CN107200705A - 一种3‑硝基‑2‑吲哚酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑硝基‑2‑吲哚酮衍生物的制备工艺，该方法以2‑吲哚酮衍生物为原料、1，4‑二氧六环为反应溶剂，与亚硝酸叔丁酯在室温及空气条件下反应以高收率获得3‑硝基‑2‑吲哚酮衍生物。本发明方法不使用任何金属试剂，在室温下就能实现C(sp3)‑H键的硝化反应，具有合成及后处理工艺简单、低成本、环境友好的优点。

Description

一种3-硝基-2-吲哚酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-硝基-2-吲哚酮衍生物的制备工艺，尤其涉及一种以2-吲哚酮衍生物为原料、工艺简单、低成本、环境友好的制备3-硝基-2-吲哚酮衍生物的方法。
背景技术
3-硝基-2-吲哚酮衍生物是一种具有生物活性及药效活性的分子。因此，合成含有这类骨架的化合物也越来越受到有机合成化学家们的重视。C(sp3)-H键的硝化反应一直是有机合成的研究热点，尤其是通过硝基自由基策略来实现此类转化。迄今为止，通过非金属硝化试剂来实现C(sp3)-H键的自由基硝化反应的例子不多。
Liu等(The Journal of Organic Chemistry，80(2015)，5973-5978)发展了一种8-甲基喹啉衍生物C(sp3)-H键的硝化反应，该反应以醋酸钯作为催化剂，反应在90℃下进行。产物通过进一步的选择性还原，可以合成四氢喹啉甲胺类化合物(式一)。但是钯催化剂的成本很高、且反应需要在高温条件下进行。
Zhang等(Organic Letters，19(2017)，1124-1127)报道了一种环酮类化合物与硝酸铈铵的硝化反应，该方法以醋酸铜作为催化剂，硝酸铈铵作为硝化试剂，反应在80℃下进行(式二)。但是该方法也需要用到过渡金属催化剂且在高温条件下才能发生。
发明人经过潜心研究，提出了一种无金属催化体系中室温下2-吲哚酮衍生物通过C(sp3)-H键的硝化反应制备3-硝基-2-吲哚酮衍生物的新方法，该方法反应条件温和且未见报道。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、成本低、环境友好的制备3-硝基-2-吲哚酮衍生物的新方法，以2-吲哚酮衍生物为原料、1，4-二氧六环为溶剂，与亚硝酸叔丁酯反应制备获得3-硝基-2-吲哚酮衍生物。
本发明提供的3-硝基-2-吲哚酮衍生物的制备方法，该方法以2-吲哚酮衍生物为原料，通过下列步骤进行制备获得：
向反应器中加入2-吲哚酮衍生物(1)、亚硝酸叔丁酯(t-BuONO，2a)和溶剂，然后将反应器置于25℃条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至反应原料2-吲哚酮衍生物(1)完全反应即可停止反应，经后处理得到目标产物3-硝基-2-吲哚酮衍生物(I)。
本发明提供的3-硝基-2-吲哚酮衍生物(I)的制备方法，工艺流程概括为(式三)：
使用的溶剂最优选为1，4-二氧六环。所述的有机溶剂可以为1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、氯苯中的一种或任意几种。
所加入的亚硝酸叔丁酯(t-BuONO，2a)的用量选自2-吲哚酮衍生物(1)用量的1～4当量，优选为2～3当量。
所述的后处理操作如下：将反应液用饱和食盐水洗涤，回收有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏，将残余物经柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯)得到目标产物3-硝基-2-吲哚酮衍生物(I)。
上述式1表示的2-吲哚酮衍生物及式I表示的3-硝基-2-吲哚酮衍生物中，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酯基、卤素、氰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基、-NRaRb。其中，Ra，Rb彼此独立地选自C1-C6烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N。
R2表示苯基、C1-C6烷基、C5-C14芳基，优选为苯基；
R3表示氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14芳基-C1-C6烷基、C5-C14杂芳基，所述杂芳基的杂原子选自O、S或N，其中所述C5-C14芳基-C1-C6烷基优选为氢；
其中，烷基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以进一步地被取代基取代，所述的取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
优选地、R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素；R2表示甲基、乙基、苯基；R3表示氢、甲基。
本发明的有益效果是：提出了一种合成3-硝基-2-吲哚酮衍生物的新方法，该方法采用亚硝酸叔丁酯和反应起始原料、在常温常压下反应，以高收率和纯度获得3-硝基-2-吲哚酮衍生物；此外，本发明技术方案不使用金属试剂，具有合成及后处理工艺简单、成本低、环境友好的优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述。
实施例1-6反应条件优化
以3-苯基-2-吲哚酮(1a)为反应原料，与亚硝酸叔丁酯(2a)反应制备3-硝基-2-吲哚酮衍生物(I-1)，探索了不同反应条件对于反应的影响，选择出其中具有代表性的实施例1-6，结果如表一所示：
