CN109810122A - 一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法，该方法包括：测定不同温度和丙酮‑水溶剂配比下头孢硫脒的溶解度，得到不同温度和丙酮‑水溶剂配比下头孢硫脒的平衡浓度；将头孢硫脒固体溶解在去离子水或者去离子水与丙酮的混合溶剂中，控制体系温度，向体系中一次性加入丙酮来产生过饱和度，通过控制成核时的过饱和度比来控制晶型与晶习。本发明涉及的通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法，可以良好控制头孢硫脒固体产物的晶型，同时，可以控制晶体的晶习。同种药物的不同晶型会具有不同的药效，同时晶体晶习会影响到晶体的流动性和稳定性，因此，本发明对于头孢硫脒工业结晶具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及头孢硫脒晶体制备技术领域，尤其涉及一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法。
背景技术
头孢硫脒，化学名称(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，白色或类白色结晶性粉末，无水物的分子量为472.57900，密度为1.45g/cm。由于其独特的内铵盐结构，在不同溶剂中较容易形成溶剂化物。头孢硫脒属于第一代β-内酰胺类抗生素，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、草绿色链球菌等具有较好的抗菌作用。
头孢硫脒在水溶极易溶解，且容易与溶剂形成水合物或溶剂化物，因此在重结晶提纯头孢硫脒过程中，对于晶体晶型的控制对于产物的药效和固体的性质具有重要的意义。现有技术关于头孢硫脒的结晶制备方法均未涉及晶体晶型和晶习的控制。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法。
本发明实施例提供的一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法，该方法包括：
测定不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的溶解度，得到不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的平衡浓度；
配置头孢硫脒溶液，其中，所述头孢硫脒溶液为头孢硫脒与去离子水的混合溶液或者头孢硫脒与去离子水和丙酮的混合溶液，控制所述头孢硫脒溶液温度、搅拌速度恒定，向所述头孢硫脒溶液中一次性加入丙酮来产生过饱和度，通过控制晶体成核时的过饱和度比来控制晶型与晶习，其中，过饱和度比＝实际浓度/该条件下的平衡浓度，实际浓度为加入丙酮的所述头孢硫脒溶液中所述头孢硫脒的摩尔数与所有物质总的摩尔数之比；
当控制过饱和度比小于1.40时，得到的晶体为头孢硫脒丙酮水溶剂化物晶体；
当控制饱和度比大于或等于1.40时，得到的晶体为头孢硫脒无水物晶体。
优选地，控制所述头孢硫脒溶液温度在0～25℃之间的任一温度恒定。
优选地，控制所述头孢硫脒溶液温度在5～20℃之间的任一温度恒定。
优选地，控制搅拌速度在50～250rpm之间的任一搅拌速度恒定。
优选地，控制搅拌速度在100～200rpm之间的任一搅拌速度恒定。
本发明实施例提供的通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法，该方法包括：测定不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的溶解度，得到不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的平衡浓度；配置头孢硫脒溶液，其中，所述头孢硫脒溶液为头孢硫脒与去离子水的混合溶液或者头孢硫脒与去离子水和丙酮的混合溶液，控制所述头孢硫脒溶液温度、搅拌速度恒定，向所述头孢硫脒溶液中一次性加入丙酮来产生过饱和度，通过控制晶体成核时的过饱和度比来控制晶型与晶习，其中，过饱和度比＝实际浓度/该条件下的平衡浓度，实际浓度为加入丙酮的所述头孢硫脒溶液中所述头孢硫脒的摩尔数与所有物质总的摩尔数之比；当控制过饱和度比小于1.40时，得到的晶体为头孢硫脒丙酮水溶剂化物晶体；当控制饱和度比大于或等于1.40时，得到的晶体为头孢硫脒无水物晶体。本发明涉及的通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法，可以良好控制头孢硫脒固体产物的晶型(无水物或溶剂化物)，同时，可以控制晶体的晶习(形貌)。同种药物的不同晶型会具有不同的药效，同时晶体晶习会影响到晶体的流动性和稳定性，因此，本发明对于头孢硫脒工业结晶具有重要意义。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为根据本发明实施例提供的一种头孢硫脒无水晶型的XRD图谱；
