CN103819490B - 一种头孢呋辛钠化合物 - Google Patents
一种头孢呋辛钠化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103819490B CN103819490B CN201410105896.XA CN201410105896A CN103819490B CN 103819490 B CN103819490 B CN 103819490B CN 201410105896 A CN201410105896 A CN 201410105896A CN 103819490 B CN103819490 B CN 103819490B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefuroxime sodium
- crystalline compounds
- preparation
- cefuroxime
- cephalofruxin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 8
- URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M Cefuroxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M 0.000 claims description 53
- 229960000534 cefuroxime sodium Drugs 0.000 claims description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 6
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 5
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-heptanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCC(O)=O OEOIWYCWCDBOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- -1 methoxyimino Chemical group 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound [Na+].CC(O)C(O)=O NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及化合物领域，具体讲，涉及一种头孢呋辛钠化合物。所述的头孢呋辛钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，制备得到的头孢呋辛钠化合物的主粒径为300～500μm，分布宽度为250～700μm；优选主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm。本发明的头孢呋辛钠化合物具有良好的稳定性、流动性，并且溶解迅速、临床效果好，非常适合临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及化合物领域，具体讲，涉及一种头孢呋辛钠化合物。
背景技术
头孢呋辛钠（Cefuroxime）作为半合成第2代头孢类抗菌药物，对革兰阳性、阴性菌均有效，自1977年以来便在美国大量投入使用，因其β-内酰胺环上有甲氧亚氨基和氨基甲酸酯而不易被水解。头孢呋辛钠在胃肠道吸收不佳，故临床常采用肌肉注射、静脉注射或静脉滴注的方式给药。该药经吸收后在体内分布良好，于体液、组织中（如子宫组织、前列腺组织、肺组织等）和骨中达到或接近治疗水平，还能通过血-脑屏障进入炎性脑脊液，亦能分布至腮腺液、房水和乳汁。头孢呋辛钠不经过代谢，主要以原型通过肾小球滤过和肾小管排泄，至少有95％的原型药在尿液中检出。
目前，针对头孢呋辛钠的制备，已公开很多专利：
专利申请200910054834.X公开一种头孢呋辛钠的制备方法，其制备得到头孢呋辛钠湿品后分别用甲醇/丙酮混合液或无水乙醇/丙酮混合液洗涤后，再用丙酮溶液洗涤，烘干，得到头孢呋辛钠产品。
ZL200910162867.6公开了一种头孢呋辛钠合成方法，制备得到头孢呋辛酸后用弱碱液溶解，脱炭，采用混合溶媒结晶，过滤，真空干燥得到头孢呋辛钠，混合溶媒为无水乙醇和丙酮。
ZL200910118718.X公开了一种头孢呋辛钠及其制备方法，其中，头孢呋辛酸后成盐得到头孢呋辛钠，其中结晶采用的溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、溶剂油、四氢呋喃中的一种或多种。
ZL201010290808.X公开了一种头孢呋辛钠重结晶的方法：步骤a.制备粗品溶液；b.制备结晶溶剂；c.结晶；d.出料。该方法的收率达83%以上，并且终产品色级，酸碱度均符合药典标准。
ZL200910203295.1公开了一种头孢呋辛钠的制备方法，该方法包括头孢呋辛酸与混合钠盐反应生成头孢呋辛钠的步骤，其中所述混合钠盐包含醋酸钠、乳酸钠和异辛酸钠中的两种或三种。
201210043997.X公开了一种耦合反应结晶制备头孢呋辛钠的方法，在20～30℃下，将头孢呋辛酸溶解于混合溶剂中，配制成浓度为0.025g/mL～0.1g/mL的溶液；然后向其中加入碱性钠盐水溶液；恒温搅拌10～20min使反应完全，加入头孢呋辛钠晶种；10-20min后加入溶析剂；然后将溶液温度降低至0～5℃，恒温0.5～2h；将得到的悬浮液过滤、洗涤、干燥，得到头孢呋辛钠产品。该方法减少了活性炭吸附过滤过程，避免了收率的损失。该方法实现了反应与结晶的耦合，并且在结晶过程中，溶析结晶与冷却结晶方式相结合，使得结晶过程易于控制，产品粒度更加均匀，流动性大大改善，纯度高于99.5％，收率在92％以上。
