溶液的体积比为15~20:1,加毕,降温至10℃,保持搅拌速度,养晶2~3小时;
3) 降温至5℃,继续保持搅拌速度搅拌0.5~1小时;保持温度0~5℃,静置2~4小时析晶,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥得到所述的头孢西酮钠化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中所述混合溶剂B的流加速度为10~15L/min。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述搅拌的速度为55~65r/min;步骤2)中所述的搅拌速度为15~25r/min。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |