CN110294769B - 一种利用微反应器合成哌拉西林的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，包括：准备氨苄西林、乙酸乙酯和水形成的悬浊液、4‑乙基‑2,3‑二氧‑1‑哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液、氨水溶液；先将氨苄西林‑乙酸乙酯‑水悬浊液装入搅拌容器，此悬浊液先后通过两个膜分散微反应器，混合液循环流回容器，再从容器循环流入膜分散微反应器，进行循环反应；待反应釜中反应液变为乳白色，得到哌拉西林缩合溶液，静置分层，取水相酸化结晶，过滤，洗涤干燥得到哌拉西林晶体。本发明的有益效果：降低成本，膜分散反应器传质效率非常高，反应转化率得到一定的提高，降低污染与损耗；反应时间短，整个反应时间在5‑20分钟之间，生产效率高；连续反应，提高了生产效率，降低人工成本。

Description

一种利用微反应器合成哌拉西林的方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体是指一种利用微反应器合成哌拉西林的方法。
背景技术
哌拉西林是一种白色结晶性粉末，无臭，略有引湿性。作为一种重要的广谱低毒的三代半合成青霉素，对部分革兰氏阳性菌和绝大多数革兰氏阴性菌有强大的抗菌作用，是为数不多的对绿脓杆菌有强大抗菌作用的抗生素。对人体毒性很小，除了对青霉素类抗生素过敏者外，绝大多数人都能安全使用。在临床上广泛用于治疗由铜绿假单胞菌和敏感革兰阴性杆菌等导致的各种感染，如尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤和软组织感染等。
常用的哌拉西林合成路线包括混合酸酐法、氨苄酰氯法、氨苄酰咪唑法等，其中氨苄酰氯法被认为是最简单经济的合成路线，是工业生产中的主要方法。但是传统的搅拌釜内的合成工艺存在混合差，体系内反应不均匀，哌拉西林收率较低，反应物料浪费，缩合反应结束时未反应的氨苄西林含量较多，4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯水解量大；副反应生成的杂质较多，而杂质是药物的关键属性，可直接影响产品的安全性和有效性，纯化去杂增加成本；现有搅拌反应传质效率低下，分批加入4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的时间加上后续搅拌时间，时间过长，生产效率不高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服以上技术缺陷，提供一种利用微反应器合成哌拉西林的方法。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案为：一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，包括以下步骤：
（1）氨苄西林、乙酸乙酯和水制成悬浊液备用，准备4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液、氨水溶液；
（2）预先将氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液装入一带搅拌结构的容器；选择两个相同的膜分散微反应器，每一个反应器中有一微孔膜，且微孔膜将反应器分为两个腔室；
（3）在第一个反应器中，以氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液作为连续相进入第二个腔室，以4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液为分散相进入第一个腔室，使得4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液经过微孔膜垂直进入第二个腔室，形成混合液并反应；将反应器、容器置于盐水浴中，反应温度为零下20℃-零上20℃；
（4）步骤（3）得到的混合液流出后经过管路进入第二个反应器，以得到的混合液为连续相进入第二个腔室，以氨水溶液为分散相进入第一个腔室，使得氨水溶液经过微孔膜垂直进入第二个腔室形成混合液；
（5）步骤（4）得到的混合液再通入容器进行循环流动反应；将反应器置于盐水浴中，反应温度为零下20℃-零上20℃；
（6）经过5-20min的循环反应，反应釜中反应液变为乳白色，得到哌拉西林缩合溶液，产品静置分层，取水相进行酸化结晶，过滤，然后洗涤干燥得到哌拉西林晶体。
进一步的，步骤（1）中氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液中氨苄西林的浓度为0.05mol/L-10mol/L，乙酸乙酯和水的体积比为1:9-9:1，4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液浓度为0.05mol/L-10mol/L，氨水溶液的浓度为0.05mol/L-10mol/L，氨苄西林与4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的摩尔比为（0.5-2）：1，氨苄西林与氨水的摩尔比为（0.1-2）：1。
进一步的，步骤（2）所述的容器采用三口瓶。
进一步的，步骤（2）中微孔膜的孔径为2μm-15μm。
进一步的，步骤（3）中连续相流量为10mL/min-1L/min，分散相流量为1mL/min-100mL/min，两者流比为10:1-1000:1。
进一步的，步骤（4）中氨水调节反应体系的pH在6.0-9.0之间。
