CN111253313B - 一种利用微反应器制备吡唑酰胺类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利用微反应器制备吡唑酰胺类化合物的方法，具体公开了将将式(A)所示化合物溶于有机溶剂得到的溶液与式(B)所示化合物溶于有机溶剂得到的溶液通过微混合器混合后输入到微通道反应器内进行反应，反应液经后处理制备得到式(C)所示吡唑酰胺类化合物。本发明的技术方案通过采用微通道反应装置，有效提高了传质和传热效率，能有效加快反应速率，极大的缩短了反应时间，使生产效率得到提升；能够连续化生产操作，提高了产品质量稳定性，设备集成度高，可以减少占地空间；无需额外加入缚酸剂，产品后处理简单、无废盐产生，产品产率高、纯度高，安全环保。

Description

一种利用微反应器制备吡唑酰胺类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种利用微反应器制备吡唑酰胺类化合物的方法。
背景技术
吡唑酰胺类化合物由于吡唑环上各种取代基的不同而呈现出不同的生物活性，具体表现为不同的杀虫、杀菌或除草等农药活性。其中日本三菱化学公司开发的吡唑酰胺类杀虫杀螨剂-吡螨胺、唑虫酰胺以及日本三井化学公司开发的杀菌剂吡噻菌胺、日本住友化学公司开发的杀菌剂呋吡菌胺、杜邦公司开发的氯虫苯甲酰胺等均是吡唑酰胺类化合物中较具有代表性的种类。吡唑酰胺类杀虫杀螨剂的杀虫杀螨效率很高且杀虫谱光，同时还多具有触杀的作用，对各种螨类和半翅目、同翅目害虫均具有很好的杀虫效果，成为近些年新型杀虫剂工业化开发研究的热点。
现有的吡唑酰胺类杀虫剂化合物尤其是唑虫酰胺、吡螨胺的合成方法由于吡唑甲酰氯较为活泼、与苯氧基苄胺反应放热量大，因此在滴加时多需要冰浴冷却，待滴加完成后再升温至反应温度，反应时间通常至少需要4h或更多，收率通常在70％左右。上海市农药研究所的范文政等提出了将4-(4-甲基苯氧基)苄胺、三乙胺溶于氯仿后在冰浴冷却下滴加1-甲基-3-乙基-4-氯-5-吡唑甲酰氯的氯仿溶液，滴加完成后升温至60℃搅拌4.5h再经后处理制得唑虫酰胺的方法，收率为96.3％(参见《现代农药》，9-11、41页，第4卷第2期，2005年4月)。湖南化工研究院的刘国文等提出的唑虫酰胺的最佳合成路线为4-(4-甲基苯氧基)苄胺溶于甲苯、在0℃条件下与1-甲基-3-乙基-4-氯-5-吡唑甲酰氯反应2h再通入氨气室温反应1h制备唑虫酰胺，收率为92.1％(参见《农药研究与应用》，第16卷第4期，1-4页，2012年8月)。用传统的釜式反应合成吡唑酰胺类化合物，主要存在反应时间长、前段反应放热剧烈、中后段反应温度高、能耗大以及需要额外加入缚酸剂等问题。因此亟需有一种新的反应方法能解决吡唑酰胺类化合物制备过程中容易出现的传热及产品收率低、生产效率低等问题。
发明内容
本发明针对吡唑酰胺类化合物生产过程中由于传统设备传质传热差而原料吡唑甲酰氯化合物放热量大且放热迅速造成的反应时间长、不能连续生产及对反应设备要求较高等问题，提出了一种采用微反应器制备吡唑酰胺类化合物的方法。
本发明为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种利用微反应器制备吡唑酰胺类化合物的方法，具体为：
将式(A)所示化合物溶于有机溶剂得到的溶液与式(B)所示化合物溶于有机溶剂得到的溶液通过微混合器混合后输入到微通道反应器内进行反应，反应液经后处理制备得到式(C)所示吡唑酰胺类化合物；
式(A)、(B)及(C)中R1、R2、R3、R4分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、芳基、芳氧基或C1-6烷基取代的芳氧基；
进一步地，R1为C1-6烷基，R2为C1-6烷基，R3为卤素，R4选自C1-6烷基或C1-6烷基取代的芳氧基；
再进一步地，R1选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，R2选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，R3选自氟、氯或溴，R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苯氧基或甲基取代的苯氧基；
进一步地，R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基，R3为氟或氯，R4选自叔丁基或甲基取代的苯氧基；优选的，所述甲基取代的苯氧基为4-甲基-苯氧基；
