CN112830924B - 大黄酸与异喹啉类生物碱抗多重耐药金黄色葡萄球菌无载体纳米药物的制备 - Google Patents

大黄酸与异喹啉类生物碱抗多重耐药金黄色葡萄球菌无载体纳米药物的制备 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类新型大黄酸与异喹啉类生物碱无载体纳米颗粒的制备方法及其抗多重耐药金黄色葡萄球菌的活性应用。所述纳米颗粒具备优良的抑菌能力，同时对多重耐药金黄色葡萄球菌有良好的抑制效果，优于诺氟沙星、苯唑西林、四环素、环丙沙星等。其中，三种自组装而成的纳米药物形态均一，分散度好，在无需辅料的情况下可自组装形成纳米颗粒，为开发成无载体纯药物递送体系提供支持。

Description

大黄酸与异喹啉类生物碱抗多重耐药金黄色葡萄球菌无载体 纳米药物的制备
技术领域
本发明以3种大黄酸-异喹啉类生物碱络合物的制备方法为基础，探索了其无载体纳米颗粒的制备及抗菌应用，尤其是对临床上多重耐药金黄色葡萄球菌具有良好的抑制活性；3种络合物具备自组装性能，可以制备无载体纳米药物，属于药物化学领域。
背景技术
细菌感染是目前威胁人类健康的一大因素。每年，细菌感染在全球范围内造成约70万人死亡，大多数发生在发展中国家；到2050年，细菌耐药性每年会造成全球1000万人死亡。长期大量使用广谱抗生素会造成人体肠道菌群稳态的破坏，从而进一步影响人体健康。随着抗生素的滥用，出现了越来越多的耐药细菌，甚至是多重耐药的“超级细菌”。因此，开发选择性强，毒性低，副作用小的新型抗生素对抗耐药细菌，发展多层面的抗菌策略迫在眉睫。
中药是天然抗生素的来源之一，很多中药成分都具有明确的抗菌作用，例如黄连、大黄、苦参、黄芩、姜黄等。以黄连为例，其中的异喹啉类生物碱具有优良的抗菌性能；例如异喹啉类生物碱中的代表性成分小檗碱已经被开发成为对抗细菌性腹泻的一线用药-盐酸小檗碱片。大黄中以大黄酸、大黄素为代表的蒽醌类成分也有明确的抗菌活性。在中医临床上，大黄、黄连常以药对形式存在，组成了如泻心汤等多种经典名方可用于菌群调节。发明人前期以黄连解毒汤为依托，制备了多种具有选择性抗菌活性的黄芩苷-小檗碱、汉黄芩苷-小檗碱等络合物，同时优化条件制备了其具有选择性抗菌作用的无载体纳米剂型，并已申请国家发明专利(申请号：201910455482.2)。在此基础上，本发明受启发于黄芩苷-小檗碱络合物的结构特点，以泻心汤中代表性天然活性成分大黄酸和异喹啉生物碱类为原料，探究3种大黄酸-异喹啉类生物碱无载体纳米颗粒的制备方法及其抗菌应用。
纳米药物的研发是近年来的研究热点。纳米递药系统的研发得到了越来越多的关注，其主要用于促进药物溶解、改善吸收、提高靶向性从而提高有效性。但是，纳米载体的介入，例如纳米硅、纳米金、纳米银、凝胶等材料的应用为纳米剂型带来了潜在的蓄积毒性，它们难以被代谢，不能被机体利用，其潜在毒性不容忽视。因此，寻求一种由药效成分直接自组装，不借助任何载体递药的纳米药物传输系统显得尤为重要。基于此，本发明涉及三种络合物有序自组装形成的无载体纳米剂型。此种无载体纳米剂型具备了纳米级药物的优势，同时实现了无辅料纯药物自传递，提高了递送效率。
发明内容
本发明受启发于中医临床常用于治疗腹泻的黄芩-黄连药对，创新性的依托大黄-黄连这一经典药对，采用简便的合成手段制备了3种大黄酸-异喹啉类生物碱络合物，并运用质谱和核磁方法对络合物分子量进行确认；运用多种细菌模型表征其抑菌活性；对于三种具备自组装性能的络合物开发了无载体纳米剂型。此发明对于从中药复方中发现和开发结构明确的有效药物具有重大的研究意义。
本发明的目的之一是提供3种大黄酸-异喹啉类生物碱自组装纳米颗粒。
本发明的目的之二是提供3种大黄酸-异喹啉类生物碱自组装纳米颗粒的结构信息。具体地，维持其自组装结构的主要为蒽醌环与异喹啉环之间的静电引力、π-π堆积作用力和氢键作用。
本发明的目的之三是提供3种大黄酸-异喹啉类生物碱自组装纳米颗粒的制备方法。
本发明的目的之四是提供3种大黄酸-异喹啉类生物碱络合物在抗菌领域的应用。
