CN101003543A - 一种抗感染化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
一种抗感染化合物及其用途，具体涉及6－氟－1－甲基－4－氧代－7－(1－哌嗪基)－4H－[1，3]噻嗪[3，2－a]喹啉－3－羧酸乳酸盐和制备方法及其用途。它是由6－氟－1－甲基－4－氧代－7－(1－哌嗪基)－4H－[1，3]噻嗪[3，2－a]喹啉－3－羧酸和乳酸反应得到的化合物I，其用途是化合物I作为有效成分，与常规药用载体制成抗感染药物组合物，可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、眼用制剂、耳用制剂、妇科用制剂、皮肤外用制剂等。本发明提供的化合物I性质稳定，在水中易溶，可以方便地制备成各种剂型用于临床，增加了抗感染药物制剂新品种。其生产工艺简便、合理，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹诺酮类抗感染的药物，具体涉及6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸乳酸盐和制备方法及其用途。
背景技术
喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。已上市的喹诺酮产品有几十个品种，是抗感染药物中开发最活跃的领域之一。
6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸是一种抗感染效果非常显著的喹诺酮类药物，美国化学文摘CA中的108：p94537d；111：p194791n；113：p231357q；116：p41483s；124：pr8660q；128：123459a等文献报道了其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌作用，特别是对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、粘液沙雷菌、绿脓杆菌等细菌显示出强大的抗菌效果。日本新药公司与明治制果公司共同开发研制了以6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸II为活性体的前药的口服制剂，药名为Prulifloxacin。由于化合物II不溶于水，所以影响其药物的使用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种易溶于水的抗感染喹诺酮类化合物，具体是将6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸制备成易溶于水的乳酸盐及其提供该化合物的制备方法和用途。
本发明提供的一种抗感染喹诺酮类药物，具体是以下式表示的喹诺酮类化合物I，
其化学名是6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸乳酸盐。
化合物I可以是结晶粉末，也可以是非结晶粉末，化合物I的结晶粉末用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中的2θ、d-面间距和相对强度(I/I0)具有如下数值，图谱如附图1所示：
| 2θ | d | I/I0 |
| 5.1009.40010.24018.16021.42022.55025.48031.080 | 17.31259.40048.63114.88084.14483.93783.49282.8750 | 1.000.090.760.100.100.190.230.09 |
质谱ESIMS(m/e)、核磁1HNMR(DMSO-d6，500Hz)确证了化合物I结构如上式I所示。红外IR(KBr，cm-1)进一步确证了其结构如上式I所示，红外图谱见附图2。
本发明提供的化合物I的制备方法是通过以下途径实现的：用水或含有机溶剂体积百分比为5～50％的水作溶液，于0～60℃加入6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸II和乳酸，所用溶液的量为化合物II重量的5～50倍，搅拌溶解后，加入化合物II重量的1～100倍的有机溶剂，即析出化合物I，化合物II和乳酸的投料摩尔比为1∶0.8～1.5，其中所说的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的任意一种。
用本方法制得的化合物I的元素分析数据如下：
| 分析项目 | C | H | N | S |
| 测定值％ | 52.11 | 4.86 | 9.56 | 7.39 |
| 52.21 | 4.79 | 9.64 | 7.28 | |