表一
实施例 溶剂(2毫升) 温度(℃) 收率(％)
1 1，4-dioxane 25 92
2 THF 25 80
3 MeCN 25 84
4 PhCl 25 79
5a 1，4-dioxane 25 72
6b 1，4-dioxane 25 92
以实施例1为例，其具体操作如下：向10mL schlenk瓶中加入3-苯基-2-吲哚酮(1a，0.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(t-BuONO，2a，0.4mmol)和1，4-二氧六环(2mL)，然后将反应器置于25℃条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至反应原料3-苯基-2-吲哚酮反应完全，停止反应，将反应液用饱和食盐水洗涤，回收有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏，将残余物经柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯)得到目标产物I-1，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.57(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.36(m，6H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：169.7，141.6，132.2，131.7，130.3，128.9，128.3，126.7，124.0，123.7，111.3，94.7；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H10N2O3Na([M+Na]+)277.0584，found 277.0582.
其中，表一中实施例5中的“a”表示该实施例中，亚硝酸叔丁酯(2a)的投料量为1.5当量。
表一中实施例6中的“b”表示该实施例中，亚硝酸叔丁酯(2a)的投料量为3当量。
由实施例1-6可以看出，最佳反应条件为实施例1的反应条件，在该条件下，可以获得最高产率(92％)，但其与实施例6的条件下获得的产率相同(92％)，发明人从成本等方面考虑，考虑到实施例1在亚硝酸叔丁酯(2a)的投料量为2当量时即可进行，选择实施例1的反应条件为作最佳反应条件，在此基础上选择不同取代基的反应原料以制备各种3-硝基2-吲哚酮衍生物。
实施例7 3-硝基2-吲哚酮衍生物(I-2)的合成
向10mL schlenk瓶中加入3-甲基2-吲哚酮(0.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(t-BuONO，0.4mmol)和1，4-二氧六环(2mL)，然后将反应器置于25℃条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至反应原料3-甲基-2-吲哚酮反应完全，停止反应，将反应液用饱和食盐水洗涤，回收有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏，将残余物经柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯)得到目标产物3-硝基-2-吲哚酮衍生物I-2，收率71％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.65(s，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，2.04(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：170.8，143.2，132.1，127.3，124.4，123.3，111.4，90.2，19.8；HRMS m/z(ESI)calcd for C9H8N2O3Na([M+Na]+)215.0427，found 215.0428.
实施例8 3-硝基-2-吲哚酮衍生物(I-3)的合成
向10mL schlenk瓶中加入3-乙基-2-吲哚酮(0.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(t-BuONO，0.4mmol)和1，4-二氧六环(2mL)，然后将反应器置于25℃条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至反应原料3-乙基-2-吲哚酮反应完全，停止反应，将反应液用饱和食盐水洗涤，回收有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏，将残余物经柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯)得到目标产物3-硝基-2-吲哚酮衍生物I-3，收率50％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.05(s，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，2.63-2.57(m，2H)，0.85(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.7，141.7，131.7，124.6，124.2，123.7，111.1，93.4，27.7，7.7；HRMS m/z(ESI)calcdfor C10H10N2O3Na([M+Na]+)229.0584，found 229.0587.