本发明的目的之五是提供3种具备自组装性能的络合物无载体纳米剂型。具体地，包括大黄酸-小檗碱纳米颗粒，大黄酸-巴马汀纳米颗粒，大黄酸-药根碱纳米颗粒。所述纳米级自组装体具有良好的分散性。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供了3种络合物的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：
(1)加热使异喹啉生物碱(小檗碱、巴马汀、药根碱)溶解于水中。
(2)将大黄酸混悬于水中，加热，调节pH得澄清透明的紫红色溶液。
(3)将步骤(1)、(2)中所制备异喹啉生物碱、大黄酸水溶液混和搅拌，离心得沉淀，水洗三次，烘干得棕色粉末即为络合物。
优选地,步骤(1)、(2)所述加热温度为45-100℃，例如45℃，50℃，80℃，100℃。
优选的，异喹啉生物碱和大黄酸称取摩尔量比例为1∶0.1至1∶10，例如1∶0.1、1∶0.5、1:1、1:2、1:5、1:10。
优选地，步骤(1)、(2)、(3)所述用水为去离子水。
优选地，步骤(2)所述pH调节剂为无机碱。例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水。
优选地，步骤(2)所述pH＝8-10，例如pH＝8、pH＝9、pH＝10。
优选地，步骤(3)所述离心纯化时的离心转速为5000-13000rpm，例如5000rpm、6000rpm、7000rpm、8000rpm、9000rpm、10000rpm或13000rpm。
在此基础上，本发明提供了络合物在抗菌领域的应用。
优选地，所用菌种为致病菌金黄色葡萄球菌、多重耐药金黄色葡萄球菌，条件致病菌大肠杆菌等评价络合物的抑菌能力。
以大黄酸-异喹啉类生物碱的络合物为基础，本发明具体提供了3种具备自组装性能的络合物无载体纳米剂型。具体包括大黄酸-小檗碱纳米颗粒，大黄酸-巴马汀纳米颗粒，大黄酸-药根碱纳米颗粒。所述制备方法包括以下步骤：
(1)使小檗碱、巴马汀、药根碱溶解于甲醇中。
(2)使大黄酸溶解于二甲基亚砜(DMSO)中。
(3)将步骤(1)、(2)中所制备大黄酸分别与小檗碱、巴马汀、药根碱溶液混和，调节pH，搅拌下反应一段时间。随后将上述混合溶液缓慢滴加至温热的PBS中，在超声环境下孵育1小时。接着，将上述产物透析，得到所述大黄酸-小檗碱纳米颗粒，大黄酸-巴马汀纳米颗粒，大黄酸-药根碱纳米颗粒。
优选的，大黄酸和所述三种异喹啉类生物碱称取摩尔量比例为1：0.1至1：10，例如1：0.1、1：0.5、1：1、1：2、1：5、1：10。
优选地，步骤(1)、(2)、(3)所述用试剂级别为分析纯。
优选地，步骤(3)所述pH调节剂为有机或无机碱。例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水。
优选地，步骤(3)所述pH＝6-10，例如pH＝6、pH＝7、pH＝8、pH＝9、pH＝10。
优选地，步骤(3)所述反应时间为10分钟，20分钟，30分钟。
优选地，步骤(3)所述PBS的温度为40，50，60，70，80℃。
优选地，步骤(3)所述透析利用截留分子量为14000以下(例如3000、5000、7000、9000、12000、13000或14000)的透析袋进行。
优选地，步骤(3)所述透析的时间为1-3天(例如1天、1.5天、2天、2.5天或3天等)，每4-6小时(例如4小时、4.5小时、5小时、5.5小时或6小时)更换透析液。
优选的，大黄酸-小檗碱纳米颗粒，大黄酸-巴马汀纳米颗粒，大黄酸-药根碱纳米颗粒的水合粒径为30-300nm，例如40nm，50nm，55nm，60nm，100nm，300nm。
附图说明
图1为本发明实施例1制备所得大黄酸-小檗碱自组装纳米颗粒扫描电镜图。
图2为本发明实施例1制备所得大黄酸-小檗碱自组装纳米颗粒透射电镜图。
图3为本发明实施例1制备所得大黄酸-巴马汀自组装纳米颗粒扫描电镜图。
图4为本发明实施例1制备所得大黄酸-巴马汀自组装纳米颗粒透射电镜图。
图5为本发明实施例1制备所得大黄酸-药根碱自组装纳米颗粒扫描电镜图。
图6为本发明实施例1制备所得大黄酸-药根碱自组装纳米颗粒透射电镜图。