| 计算值％ | 52.17 | 4.81 | 9.61 | 7.32 |
本品在水中易溶，不溶于甲醇、无水乙醇、丙酮及乙醚。
本发明具有以下优点：
1、提供一个有优良抗感染作用的喹诺酮类化合物，其结构确定，性质稳定，在水中易溶，可以方便地制备成各种适宜的剂型用于临床。
2、本发明的制备生产工艺简便、合理，生产成本低。
3、增加了抗感染药物制剂新品种，改善了化合物II的水溶性，扩大临床应用范围。
下面通过试验例说明本发明的有益效果。
试验例1：本发明所提供的化合物I的稳定性影响因素实验
试验样品：见下面实施例2所提供的样品01，为本发明所提供的化合物I。
试验方法：
1、质量测定方法
1)含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2005年二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.005mol/l磷酸二氢钠溶液(取0.005mol/l磷酸二氢钠溶液100ml，加三乙胺0.2ml，用磷酸调节pH值至6.0)(40∶60)为流动相；流速为1.0ml/分钟；检测波长为278nm。理论板数按6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸计应不低于2000；6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定方法：取化合物I约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相适量，超声处理使溶解并稀释制成每1ml约含50μg的溶液。精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸(对照品)约10mg，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。化合物I中含有6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸为75～80％。
2)样品的pH值测定方法：取化合物I，加水制成每10ml水中含有0.1g化合物I的溶液，依法测定。
3)样品的澄清度及颜色：取化合物I，加水制成每10ml水中含有0.1g化合物I的溶液，依法测定。
2、光照试验
将样品01置于药物光照试验仪下，光照强度为4500LX±500LX，放置5，10天后取样观察色泽、测定pH值、澄清度、含量。结果见下表。
| 样品 | 时间(天) | pH值 | 色泽 | 澄清度 | 含量％ |
| 01 | 0 | 4.51 | ＜1 | ＜1 | 78.2 |
| 5 | 4.49 | ＜1 | ＜1 | 78.1 | |
| 10 | 4.48 | ＜1 | ＜1 | 77.9 |
试验结果表明，样品01在光照条件下基本稳定。
3、高温试验
将样品01置于60℃的恒温箱中，放置5，10天后取样观察色泽、测定pH值、澄清度、含量。结果见下表。
| 样品 | 时间(天) | pH值 | 色泽 | 澄清度 | 含量％ |
| 01 | 0 | 4.51 | ＜1 | ＜1 | 78.2 |
| 5 | 4.50 | ＜1 | ＜1 | 78.0 | |
| 10 | 4.52 | ＜1 | ＜1 | 77.8 |
试验结果表明，样品01本品在高温放置时含量、色泽、澄清度及pH值无明显变化，故本品稳定。
4、高湿试验
将样品01于25±2℃相对湿度RH95±5％的条件下放置，放置5，10天后取样观察色泽、测定pH值、澄清度、含量。结果见下表。
| 样品 | 时间(天) | pH值 | 色泽 | 澄清度 | 含量％ |
| 01 | 0 | 4.51 | ＜1 | ＜1 | 78.2 |
| 5 | 4.49 | ＜1 | ＜1 | 77.9 | |
| 10 | 4.50 | ＜1 | ＜1 | 77.9 |
试验结果表明，本品在高湿放置时含量、色泽、澄清度及pH值无明显变化，故本品稳定。
试验2：本发明所提供的化合物I的抑菌试验，测定MIC最低浓度。
试验方法：采取常规的体外抑菌试验方法
样品01，为本发明所提供的化合物I。
样品02，为化合物II。
试验结果：
| 细菌名称 | MIC80值(μ g/ml) | |
| 样品2 | 样品1 | |
| 金葡萄球菌肺炎链球菌粪肠球菌粘液沙雷菌绿脓杆菌大肠埃希菌肺炎克雷伯杆菌阴沟肠杆菌 | ≤0.5≤2≤4≤0.25≤2≤0.06≤0.06≤0.06 | ≤0.4≤2.1≤4.2≤0.23≤1.8≤0.05≤0.06≤0.05 |
试验结果说明化合物I对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌与样品02同样具有广谱抗菌作用，特别是对绿脓杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属等革兰氏阴性菌显示出强大的抗菌效果。