进一步的，步骤（4）得到的混合液与步骤（3）得到的混合液体积比为10:1-1000:1。
本发明的有益效果为：
（1）降低成本，膜分散反应器传质效率非常高，反应转化率得到一定的提高，降低污染与损耗；
（2）反应时间短，整个反应时间在5-20分钟之间，生产效率高；
（3）连续反应，提高了生产效率，降低人工成本。
附图说明
图1是本发明一种利用微反应器合成哌拉西林的方法的流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，包括：准备好一定配比的氨苄西林、乙酸乙酯和水形成的悬浊液，4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液，以及氨水溶液；氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液中氨苄西林浓度在0.05mol/L-10mol/L之间，乙酸乙酯和水的体积比在1:9至9:1之间，4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液浓度在0.05mol/L-10mol/L之间，氨水溶液的浓度在0.05mol/L-10mol/L之间，氨苄西林与4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的摩尔比在（0.5-2）：1之间，氨苄西林与氨水的摩尔比在（0.1-2）：1之间；预先将氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液装入一带搅拌结构的容器，本实施例采用三口瓶，此悬浊液作为连续相先后通过两个相同的膜分散微反应器进行反应，混合液循环流回三口瓶，然后再从三口瓶循环流入膜分散微反应器，进行循环反应；每一个反应器中有一微孔膜（孔径2μm-15μm）且微孔膜将反应器分为两个腔室。在第一个反应器中，以氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液为连续相进入第二个腔室，4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液为分散相进入第一个腔室，使得4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液可经过微孔膜垂直进入第二个腔室形成混合液并反应（缩合反应速度很快，在微反应器中0.5-2min内可反应基本完全），将反应器、三口瓶等置于盐水浴中，反应温度控制在零下20℃至零上20℃之间。此处连续相流量在10mL/min至1L/min之间，分散相流量在1mL/min至100mL/min之间，两者流比在10:1至1000:1之间。混合液流出后经过管路进入第二个反应器，以得到的混合液为连续相进入第二个腔室，氨水溶液为分散相进入第一个腔室，使得氨水溶液可经过微孔膜垂直进入第二个腔室形成混合液（氨水调节反应体系pH在6.0至9.0，促进缩合反应进行，反应为酸碱中和，在微反应器中0.5-2min内可反应基本完全），出口混合液再通入三口瓶进行循环流动反应。将反应器置于盐水浴中，反应温度控制在零下20℃至零上20℃之间。此处分散相流量在1mL/min至100 mL/min之间，与前一阶段混合液体积比在10:1至1000:1之间。经过5-20min的循环反应，反应釜中反应液变为乳白色，得到哌拉西林缩合溶液。产品静置分层，取水相进行酸化结晶，过滤，然后洗涤干燥得到哌拉西林晶体。
按照上述方法实施，得到以下实施例：
实施例1
反应条件 微反应器：采用15微孔膜；反应物：0.46mol/L 氨苄西林100mL，1.37mol/L 4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯40mL，3mol/L氨水 40mL；流量条件：氨苄西林300mL/min，4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯4mL/min；三口烧瓶中pH（通过氨水流速控制）：8.5；微反应器温度：0℃。
结果：收率94.5%，反应时间10min。
实施例2
反应条件 微反应器：采用15微孔膜；反应物：0.46mol/L 氨苄西林100mL，1.37mol/L 4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯40mL，2.5mol/L氨水 40mL；流量条件：氨苄西林300mL/min，4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯3mL/min；三口烧瓶中pH（通过氨水流速控制）：8.5；微反应器温度：0℃。
结果：收率95.2%，反应时间13min。
实施例3
反应条件 微反应器：采用15微孔膜；反应物：0.46mol/L 氨苄西林100mL，1.37mol/L 4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯40mL，4mol/L氨水 40mL；流量条件：氨苄西林300mL/min，4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯2mL/min；三口烧瓶中pH（通过氨水流速控制）：8.5；微反应器温度：0℃。
结果：收率94.2%，反应时间20min。
实施例4
反应条件 微反应器：采用15微孔膜；反应物：0.46mol/L 氨苄西林100mL，1.37mol/L 4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯40mL，2.5mol/L氨水 40mL；流量条件：氨苄西林300mL/min，4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯3mL/min；三口烧瓶中pH（通过氨水流速控制）：8.8；微反应器温度：0℃。