图7为本发明实施例1制备所得大黄酸-小檗碱自组装纳米颗粒单晶图。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步说明本发明。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实例通过包括如下步骤的方法制备大黄酸-异喹啉类生物碱自组装纳米颗粒。
以大黄酸-小檗碱络合物为例，称取比例为10∶1至1∶10摩尔量的大黄酸、小檗碱分别溶解于DMSO与甲醇中，将二者溶液混合调节pH＝8-10，反应20分钟。随后将上述混合溶液缓慢滴加至60℃的PBS中，在超声环境下孵育1小时。接着，将上述产物透析，得到所述大黄酸-小檗碱纳米颗粒。其他2种络合物的制备方法相同。
进一步对实施例1所制备络合物进行质谱分析。质谱分析条件为，设置离子源为正离子检测模式，毛细管电压为3.5kV，锥孔电压为40V，离子源温度120℃，碰撞能为35eV，锥孔气流速50L/h，脱溶剂气流速800L/h，质谱采集范围：50～2000。质谱分析前无需色谱柱分离纯化。质谱分析得纳米颗粒的分子离子峰及分子结构如表1所示。
表1：三种纳米粒的质谱分析结果
实施例2
在本实施例中对实施例1制备得到的纳米粒的核磁进行表征，结果如下：
大黄酸-小檗碱(Rhe-Ber)络合物核磁归属：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.61(s,1H,H-1,Ber),6.95(s,1H,H-4,Ber),3.12(s,2H,5-CH2–,Ber),4.87(s,2H,6-CH2–,Ber),9.78(s,1H,H-8,Ber),7.84(s,1H,H-12,Ber),8.75(s,1H,H-13,Ber),6.07(s,2H,15-CH2–,Ber),4.00(s,3H,9-OCH3,Ber),3.97(s,3H,10-OCH3,Ber),7.53(s,1H,H-2,Rhe),7.57(d,J＝8.0Hz,1H,H-5,Rhe),7.66(t,J＝8.0Hz,1H,H-6,Rhe),7.26(d,J＝8.0Hz,1H,H-7,Rhe),8.02(brs,2H,H-11,Ber and H-4,Rhe).
大黄酸-巴马汀(Rhe-Pah)络合物核磁归属：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.57(s,1H,H-1,Pah),6.95(s,1H,H-4,Pah),3.14(s,2H,5-CH2–,Pah),4.88(s,2H,6-CH2–,Pah),9.77(s,1H,H-8,Pah),7.87d,J＝8.0Hz,H-12,Pah),8.86(s,1H,H-13,Pah),4.00(s,3H,9-OCH3,Pah),3.97(s,3H,10-OCH3,Pah),3.84(s,3H,2-OCH3,Pah),3.77(s,3H,3-OCH3,Pah),7.53(s,1H,H-2,Rhe),7.55(d,J＝8.0Hz,1H,H-5,Rhe),7.65(t,J＝8.0Hz,1H,H-6,Rhe),7.25(d,J＝8.0Hz,1H,H-7,Rhe),8.02(brs,2H,H-11,Pah and H-4,Rhe).
大黄酸-药根碱(Rhe-Jat)络合物核磁归属：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.92(s,1H,H-4,Jat),3.13(s,2H,5-CH2–,Jat),4.91(s,2H,6-CH2–,Jat),9.81(s,1H,H-8,Jat),7.95d,J＝8.0Hz,H-12,Jat),8.89(s,1H,H-13,Jat),4.08(s,3H,9-OCH3,Jat),4.04(s,3H,10-OCH3,Jat),3.93(s,3H,2-OCH3,Jat),7.64(s,1H,H-2,Rhe),7.76(brs,1H,H-6,Rhe),7.35(d,J＝8.0Hz,1H,H-7,Rhe),7.68(s,2H,H-1,Jat and H-5,Rhe),8.02(brs,2H,H-11,Jat and H-4,Rhe).