本发明还提供一种抗感染药物组合物，是以喹诺酮类化合物I作为有效成分，并含有常规药用载体。具体可以是胃肠道给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂，或是非胃肠道给药的注射剂、眼用制剂、耳用制剂、妇科用制剂、皮肤外用制剂。
该组合物，可用于胃肠道给药，如制成胶囊，片剂或颗粒剂，是以喹诺酮类化合物I与常规的药理上可相容的赋形剂，如淀粉，麦芽糖，蔗糖，碳酸钙或磷酸钙；粘合剂如淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，结晶纤维素；润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉；分解剂如羧甲基钙或滑石粉相混合，用常规的制剂方法制备。该组合物通常是这样制取的，将化合物I与至少一种上述的载体或赋形剂相混合，化合物I占整个组合物的比率一般为0.1～100％(W/W)。
本发明提供的化合物I的抗感染药物组合物，也可用于非胃肠道给药，如制成注射剂、眼用制剂、耳用制剂、妇科用制剂、皮肤外用制剂等。化合物I占整个组合物的比率一般为0.1～100％(W/W)。
附图说明
附图1是实施例1提供的化合物I的X-射线粉末衍射图谱。
附图2是实施例1提供的化合物I的红外图谱。
下面通过实施例进一步阐述本发明的技术方案，本发明并不仅限于以下实施例。
具体实施方式
实施例1
100L反应罐中加入50L水及5L异丙醇，于15～20℃下加入10Kg化合物II，搅拌下滴加乳酸2.8Kg，搅拌60分钟，加入0.5Kg针用活性碳，搅拌15分钟，过滤至500L的结晶罐中；用10L水洗涤反应罐，过滤至500L的结晶罐中。搅拌下，结晶罐中滴加约异丙醇400L，3小时加完异丙醇，析出固体。保温15～20℃搅拌2小时，过滤，用异丙醇20L洗涤一次，在35～40℃真空干燥。得9.1Kg化合物I。
产品元素分析结果如下：
| 分析项目 | C | H | N | S |
| 测定值％ | 52.11 | 4.86 | 9.56 | 7.39 |
| 52.21 | 4.79 | 9.64 | 7.28 | |
| 计算值％ | 52.17 | 4.81 | 9.61 | 7.32 |
产品用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中的2θ、d-面间距和相对强度I/I0具有如下数值：
| 2θ | d | I/I0 |
| 5.1009.40010.24018.160 | 17.31259.40048.63114.8808 | 1.000.090.760.10 |
| 21.42022.56025.48031.080 | 4.14483.93783.49282.8750 | 0.100.190.230.09 |
实施例2
反应罐中加入50L水及25L丙酮，于10～15℃下加入10Kg化合物II，搅拌下滴加乳酸2.85Kg，搅拌1小时，加入0.5Kg针用活性碳，搅拌20分钟，过滤脱碳；滤液经0.22μm超滤膜压入无菌室500L结晶罐。水10L洗涤反应罐及管道，也压入结晶罐中。开搅拌，滴加丙酮350L，4小时加完丙酮，析出固体。保温0～5℃搅拌5小时，过滤，丙酮30L×2洗涤两次，35～40℃真空干燥。得化合物I的无菌粉末8.5Kg。
实施例3
在100ml三颈瓶中加入50ml水，于0～5℃下加入10g化合物II，搅拌下滴加乳酸3.2g，搅拌30分钟，加入0.5g针用活性碳，搅拌15分钟，过滤脱碳；10ml水洗涤三颈瓶，过滤。合并滤液至500ml三颈瓶中，搅拌下，滴加乙醇350ml，2小时加完混合溶液，析出固体。保温15～20℃搅拌2小时，过滤，无水乙醇20ml洗涤一次，35～40℃真空干燥。得7.2g化合物I。
实施例4
在100ml三颈瓶中加入40ml水和2ml乙醇，于10～15℃下加入10g化合物II，搅拌下滴加乳酸4.05g，搅拌20分钟，加入0.5g针用活性碳，搅拌15分钟，过滤脱碳；10ml水洗涤三颈瓶，过滤。合并滤液至500ml三颈瓶中，搅拌下，滴加丙酮1000ml，4小时加完丙酮，析出固体。保温15～20℃搅拌2小时，过滤，丙酮20ml洗涤一次，35～40℃真空干燥。得8.7g化合物I。
实施例5
在100ml三颈瓶中加入200ml水和50ml甲醇，于55～60℃下加入5g化合物II，搅拌下滴加乳酸1.3g，搅拌30分钟，加入0.2g针用活性碳，搅拌15分钟，过滤脱碳；10ml水洗涤三颈瓶，过滤。合并滤液至250ml三颈瓶中，室温搅拌，滴加四氢呋喃500ml，2小时加完四氢呋喃，析出固体。保温15～20℃搅拌2小时，过滤，丙酮20ml洗涤一次，35～40℃真空干燥。得2.3g化合物I。
实施例6