进一步地，R1为甲基，R2为乙基，R3为氯，R4为叔丁基或甲基取代的苯氧基；优选的，所述甲基取代的苯氧基为4-甲基-苯氧基；
进一步地，反应温度为20-130℃，反应时间为200-600s；
再进一步地，反应温度为50-110℃，反应时间为200-600s；
再进一步地，反应温度为30-50℃，反应时间为400-500s；
再进一步地，反应温度为90-110℃，反应时间为400-500s；
进一步地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任一种或几种的混合物；
进一步地，式(A)所示化合物与式(B)所示化合物的摩尔比为1:1-1:1.05；
进一步地，所述微通道反应器内壁材质为碳化硅、聚四氟乙烯、石英或哈氏合金；
再进一步地，所述微通道反应器内壁材质为碳化硅；
进一步地，所述微通道反应器内径为1.0mm-5.0mm；优选的，内径为2.0mm；
进一步地，所述后处理具体为：降温后水洗、静置分液，下层水相加入有机溶剂萃取后合并有机相并经负压脱溶后得到产品。
由于采用了以上技术，本发明与现有技术相比，其显著优点为：
1)通过采用模块化的微通道反应装置，有效提高了传质和传热效率，原料瞬间充分混合，加快反应速率，极大的缩短了反应时间，使生产效率得到提升；
2)能够连续化生产操作，提高了产品质量稳定性，设备集成度高，可以减少占地空间；
3)无需额外加入缚酸剂，产品后处理简单、无废盐产生，产品产率高、纯度高，安全环保。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体的实施例对本发明进行进一步详细说明，但并不因此而限定本发明的范围。
实施例使用的微混合器为NYB-KYU-1X，微通道反应器为购自山东豪迈机械制造有限公司，产品型号：RMCS181003，产品编号：1900090340
实施例1
一种利用微反应器制备唑虫酰胺的方法，具体步骤如下：
将1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯与甲苯混合，形成均一溶液，将4-(4-甲基苯氧基)苄胺和甲苯混合，形成均一溶液，将两种均一溶液用泵泵入微混合器中混合，混合后进入微反应模块中，控制1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯：甲苯：4-(4-甲基苯氧基)苄胺的摩尔比为1.1:5:1，于50℃温度下反应，停留时间为500s，通过取样阀取样检测反应情况，反应结束后收集反应液经水洗萃取，脱溶结晶得到唑虫酰胺，烘干，称重后采用HPLC内标法测定含量。
后处理过程中需注意：①水层洗后检测pH为酸性；②脱溶甲苯时温度70℃，负压-0.095Mpa，最终温度升到80℃，负压-0.095Mpa，保证甲苯脱净，避免产品损失。
平行实验进行3组，原方法进行对照试验2组，
对照试验(传统方法)平行2组：
1)反应釜加入1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯和甲苯溶解后加入三乙胺，冷却至0℃，缓慢将4-(4-甲基苯氧基)苄胺和甲苯加入反应釜中，升温到50℃，保温反应(约需5-6小时)，直至合格得到唑虫酰胺反应液；
2)反应过程物料配比、温度及后处理过程与实施例1一致，三乙胺用量与1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯用量的摩尔比为1:1.05。
实验数据如表1所示：
表1
实施例2
一种利用微反应器制备唑虫酰胺的方法，具体步骤如下：
将1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯与甲苯混合，形成均一溶液，将4-(4-甲基苯氧基)苄胺和甲苯混合，形成均一溶液，将两种均一溶液用泵泵入微混合器中混合，混合后进入微反应模块中，控制1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯：甲苯：4-(4-甲基苯氧基)苄胺的摩尔比为1.1:5:1，于100℃温度下反应，停留时间为400s，通过取样阀取样检测反应情况，反应结束后收集反应液经水洗萃取，脱溶结晶得到唑虫酰胺，烘干，称重后采用HPLC内标法测定含量。
后处理过程中需注意：①水层洗后检测pH为酸性；②脱溶甲苯时温度70℃，负压-0.095Mpa，最终温度升到80℃，负压-0.095Mpa，保证甲苯脱净，否则粉收率会降低。