图2为根据本发明实施例提供的一种头孢硫脒无水晶型的扫描电镜图；
图3为根据本发明实施例提供的一种头孢硫脒丙酮水溶剂化物晶型的XRD图谱；
图4为根据本发明实施例提供的一种头孢硫脒丙酮水溶剂化物晶型的扫描电镜图。
具体实施方式
本发明实施例提供的一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法，该方法包括：
步骤一：测定不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的溶解度，得到不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的平衡浓度。
步骤二：配置头孢硫脒溶液，其中，所述头孢硫脒溶液为头孢硫脒与去离子水的混合溶液或者头孢硫脒与去离子水和丙酮的混合溶液，控制所述头孢硫脒溶液温度、搅拌速度恒定，向所述头孢硫脒溶液中一次性加入丙酮来产生过饱和度，通过控制晶体成核时的过饱和度比来控制晶型与晶习，其中，过饱和度比＝实际浓度/该条件下的平衡浓度，实际浓度为加入丙酮的所述头孢硫脒溶液中所述头孢硫脒的摩尔数与所有物质总的摩尔数之比。该条件下的平衡浓度指的是在步骤二中控制的温度以及配置的孢硫脒溶液溶剂配比下头孢硫脒的平衡浓度。
控制过饱和度比小于1.40，晶体出现后养晶10～30min，之后继续滴加丙酮，经过滤、洗涤、干燥后得到头孢硫脒丙酮水溶剂化物晶体，即头孢硫脒晶型II。
控制饱和度比大于或等于1.40，晶体出现后养晶10～30min，之后继续滴加丙酮，经过滤、洗涤、干燥后得到头孢硫脒无水物晶体，即头孢硫脒晶型I。
在具体实施过程中，控制温度在0～25℃之间的任一温度恒定，优选5～20℃之间的任一温度恒定；控制搅拌速度在50～250rpm之间的任一搅拌速度恒定，优选搅拌速度在100～200rpm之间的任一搅拌速度恒定。
实施例1
首先测定不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的溶解度，将25g头孢硫脒固体溶解在20g去离子水中，得到头孢硫脒溶液，控制溶液温度为25℃，搅拌速度为150rpm，向溶液中一次性加入120g丙酮来产生过饱和度。此时过饱和度比大于1.40，成核后养晶30min，之后继续滴加丙酮200g，得到的产物为头孢硫脒无水物，经过滤、洗涤、干燥后得到头孢硫脒无水物晶体。其XRD如图1所示，晶体形貌如图2所示。
实施例2
首先测定不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的溶解度，将15g头孢硫脒固体溶解在20g去离子水中，得到头孢硫脒溶液，控制溶液温度为15℃，搅拌速度为150rpm，向溶液中一次性加入120g丙酮来产生过饱和度。此时过饱和度比小于1.40，成核后养晶30min，之后继续滴加丙酮200g，得到的产物为头孢硫脒丙酮水溶剂化物，经过滤、洗涤、干燥后得到头孢硫脒丙酮水溶剂化物晶体。其XRD如图3所示，晶体形貌如图4所示。
实施例3
首先测定不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的溶解度，将15g头孢硫脒固体溶解在20g去离子水中，得到头孢硫脒溶液，控制溶液温度为15℃，搅拌速度为150rpm，向溶液中一次性加入220g丙酮来产生过饱和度。此时过饱和度比大于1.40，成核后养晶30min，之后继续滴加丙酮100g，得到的产物为头孢硫脒无水物，经过滤、洗涤、干燥后得到头孢硫脒无水物晶体。
实施例4
首先测定不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的溶解度，将25g头孢硫脒固体溶解在20g去离子水中，得到头孢硫脒溶液，控制溶液温度为25℃，搅拌速度为150rpm，向头孢硫脒溶液中一次性加入120g丙酮来产生过饱和度。此时过饱和度比小于1.40，成核后养晶30min，之后继续滴加丙酮200g，得到的产物为头孢硫脒丙酮水溶剂化物，经过滤、洗涤、干燥后得到头孢硫脒丙酮水溶剂化物晶体。
实施例5
操作步骤与实施例1相同，与实施例1的不同之处在于，控制溶液温度为0℃。该实施例所得晶体与实施例1的晶型相同。
实施例6
操作步骤与实施例1相同，与实施例1的不同之处在于，控制溶液温度为5℃。该实施例所得晶体与实施例1的晶型相同。
实施例7
操作步骤与实施例1相同，与实施例1的不同之处在于，控制溶液温度为15℃。该实施例所得晶体与实施例1的晶型相同。
实施例8
操作步骤与实施例1相同，与实施例1的不同之处在于，控制溶液温度为20℃。该实施例所得晶体与实施例1的晶型相同。