在100ml三颈瓶中加入15ml水和25ml四氢呋喃，于25～30℃下加入10g化合物II，搅拌下滴加乳酸2.16g，搅拌60分钟，加入0.5g针用活性碳，搅拌15分钟，过滤脱碳；10ml水洗涤三颈瓶，过滤。合并滤液至100ml三颈瓶中，搅拌下，滴加丙酮10ml，10分钟加完丙酮，析出固体。保温15～20℃搅拌2小时，过滤，丙酮10ml洗涤一次，35～40℃真空干燥。得2.5g化合物I。
实施例7
在反应罐中加入100L水，于10～15℃下加入10Kg化合物II，搅拌下滴加乳酸2.85Kg，搅拌1小时，加入0.5Kg针用活性碳，搅拌20分钟，过滤脱碳；滤液经0.22μm超滤膜过滤，溶液放入冻干机中冻干，得到化合物I的冻干粉末8.9Kg。
下面的实施例说明包含有本发明提供的化合物的药用组合物。
制剂实施例1 注射剂
取实施例1所得的25.2g化合物I加到15～20℃的0.9％氯化钠溶液5L中，搅拌溶解后，加入0.3g针用活性碳，搅拌10分钟，过滤脱碳；用0.45μm滤膜过滤，再用0.22μm滤膜过滤，加0.9％氯化钠溶液至总量为10L，测定含量，检查澄明度，灌装到100ml输液瓶中，压塞轧铝盖，121℃灭菌20min。
制剂实施例2 注射剂
取实施例1所得的12.6g化合物I加到15～20℃的5％葡萄糖溶液2L中，搅拌溶解后，加入0.3g针用活性碳，搅拌10分钟，过滤脱碳；用0.45μm滤膜过滤，再用0.22μm滤膜过滤，加5％葡萄糖溶液至总量为10L，测定含量，检查澄明度，灌装到100ml输液瓶中，压塞轧铝盖，121℃灭菌20min。
制剂实施例3 注射剂
取实施例1所得的126g化合物I加到15～20℃的注射用水500ml中，搅拌溶解后，加入5g针用活性碳，搅拌10分钟，过滤脱碳；0.45μm滤膜过滤，再用0.22μm滤膜过滤，加注射用水至总量为10000ml，测定含量，检查澄明度，充氮灌封到10ml的安锫瓶中，121℃灭菌20min。
制剂实施例4 注射剂
取实施例2所得的化合物I的无菌粉在无菌条件下分装成0.126g/瓶、0.189g/瓶、0.252g/瓶、0.315g/瓶、0.378g/瓶、0.504g/瓶或0.630g/瓶，得到化合物I的无菌粉末注射制剂。
制剂实施例5 注射剂
取实施例7所得的化合物I的无菌粉在无菌条件下分装成0.126g/瓶、0.189g/瓶、0.252g/瓶、0.315g/瓶、0.378g/瓶、0.504g/瓶或0.630g/瓶，得到化合物I的无菌冻干粉末注射制剂。
制剂实施例6 片剂
处方
每千片用量
化合物I 126g
乳糖 1.9g
10％PVP溶液 10ml
硬脂酸镁 0.52g
制备：取实施例1所得的化合物I与乳糖在沸腾器中吹风处理10分钟，使其混匀，再喷入10％PVP溶液，风速约120米/小时，喷入速度约为2～3ml/分，60℃热气流干燥约15分钟，加入硬脂酸镁混匀后，压片，包衣即得。
制剂实施例7 胶囊剂
处方：(一千粒处方量)
化合物I 126g
微晶纤维素 40g
羧甲淀粉钠 50g
硬脂酸镁 3.4g
制备：取处方中的原辅料，充分混合均匀后，填充至4号空胶囊中，即得。
制剂实施例8 颗粒剂
处方：
化合物I 126g
糊精 120g
蔗糖糖 280g
制备：取实施例1所得的化合物I和蔗糖粉碎成细粉，混匀，以湿法制粒，置60℃下，充分干燥，分装，即得。
制剂实施例9 滴眼剂
处方：
化合物I 3.78g
氯化钠 0.9g
硼酸缓冲溶液 适量
苯乙醇 3g
水 适量
共 1000ml
制备：
取实施例1所得的化合物I和氯化钠加到600ml蒸馏水中，搅拌下完全溶解后，加入硼酸缓冲溶液调节溶液pH为6.5；另外取苯乙醇，加沸蒸馏水200ml使之溶解；将上述两溶液混匀，加蒸馏水至总量为1000ml，搅匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，严封，以100℃灭菌30分钟流通蒸汽灭菌，分装，即得。
制剂实施例10 滴耳液
处方：
化合物I 12.6g
乙醇 300ml
甘油 300ml
水 适量
共 1000ml
制备：取实施例1所得的12.6g化合物I溶解于注射用水200ml中，加入乙醇300ml和甘油200ml，再加入注射用水至总量为1000ml，搅匀，用0.22微孔滤膜过滤，灌装，即得。
制剂实施例11 栓剂
处方
化合物I 12.6g
可可豆脂 200g 共制成100粒
制备：将可可豆脂200g，在水浴上加热熔化(温度控制在50℃以下)，取实施例1所得的化合物I细粉12.6g(过100目筛)加入熔化的可可豆脂中，边加边搅拌，使药物均匀分散在基质中，然后趁热倾入冷却并涂有润滑剂的栓模中，待凝固后刮平，启模，包装，即得。
制剂实施例12 外用皮肤制剂
处方：
化合物I 126g
硬脂酸 85g
白凡士林 170g
单硬脂酸甘油酯 43g
十二烷基硫酸钠 2g
甘油 100g
三乙醇胺 4g
对羟基苯甲酸乙酯 1g
水 适量