平行实验进行3组，原方法进行对照试验2组，
对照试验(传统方法)平行2组：
1)反应釜加入1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯和甲苯溶解，冷却至0℃，缓慢将4-(4-甲基苯氧基)苄胺和甲苯加入反应釜中，升温到100℃，保温反应(约需5-6小时)，直至合格得到唑虫酰胺反应液；
2)反应过程物料配比、温度及后处理过程与实施例2一致。
实验数据如表2所示：
表2
实施例3
一种利用微反应器制备唑虫酰胺的方法，具体步骤如下：
将1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯与氯仿混合，形成均一溶液，将4-(4-甲基苯氧基)苄胺和氯仿混合，形成均一溶液，将两种均一溶液用泵泵入微混合器中混合，混合后进入微反应模块中，控制1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯：氯仿：4-(4-甲基苯氧基)苄胺的摩尔比为1.1:5:1，于50℃温度下反应，停留时间为500s，通过取样阀取样检测反应情况，反应结束后收集反应液经水洗萃取，脱溶结晶得到唑虫酰胺，烘干，称重后采用HPLC内标法测定含量。
后处理过程中需注意：①水层洗后检测pH为酸性；②脱溶氯仿时温度60℃，负压-0.095Mpa，最终温度升到70℃，负压-0.095Mpa，保证氯仿脱净，否则结晶时粉收率会降低。
平行实验进行3组，原方法进行对照试验2组，
对照试验(传统方法)平行2组：
1)反应釜加入1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯和氯仿溶解后加入三乙胺，冷却至0℃，缓慢将4-(4-甲基苯氧基)苄胺和氯仿加入反应釜中，升温到50℃，保温反应(约需5-6小时)，直至合格得到唑虫酰胺反应液；
2)反应过程物料配比、温度及后处理过程与实施例3一致，三乙胺用量与1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯用量的摩尔比为1:1.05。
实验数据如表3所示：
表3
实施例4
一种利用微反应器制备唑虫酰胺的方法，具体步骤如下：
将1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯与二甲苯混合，形成均一溶液，将4-(4-甲基苯氧基)苄胺和二甲苯混合，形成均一溶液，将两种均一溶液用泵泵入微混合器中混合，混合后进入微反应模块中，控制1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯：二甲苯：4-(4-甲基苯氧基)苄胺的摩尔比为1.1:5:1，于50℃温度下反应，停留时间为500s，通过取样阀取样检测反应情况，反应结束后收集反应液经水洗萃取，脱溶结晶得到唑虫酰胺，烘干，称重后采用HPLC内标法测定含量。
后处理过程中需注意：①水层洗后检测pH为酸性；②脱溶二甲苯时温度110℃，负压755mmHg，最终温度升到130℃，负压755mmHg，保证二甲苯脱净，否则结晶时粉收率会降低。
平行实验进行3组，原方法进行对照试验2组，
对照试验(传统方法)平行2组：
1)反应釜加入1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯和二甲苯溶解后加入三乙胺，冷却至0℃，缓慢将4-(4-甲基苯氧基)苄胺和二甲苯加入反应釜中，升温到50℃，保温反应(约需5-6小时)，直至合格得到唑虫酰胺反应液；
2)反应过程物料配比、温度及后处理过程与实施例4一致，三乙胺用量与1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯用量的摩尔比为1:1.05。
实验数据如表4所示：
表4
实施例5
一种利用微反应器制备吡螨胺的方法，具体步骤如下：
将1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯与甲苯混合，形成均一溶液，将4-叔丁基苄胺和甲苯混合，形成均一溶液，将两种均一溶液用泵泵入微混合器中混合，混合后进入微反应模块中，控制1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯：甲苯：4-叔丁基苄胺的摩尔比为1.1:5:1，于50℃温度下反应，停留时间为500s，通过取样阀取样检测反应情况，反应结束后收集反应液经水洗萃取，脱溶结晶得到吡螨胺，烘干，称重后采用HPLC内标法测定含量。