实施例9
操作步骤与实施例1相同，与实施例1的不同之处在于，控制搅拌速度为50rpm。该实施例所得晶体与实施例1的晶型相同。
实施例10
操作步骤与实施例1相同，与实施例1的不同之处在于，控制搅拌速度为100rpm。该实施例所得晶体与实施例1的晶型相同。
实施例11
操作步骤与实施例1相同，与实施例1的不同之处在于，控制搅拌速度为200rpm。该实施例所得晶体与实施例1的晶型相同。
实施例12
操作步骤与实施例1相同，与实施例1的不同之处在于，控制搅拌速度为250rpm。该实施例所得晶体与实施例1的晶型相同。
实施例13
操作步骤与实施例1相同，与实施例1的不同之处在于，控制过饱和度比为2.00。该实施例所得晶体与实施例1的晶型相同。
实施例14
操作步骤与实施例1相同，与实施例1的不同之处在于，控制过饱和度比为3.00。该实施例所得晶体与实施例1的晶型相同。
实施例15
操作步骤与实施例1相同，与实施例1的不同之处在于，控制过饱和度比为5.00。该实施例所得晶体与实施例1的晶型相同。
实施例16
操作步骤与实施例2相同，与实施例2的不同之处在于，控制过饱和度比为0.10。该实施例所得晶体与实施例2的晶型相同。
实施例17
操作步骤与实施例2相同，与实施例2的不同之处在于，控制过饱和度比为0.80。该实施例所得晶体与实施例2的晶型相同。
实施例18
操作步骤与实施例2相同，与实施例2的不同之处在于，控制过饱和度比为1.00。该实施例所得晶体与实施例2的晶型相同。
实施例19
操作步骤与实施例2相同，与实施例2的不同之处在于，控制过饱和度比为1.20。该实施例所得晶体与实施例2的晶型相同。
丙酮是药物结晶过程中常用的溶剂，具有沸点低、毒性小、价格合适等优势，在结晶产物的干燥过程中容易被除去。所以，在头孢硫脒溶析结晶过程中，丙酮被当做重要的溶析剂应用于工业生产中，控制头孢硫脒在丙酮水体系中的产物晶型也是头孢硫脒药物结晶过程的关键所在。本发明涉及的一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法，可以良好控制头孢硫脒固体产物的晶型(无水物或溶剂化物)，同时，可以控制晶体的晶习(形貌)，头孢硫脒无水晶型(晶型I，图1)为棒状晶体(图2)，头孢硫脒丙酮水溶剂化物晶型(晶型II，图3)为片状晶体(图4)。同种药物的不同晶型会具有不同的药效，控制晶型是为了得到具有某种药效的药物；同时晶体晶习会影响到晶体的流动性和稳定性，控制晶习主要为了提高产物的流动性和稳定性等。因此，本发明对于头孢硫脒工业结晶具有重要意义。
本说明书中各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里发明的公开后，将容易想到本发明的其它实施方案。本申请旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求指出。
以上所述的本发明实施方式并不构成对本发明保护范围的限定。
Claims (5)
1.一种通过控制溶液过饱和度比制备头孢硫脒晶体的方法，其特征在于，所述方法包括：
测定不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的溶解度，得到不同温度和丙酮-水溶剂配比下头孢硫脒的平衡浓度；
配置头孢硫脒溶液，其中，所述头孢硫脒溶液为头孢硫脒与去离子水的混合溶液或者头孢硫脒与去离子水和丙酮的混合溶液，控制所述头孢硫脒溶液温度、搅拌速度恒定，向所述头孢硫脒溶液中一次性加入丙酮来产生过饱和度，通过控制晶体成核时的过饱和度比来控制晶型与晶习，其中，过饱和度比＝实际浓度/该条件下的平衡浓度，实际浓度为加入丙酮的所述头孢硫脒溶液中所述头孢硫脒的摩尔数与所有物质总的摩尔数之比；
当控制过饱和度比小于1.40时，得到的晶体为头孢硫脒丙酮水溶剂化物晶体；
当控制饱和度比大于或等于1.40时，得到的晶体为头孢硫脒无水物晶体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，控制所述头孢硫脒溶液温度在0～25℃之间的任一温度恒定。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，控制所述头孢硫脒溶液温度在5～20℃之间的任一温度恒定。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，控制搅拌速度在50～250rpm之间的任一搅拌速度恒定。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，控制搅拌速度在100～200rpm之间的任一搅拌速度恒定。
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