共 1000g
制备：取实施例1所得的126g化合物I溶解于300ml水中，再取十二烷基硫酸钠、甘油、三乙醇胺、对羟基苯甲酸乙脂及化合物1的水溶液，置水浴上加热至全部溶解，并使温度在70℃左右；另取硬脂酸、白凡士林及单硬脂酸甘油酯，加热至全部熔化，待温度降至70℃左右，在不断搅拌下缓缓加入上项溶液，并不断搅拌至乳化完全，冷凝，即得。
Claims (5)
1、一种抗感染化合物，其特征在于是以下式表示的喹诺酮类化合物(I)，
其化学名是6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸乳酸盐。
2、根据权利要求1所述的抗感染化合物的结晶，其特征在于化合物(I)的结晶性粉末用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中的2θ、d-面间距和相对强度具有如下数值：
2θ d I/I。
5.100 17.3125 1.00
9.400 9.4004 0.09
10.240 8.6311 0.76
18.160 4.8808 0.10
21.420 4.1448 0.10
22.560 3.9378 0.19
25.480 3.4928 0.23
31.080 2.8750 0.09。
3、一种制备如权利要求1所述的抗感染化合物的方法，其特征在于用水或含有机溶剂体积百分比为5～50％的水作溶剂，于0～60℃加入6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸(II)和乳酸，所用溶剂量为化合物(II)重量的5～50倍，搅拌溶解后，加入化合物(II)重量的1～100倍的有机溶剂，即析出化合物(I)，化合物(II)和乳酸的投料摩尔比为1∶0.8～1.5，其中所说的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的任意一种。
4、一种抗感染药物组合物，其中含有权利要求1的喹诺酮类化合物(I)作为有效成分，并含有常规药用载体。
5、根据权利要求4所说的抗感染药物组合物，其特征在于是一种胃肠道给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂，或是非胃肠道给药的注射剂、眼用制剂、耳用制剂、妇科用制剂、皮肤外用制剂。
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| CN 200610033042 Pending CN101003543A (zh) | 2006-01-18 | 2006-01-18 | 一种抗感染化合物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101003543A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584859A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 广州医药工业研究院 | 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
| CN102584858A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 广州医药工业研究院 | 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
-
2006
- 2006-01-18 CN CN 200610033042 patent/CN101003543A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584859A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 广州医药工业研究院 | 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
| CN102584858A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 广州医药工业研究院 | 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
| CN102584859B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-08-20 | 广州医药工业研究院 | 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
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