后处理过程中需注意：①水层洗后检测pH为酸性；②脱溶甲苯时温度70℃，负压-0.095Mpa，最终温度升到80℃，负压-0.095Mpa，保证甲苯脱净，否则结晶时粉收率会降低。
平行实验进行3组，原方法进行对照试验2组，
对照试验(传统方法)平行2组：
1)反应釜加入1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯和甲苯溶解后加入三乙胺，冷却至0℃，缓慢将4-叔丁基苄胺和甲苯加入反应釜中，滴加完毕后升温到50℃，保温反应(约需5-6小时)，直至合格得到吡螨胺反应液；
2)反应过程物料配比、温度及后处理过程与实施例5一致，三乙胺用量与1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯用量的摩尔比为1:1.05。
实验数据如表5所示：
表5
实施例6
一种利用微反应器制备吡螨胺的方法，具体步骤如下：
将1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯与甲苯混合，形成均一溶液，将4-叔丁基苄胺和甲苯混合，形成均一溶液，将两种均一溶液用泵泵入微混合器中混合，混合后进入微反应模块中，控制1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯：甲苯：4-叔丁基苄胺的摩尔比为1.1:5:1，于40℃温度下反应，停留时间为800s，通过取样阀取样检测反应情况，反应结束后收集反应液经水洗萃取，脱溶结晶得到吡螨胺，烘干，称重后采用HPLC内标法测定含量。
后处理过程中需注意：①水层洗后检测pH为酸性；②脱溶甲苯时温度70℃，负压-0.095Mpa，最终温度升到80℃，负压-0.095Mpa，保证甲苯脱净，否则结晶时粉收率会降低。
平行实验进行3组，原方法进行对照试验2组，
对照试验(传统方法)平行2组：
1)反应釜加入1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯和甲苯溶解后加入三乙胺，冷却至0℃，缓慢将4-叔丁基苄胺和甲苯加入到反应釜中，滴加完毕后升温到40℃，保温反应(约需5-6小时)，直至合格得到吡螨胺反应液；
2)反应过程物料配比、温度及后处理过程与实施例6一致，三乙胺用量与1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯用量的摩尔比为1:1.05。
实验数据如表6所示：
表6
实施例7
一种利用微反应器制备唑虫酰胺的方法，具体步骤如下：
将150kg(0.68kmol)1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯与142.1kg(1.54kmol)甲苯混合，形成均一溶液，将138.6kg(0.618kmol)4-(4-甲基苯氧基)苄胺和142.1kg(1.54kmol)甲苯混合，形成均一溶液，两种均一溶液分别储存于各自原料储罐中，将两种均一溶液采用流速4.236L/min泵入微混合器中混合，混合后进入微反应模块中，控制1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯：甲苯：4-(4-甲基苯氧基)苄胺的摩尔比为1.1:5:1，于100℃温度下反应，停留时间为400s，通过取样阀取样检测反应情况，反应结束后收集反应液，转入水洗釜，经水洗分液，水层采用甲苯萃取一次，合并有机层，转入脱溶釜，控制温度，负压脱净甲苯，脱溶完毕，加入结晶溶剂，转移至结晶釜，缓慢降温结晶，待物料充分析出后，离心，烘干得到唑虫酰胺，称重后采用HPLC内标法测定含量。
后处理过程中需注意：①水层洗后检测pH为酸性；②脱溶甲苯时温度70℃，负压-0.095Mpa，最终温度升到80℃，负压-0.095Mpa，保证甲苯脱净，否则结晶时粉收率会降低。
平行实验进行3组，原方法进行对照试验2组，
对照试验(传统方法)平行2组：
1)反应釜加入1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯和甲苯溶解，冷却至0℃，缓慢将4-(4-甲基苯氧基)苄胺和甲苯加入反应釜中，升温到100℃，保温反应(约需5-6小时)，直至合格得到唑虫酰胺反应液；
2)反应过程物料配比、温度及后处理过程与实施例7一致。