专利申请201310055279.9公开了一种头孢呋辛钠的合成方法：该方法是将三水乙酸钠溶液滴加到头孢呋辛酸乙醇水溶液中，搅拌、静置、抽滤得到头孢呋辛钠湿品，在通过乙醇水溶液洗涤、抽滤、干燥，得到头孢呋辛钠产品。该方法采用乙醇水溶液代替乙腈作为溶解反应介质使产品纯度、颜色稳定性均提高。
为了进一步提高头孢呋辛钠的稳定性、流动性及临床效果，特提出本发明。
发明内容
本发明的发明目的在于提出了一种头孢呋辛钠化合物。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种头孢呋辛钠化合物，所述的头孢呋辛钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：
本发明化合物的制备方法为：
（1）将头孢呋辛钠粗品加入到5～10℃蒸馏水中，升温至15～20℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为5～10KHz、输出功率为10～30W的声场下，降温至0～2℃，边搅拌边加入乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂；
（3）溶液加完后，在频率为15～25KHz、输出功率为40～60W的声场下，升温至5～10℃，
养晶2～6小时，洗涤，干燥，得到头孢呋辛钠化合物。
其中，在步骤（2）中，乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为2～4：2～3：1；乙醚：乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂的体积为头孢呋辛钠水溶液体积的5～10倍；乙醚：乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂加入速度为50～200毫升/分钟；搅拌速度为120～480转/分钟；降温速度为1～3℃/小时。
在步骤（3）中，升温速度为0.5～2℃/小时。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
本发明通过对现有技术的深入研究，提出了一种头孢呋辛钠的新化合物。其性状为白色结晶性粉末，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对外加声场的功率和频率的精细控制，制备得到的头孢呋辛钠化合物的主粒径为300～500μm，分布宽度为250～700μm；优选主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm。
本发明的头孢呋辛钠化合物的纯度可达到99.9%，其结构经核磁共振氢谱确证。对本发明的头孢呋辛钠中的残留溶剂进行检测，其残留溶剂含量极微量，临床应用安全可靠。
本发明的头孢呋辛钠化合物的制备方法的收率高，可达到95.6%，并且制备方法简单，纯度高，收率高，非常适合大规模的工业化生产。
本发明的头孢呋辛钠化合物可用于制备临床上使用的多种剂型，并优选粉针。并经稳定性试验证实，采用本发明的头孢呋辛钠化合物制备的制剂，其稳定性高于现有技术，溶液颜色浅，并且经加速和长期实验后，其溶液颜色变化不明显。经溶解实验证实，本发明的头孢呋辛钠溶解速度快，并经生物利用度实验证实，本发明的头孢呋辛钠化合物的临床效果好，从而更加适合临床应用。
附图说明：
图1为实施例1制备得到的头孢呋辛钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例1头孢呋辛钠化合物的制备
1.将头孢呋辛钠粗品50g加入到5℃蒸馏水500ml中，缓慢升温至15℃，搅拌至完全溶解；
2.在频率为5KHz、输出功率为10W的声场下，降温至0℃，降温速度为1℃/小时；边搅拌边加入乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂5L；乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为4：2：1；混合溶剂加入速度为100毫升/分钟；搅拌速度为240转/分钟；
3.溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为50W的声场下，升温至10℃，升温速度为0.5℃/小时，养晶6小时，洗涤，干燥，得到头孢呋辛钠化合物。
制备得到的头孢呋辛钠化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm；性状为白色结晶性粉末；经高效液相色谱检测，其纯度为99.9%，熔点为246℃。
实施例2：
1.将头孢呋辛钠粗品50g加入到5℃蒸馏水500ml中，缓慢升温至15℃，搅拌至完全溶解；2.在频率为10KHz、输出功率为20W的声场下，降温至0℃，降温速度为1.5℃/小时；边搅拌边加入乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂4L；乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为4：3：1；乙醚：乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂加入速度为60毫升/分钟；搅拌速度为480转/分钟；
3.溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，升温至10℃，升温速度为1℃/小时，养晶6小时，洗涤，干燥，得到头孢呋辛钠化合物。
制备得到的头孢呋辛钠化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm；性状为白色结晶性粉末，经高效液相色谱检测，其纯度为99.9%，熔点为246℃。
实施例3：
1.将头孢呋辛钠粗品50g加入到10℃蒸馏水400ml中，缓慢升温至20℃，搅拌至完全溶解；
2.在频率为8KHz、输出功率为30W的声场下，降温至2℃，降温速度为2℃/小时；边搅拌边加入乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂4L；乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为3：2：1；混合溶剂加入速度为120毫升/分钟；搅拌速度为240转/分钟；