实施例3
在本实施例中对实施例1制备得到的纳米颗粒的抑菌活性进行测定，方法如下：
采用比浊法分别观察络合物对致病菌金黄色葡萄球菌，选择性致病菌大肠杆菌以及临床分离所得多重耐药金黄色葡萄球菌的抑制作用。金黄色葡萄球菌，大肠杆菌均购于北纳生物。多重耐药金黄色葡萄球菌来自北京中医药大学东直门医院检验科(样本号：19PXTH0119)。实施例1制备得到的纳米颗粒密封好于4℃环境下保存。用时用LB培养基溶解为1×104μg/mL的储存液备用(DMSO含量1％)。
细菌复苏和细菌储备液配制：细菌分散在LB培养基中,37℃、200rpm/min旋转培养过夜。然后用LB培养基配制菌量为2×106CFU/mL的细菌储备液，计数采用平板计数法。
采用对倍稀释法测定络合物的MIC。在48孔板中，用LB培养基配制浓度分别为0.4，0.2,0.1,0.05,0.025μmol/mL的纳米颗粒溶液1mL。随后分别加入20μL细菌储备液,置37℃恒温、5％CO2、饱和湿度培养箱中培养16h。用酶标仪在600nm处测定OD值。试验重复三次，计算细菌存活率大于80％的药物浓度计为该样品的最小抑菌浓度。不加药不加菌组设为空白对照组；加菌不加药组设为空白菌组。细菌存活率(％)＝(样品组吸光度值-空白组吸光度值)/(空白菌组吸光度值-空白组吸光度值)×100％。
具体结果见表2。
表2：3种纳米颗粒对不同细菌的抑菌效果
结果表明，基于大黄酸和异喹啉类生物碱的纳米颗粒具备优良的抗金黄色葡萄球菌活性，对于肠道中的选择性致病菌大肠杆菌抑制活性较弱，对临床分离的多重耐药金黄色葡萄球菌仍具有优良的敏感性，三种纳米颗粒针对临床分离的多重耐药金黄色葡萄球菌活性明显优于目前诸多一线抗菌药物，例如诺氟沙星、苯唑西林、四环素、环丙沙星，具有深入研究，进一步临床开发的价值。
从以上结果可以看出，本发明提供的纳米颗粒稳定，具备优良的抑菌能力，在杀灭致病菌的同时对多重耐药菌有卓越的抑制效果。自组装而成的无载体纳米剂型形态均一，分散度好。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的纳米药物组合物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (3)

1.具有抗菌作用的化合物的自组装纳米颗粒，其特征在于，所述化合物为：
所述自组装纳米颗粒的制备方法包括如下步骤：
称取比例为10∶1至1∶10摩尔量的大黄酸与小檗碱或巴马汀或药根碱，分别溶解于二甲基亚砜和甲醇中，将溶液混合后，调节pH＝8-10搅拌20分钟，缓慢滴加至45-90℃的PBS中超声处理1小时，于透析袋中透析12小时后，冻干即得；
所述透析利用截留分子量为14000以下的透析袋。
2.如权利要求1所述的具有抗菌作用的化合物的自组装纳米颗粒在制备抗多重耐药金黄色葡萄球菌药物中的应用。
3.药物组合物，其特征在于，所述组合物包含以治疗有效量存在的权利要求1所述具有抗菌作用的化合物的自组装纳米颗粒与至少一种药学可接受的赋形剂的混合物，所述组合物还包含至少一种抗菌药，所述抗菌药选自环丙沙星、司帕沙星、苯唑西林、头孢他啶、头孢曲松、四环素、罗红霉素或阿奇霉素。
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Synergistic Combination Chemotherapy of Camptothecin and Floxuridine through Self-Assembly of Amphiphilic Drug−Drug Conjugate;Minxi Hu等;《Bioconjugate Chem.》;20151026;第2497-2506页 *
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无载体自组装纳米药物制备及其化疗—光动力协同抗肿瘤研究;张瑞芸;《中国优秀硕士学位论文全文数据库·医药卫生科技辑》;20170115;全文 *

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