实施例9 3-硝基-2-吲哚酮衍生物(I-4)的合成
向10mL schlenk瓶中加入3-苯基-N-甲基-2-吲哚酮(0.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(t-BuONO，0.4mmol)和1，4-二氧六环(2mL)，然后将反应器置于25℃条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至反应原料3-苯基-N-甲基-2-吲哚酮反应完全，停止反应，将反应液用饱和食盐水洗涤，回收有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏，将残余物经柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯)得到目标产物3-硝基-2-吲哚酮衍生物I-4，收率81％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.58(d，J＝6.8Hz，1H)，7.54-7.49(m，3H)，7.46-7.39(m，3H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，3.26(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.0，144.6，132.1，131.8，130.3，128.8，128.4，126.3，123.6，123.5，109.5，94.3，27.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H12N2O3Na([M+Na]+)291.0740，found291.0738.
实施例10 3-硝基2-吲哚酮衍生物(I-5)的合成
向10mL schlenk瓶中加入5-氯-3-苯基-2-吲哚酮(0.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(t-BuONO，0.4mmol)和1，4-二氧六环(2mL)，然后将反应器置于25℃条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至反应原料5-氯-3-苯基-2-吲哚酮反应完全，停止反应，将反应液用饱和食盐水洗涤，回收有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏，将残余物经柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯)得到目标产物3-硝基-2-吲哚酮衍生物I-5，收率88％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.53(s，1H)，7.76(s，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.53-7.50(m，5H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：168.8，142.2，132.6，131.8，130.7，129.5，128.6，127.5，126.6，126.5，113.3，95.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H9ClN2O3Na([M+Na]+)311.0194，found 311.0195.
实施例11 3-硝基-2-吲哚酮衍生物(I-6)的合成
向10mL schlenk瓶中加入5-溴3-苯基2-吲哚酮(0.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(t-BuONO，0.4mmol)和1，4-二氧六环(2mL)，然后将反应器置于25℃条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至反应原料5-溴-3-苯基-2-吲哚酮反应完全，停止反应，将反应液用饱和食盐水洗涤，回收有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏，将残余物经柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯)得到目标产物3-硝基-2-吲哚酮衍生物I-6，收率92％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.52(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.54-7.50(m，5H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：168.7，142.6，135.4，131.9，130.7，129.5，129.2，128.6，126.9，115.0，113.8，95.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H9BrN2O3Na([M+Na]+)354.9689，found 354.9687.
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的合成方法，但本发明并不局限于上述实施例，所属领域的技术人员应该明了，对本发明的制备方法及操作进行的各种常规替换、选择和/或调整，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (5)

1.一种式I所示的3-硝基-2-吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，向反应器中加入式1a所示2-吲哚酮衍生物、式2a所示的亚硝酸叔丁酯(t-BuONO)和溶剂，然后将反应器置于25℃条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至反应原料2-吲哚酮衍生物反应完全，停止反应，经后处理得到目标产物；其反应式为：
上述式1a表示的2-吲哚酮衍生物及式I表示的3-硝基-2-吲哚酮衍生物中，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C11-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酯基、卤素、氰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基、-NRaRb。其中，Ra，Rb彼此独立地选自C1-C6烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N；
R2表示苯基、C1-C6烷基、C5-C14芳基，优选为苯基；
R3表示氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14芳基-C1-C6烷基、C5-C14杂芳基，所述杂芳基的杂原子选自O、S或N，其中所述C5-C14芳基-C1-C6烷基优选为氢；
其中，所述的取代基中的烷基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以进一步地被取代基取代，所述的取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素；R2表示甲基、乙基或苯基；R3表示氢、甲基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的最优选溶剂为1，4-二氧六环；所述的有机溶剂可以为1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、氯苯中的一种或任意几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所加入的亚硝酸叔丁酯(t-BuONO)的用量为2-吲哚酮衍生物用量的1～4当量，优选为2～3当量。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的后处理操作如下：将反应液用饱和食盐水洗涤，回收有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相；有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏，将残余物经柱层析分离得到式I所示的目标产物。
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