3.溶液加完后，在频率为20KHz、输出功率为50W的声场下，升温至5～10℃，升温速度为0.5～2℃/小时；养晶6小时，洗涤，干燥，得到头孢呋辛钠化合物。
制备得到的头孢呋辛钠化合物采用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm；性状为白色结晶性粉末；经高效液相色谱检测，其纯度为99.9%，熔点为246℃。
实验例1：影响因素实验
1.高温试验
取实施例1制备得到的头孢呋辛钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例1制备得到的头孢呋辛钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃，相对湿度90±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例1制备得到的头孢呋辛钠晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果如表1所示。
表1：
结果表明：本发明制备得到的头孢呋辛钠晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。其溶液颜色无明显变化。对本发明其它实施例制备的头孢呋辛钠晶体化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
实验例2：加速实验
取实施例1所得的头孢呋辛钠晶体化合物的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表2所示。
表2：
结果表明：本发明制备得到的头孢呋辛钠晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的头孢呋辛钠晶体化合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。
实验例3：长期试验
取实施例1所得的头孢呋辛钠晶体化合物的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表3所示：
表3：
结果表明：本发明制备得到的头孢呋辛钠化合物，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的头孢呋辛钠化合物进行长期实验，得到了相同的实验结果。
实验例4：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的头孢呋辛钠化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢呋辛钠化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢呋辛钠化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。实验结果如表4所示。
表4：头孢呋辛钠化合物流动性实验结果
| 批次 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| θ（°） | 30 | 28 | 29 | 30 | 29 | 29.2 |
从表4的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢呋辛钠化合物的流动性很好，对本发明其他实施例的头孢呋辛钠化合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例5：溶解时间测定
本实验例对本发明实施例1的头孢呋辛钠化合物的溶解时间进行检测，取实施例1的头孢呋辛钠化合物1g，加入10ml、20℃的注射用水进行震荡3次后静置观察溶解时间。实验结果如表5所示。
表5：头孢呋辛钠化合物溶解时间实验结果
| 批次 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 秒 | 12 | 13 | 13 | 12 | 13 | 12.6 |
从表5的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢呋辛钠化合物的溶解速度快，更加适合临床应用的需要，对本发明其他实施例的头孢呋辛钠化合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例6：纯度和收率比较实验
采用实施例1的制备方法，设计对比例1～4，仅改变步骤（2）中混合有机溶剂与头孢呋辛钠水溶液体积比，其余步骤和条件同实施例1；其收率和纯度如表6所示：
表6：
| 实施例1 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | |
| 混合溶剂与头孢呋辛钠水溶液体积比 | 10：1 | 5：1 | 3：1 | 15：1 | 20：1 |
| 收率 | 95.6% | 91.5% | 85.1% | 81.2% | 76.2% |
| 纯度 | 99.9% | 98.2% | 97.5% | 98.1% | 95.2% |
采用实施例1的制备方法，设计对比例5～8，仅改变步骤（2）中混合有机溶剂的加入速度，其余步骤和条件同实施例1；其收率和纯度如表7所示：
表7：
| 实施例1 | 对比例5 | 对比例6 | 对比例7 | 对比例8 | |
| 混合溶剂加入速度（毫升/分钟） | 100 | 50 | 30 | 200 | 300 |
| 收率 | 95.6% | 92.7% | 88.2% | 84.6% | 81.7% |
| 纯度 | 99.9% | 99.1% | 96.3% | 97.8% | 96.3% |
实验例7：治疗下尿路感染的临床效果比较
1.资料与方法
1.1病例选择
自2013年7月～2014年1月根据临床症状、体征、实验学、细菌学确诊为尿路细菌性感染疾病，经细菌培养均系大肠埃希菌感染的患者。严重肝、肾功能不足，对头孢菌素过敏者，妊娠及哺乳期妇女，疗程不足3d或不合作患者除外，符合上述条件共200例。