结果：收率93.3%，反应时间13min。
实施例5
反应条件 微反应器：采用15微孔膜；反应物：0.46mol/L 氨苄西林100mL，1.37mol/L 4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯40mL，4mol/L氨水 40mL；流量条件：氨苄西林300mL/min，4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯3mL/min；三口烧瓶中pH（通过氨水流速控制）：8.5；微反应器温度：10℃。
结果：收率92.1%，反应时间13min。
实施例6
反应条件 微反应器：采用15微孔膜；反应物：0.46mol/L 氨苄西林100mL，1.37mol/L 4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯40mL，4mol/L氨水 40mL；流量条件：氨苄西林300mL/min，4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯3mL/min；三口烧瓶中pH（通过氨水流速控制）：8.5；微反应器温度：0℃。
结果：收率93.5%，反应时间13min。
以上对本发明及其实施方式进行了描述，这种描述没有限制性，只是本发明的实施方式之一，实际的实施方式并不局限于此。总而言之如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）氨苄西林、乙酸乙酯和水制成悬浊液备用，准备4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液、氨水溶液；
（2）预先将氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液装入一带搅拌结构的容器；选择两个相同的膜分散微反应器，每一个反应器中有一微孔膜，且微孔膜将反应器分为两个腔室；
（3）在第一个反应器中，以氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液作为连续相进入第二个腔室，以4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液为分散相进入第一个腔室，使得4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液经过微孔膜垂直进入第二个腔室，形成混合液并反应；将反应器、容器置于盐水浴中，反应温度为零下20℃-零上20℃；
（4）步骤（3）得到的混合液流出后经过管路进入第二个反应器，以得到的混合液为连续相进入第二个腔室，以氨水溶液为分散相进入第一个腔室，使得氨水溶液经过微孔膜垂直进入第二个腔室形成混合液；
（5）步骤（4）得到的混合液再通入容器进行循环流动反应；将反应器置于盐水浴中，反应温度为零下20℃-零上20℃；
（6）经过5-20min的循环反应，反应釜中反应液变为乳白色，得到哌拉西林缩合溶液，产品静置分层，取水相进行酸化结晶，过滤，然后洗涤干燥得到哌拉西林晶体。
2.根据权利要求1所述的一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，其特征在于：步骤（1）中氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液中氨苄西林的浓度为0.05mol/L-10mol/L，乙酸乙酯和水的体积比为1:9-9:1，4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液浓度为0.05mol/L-10mol/L，氨水溶液的浓度为0.05mol/L-10mol/L，氨苄西林与4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的摩尔比为（0.5-2）：1，氨苄西林与氨水的摩尔比为（0.1-2）：1。
3.根据权利要求1所述的一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，其特征在于：步骤（2）所述的容器采用三口瓶。
4.根据权利要求1所述的一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，其特征在于：步骤（2）中微孔膜的孔径为2μm-15μm。
5.根据权利要求1所述的一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，其特征在于：步骤（3）中连续相流量为10mL/min-1L/min，分散相流量为1mL/min-100 mL/min，两者流比为10:1-1000:1。
6.根据权利要求1所述的一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，其特征在于：步骤（4）中氨水调节反应体系的pH在6.0-9.0之间。
7.根据权利要求1所述的一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，其特征在于：步骤（4）得到的混合液与步骤（3）得到的混合液体积比为10:1-1000:1。
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