实验数据如表7所示：
表7
实施例8
一种利用微反应器制备吡螨胺的方法，具体步骤如下：
将150kg(0.68kmol)1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯与142.1kg(1.54kmol)甲苯混合，形成均一溶液，将100.88kg(0.618kmol)4-叔丁基苄胺和142.1kg(1.54kmol)甲苯混合，形成均一溶液，两种均一溶液分别储存于各自原料储罐中，将两种均一溶液采用流速4.236L/min泵入微混合器中混合，混合后进入微反应模块中，控制1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯：甲苯：4-叔丁基苄胺的摩尔比为1.1:5:1，于100℃温度下反应，停留时间为400s，通过取样阀取样检测反应情况，反应结束后收集反应液，转入水洗釜，经水洗分液，水层采用甲苯萃取一次，合并有机层，转入脱溶釜，控制温度，负压脱净甲苯，脱溶完毕，加入结晶溶剂，转移至结晶釜，缓慢降温结晶，待物料充分析出后，离心，烘干得到吡螨胺，称重后采用HPLC内标法测定含量。
后处理过程中需注意：①水层洗后检测pH为酸性；②脱溶甲苯时温度70℃，负压-0.095Mpa，最终温度升到80℃，负压-0.095Mpa，保证甲苯脱净，否则结晶时粉收率会降低。
平行实验进行3组，原方法进行对照试验2组，
对照试验(传统方法)平行2组：
1)反应釜加入1-甲基-3-乙基-4-氯-5吡唑甲酰氯和甲苯溶解，冷却至0℃，缓慢将4-叔丁基苄胺和甲苯加入反应釜中，升温到100℃，保温反应(约需5-6小时)，直至合格得到吡螨胺反应液；
2)反应过程物料配比、温度及后处理过程与实施例8一致。
实验数据如表8所示：
表8
通过以上实施例的实验可以看出：
利用微反应器进行吡唑酰胺类化合物尤其是唑虫酰胺、吡螨胺的制备，转化率和选择性都有明显提高，并在收率、纯度等产品指标有所提高的情况下降低了反应时间，充分说明利用微反应器进行吡唑酰胺类化合物的合成有良好的效果。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种利用微反应器制备吡唑酰胺类化合物的方法，其特征在于，具体为：
将式(A)所示化合物溶于有机溶剂得到的溶液与式(B)所示化合物溶于有机溶剂得到的溶液通过微混合器混合后输入到微通道反应器内进行反应，反应液经后处理制备得到式(C)所示吡唑酰胺类化合物，反应温度为50-110℃，反应时间为200-600s；式(A)所示化合物与式(B)所示化合物的摩尔比为1:1-1:1.05；
式(A)、(B)及(C)中R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基，R3为氟或氯，R4选自叔丁基或甲基取代的苯氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为甲基，R2为乙基，R3为氯，R4为叔丁基或甲基取代的苯氧基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述甲基取代的苯氧基为4-甲基-苯氧基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为90-110℃，反应时间为400-500s。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的任一种或几种的混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器内壁材质为碳化硅、聚四氟乙烯、石英或哈氏合金。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器内壁材质为碳化硅。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器内径为1.0mm-5.0mm。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述内径为2.0mm。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述后处理具体为：降温后水洗、静置分液，下层水相加入有机溶剂萃取后合并有机相并经负压脱溶后得到产品。
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