采用抽签法随机将入选病例分为2组：对照组（市售头孢呋辛钠，宏业药业产品）100例，年龄22～67岁；实验组（实施例1制备得到的头孢呋辛钠化合物按照常规方法制备得到无菌粉针）100例，年龄21～65岁。两组患者的临床资料经统计学分析无显著性差异（均P>0.05），具可比性。
1.2治疗方案
对照组和实验组均注射用头孢呋辛钠2.25g，静脉滴注，每日2次，疗程为7～10d。治疗期间不使用其他抗生素，其他对症治疗两组均相同。
1.3临床观察项目
每天观察并记录患者的症状、体征变化和不良反应。治疗前、后分别检查血、尿常规，肝、肾功能和细菌学培养。
1.4疗效判断标准
根据卫生部抗感染药物疗效判定指标的4项内容分为4级，即①痊愈：症状、体征、实验室检查及病原菌检查4项均恢复正常。②显效：治疗后病情明显好转，但其中1项未完全恢复正常。③好转：病情有好转，但达不到显效标准。④无效：用药72h以上。病情无改善或加重。根据痊愈和显效数据计算有效率。
2结果
2.1对照组和实验组的疗效比较具有显著性差异(P<0.05)，见表8。
表8：
| 治疗方案 | n | 痊愈 | 显效 | 好转 | 无效 | 痊愈率（%） | 总有效率（%） |
| 对照组 | 100 | 54 | 24 | 18 | 5 | 64 | 78% |
| 实验组 | 100 | 79 | 13 | 7 | 1 | 79 | 92% |
2.2不良反应
头孢呋辛组对照组出现不良反应4例，头孢呋辛组实验组组未出现不良反应，两组比较具有显著性差异(P<0.05)。
Claims (8)
1.一种头孢呋辛钠晶体化合物，其特征在于，所述的头孢呋辛钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠晶体化合物，其特征在于，所述头孢呋辛钠晶体化合物的主粒径为300～500μm，分布宽度为250～700μm。
3.根据权利要求2所述的头孢呋辛钠晶体化合物，其特征在于，所述头孢呋辛钠晶体化合物的主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm。
4.一种权利要求1所述的头孢呋辛钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，所述晶体化合物的制备方法为：
(1)将头孢呋辛钠粗品加入到5～10℃蒸馏水中，升温至15～20℃，搅拌至完全溶解；
(2)在频率为5～10KHz、输出功率为10～30W的声场下，降温至0～2℃，边搅拌边加入乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂；乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为2～4：2～3：1，乙醚：乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂的体积为头孢呋辛钠水溶液体积的5～10倍；
(3)溶液加完后，在频率为15～25KHz、输出功率为40～60W的声场下，升温至5～10℃，养晶2～6小时，洗涤，干燥，得到头孢呋辛钠化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，乙醚：乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂加入速度为50～200毫升/分钟。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，搅拌速度为120～480转/分钟。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温速度为1～3℃/小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，升温速度为0.5～2℃/小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410105896.XA CN103819490B (zh) | 2014-03-20 | 2014-03-20 | 一种头孢呋辛钠化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410105896.XA CN103819490B (zh) | 2014-03-20 | 2014-03-20 | 一种头孢呋辛钠化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103819490A CN103819490A (zh) | 2014-05-28 |
| CN103819490B true CN103819490B (zh) | 2016-03-30 |
Family
ID=50754818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410105896.XA Active CN103819490B (zh) | 2014-03-20 | 2014-03-20 | 一种头孢呋辛钠化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103819490B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105884799A (zh) * | 2015-09-23 | 2016-08-24 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种新的头孢呋辛钠化合物 |
| CN107586304A (zh) * | 2017-07-14 | 2018-01-16 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种头孢呋辛钠晶体化合物及其制备方法 |
| CN110437258A (zh) * | 2019-08-12 | 2019-11-12 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 头孢呋辛钠的制备方法及其应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6235896B1 (en) * | 1998-03-30 | 2001-05-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefuroxime |
| WO2004050663A2 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of cefuroxime sodium |
| CN101967156A (zh) * | 2010-09-26 | 2011-02-09 | 石药集团石家庄高科医药科技开发有限公司 | 一种头孢呋辛钠重结晶的方法 |
| CN102746323A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-24 | 天津大学 | 一种头孢呋辛酸的新晶型及其结晶制备方法 |
| CN102838622A (zh) * | 2011-06-21 | 2012-12-26 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 稳定的头孢呋新钠的制备方法 |
| CN103102357A (zh) * | 2013-02-21 | 2013-05-15 | 广东立国制药有限公司 | 一种头孢呋辛钠的合成方法 |
-
2014
- 2014-03-20 CN CN201410105896.XA patent/CN103819490B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6235896B1 (en) * | 1998-03-30 | 2001-05-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefuroxime |
| WO2004050663A2 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of cefuroxime sodium |
| CN101967156A (zh) * | 2010-09-26 | 2011-02-09 | 石药集团石家庄高科医药科技开发有限公司 | 一种头孢呋辛钠重结晶的方法 |
| CN102838622A (zh) * | 2011-06-21 | 2012-12-26 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 稳定的头孢呋新钠的制备方法 |
| CN102746323A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-24 | 天津大学 | 一种头孢呋辛酸的新晶型及其结晶制备方法 |
| CN103102357A (zh) * | 2013-02-21 | 2013-05-15 | 广东立国制药有限公司 | 一种头孢呋辛钠的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 头孢呋辛钠耦合结晶新工艺研究;赵颖颖;《中国博士学位论文全文数据库工程科技I辑》;20120715(第7期);正文第98-100页溶析剂、第101页文字部分 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103819490A (zh) | 2014-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103641822B (zh) | 一种卡格列净化合物及其药物组合物 | |
| CN102875574A (zh) | 头孢曲松钠晶型及其制备方法 | |
| CN103819490B (zh) | 一种头孢呋辛钠化合物 | |
| CN104402902A (zh) | 手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103102357B (zh) | 一种头孢呋辛钠的合成方法 | |
| CN102875531B (zh) | 一种(r)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法 | |
| CN104910186B (zh) | 一种头孢硫脒化合物 | |
| US8853389B2 (en) | Process for refining cefmetazole sodium | |
| US20170158711A1 (en) | Novel industrial crystallization method of cefuroxime sodium and preparation thereof | |
| CN102643255A (zh) | 一种炎琥宁化合物 | |
| CN104341435B (zh) | 头孢曲松钠的精制方法 | |
| CN102351812B (zh) | 甲磺酸桂哌齐特晶型iii及其制备方法 | |
| CN106038482A (zh) | 一种恩诺沙星子宫灌注液及其制备方法和应用 | |
| CN107235925B (zh) | 抑制多重耐药菌的化合物、其制备方法及应用 | |
| CN103951679A (zh) | 一种头孢哌酮钠化合物及其药物组合物 | |
| CN106478636B (zh) | 替格瑞洛晶型及制备方法 | |
| CN101143871B (zh) | 头孢菌素衍生物 | |
| CN101367800A (zh) | 抗结核杆菌药物3－烷氧基－8－烷基－12－r3－药根碱盐的合成方法及应用 | |
| US20140121369A1 (en) | Method for purifying ceftizoxime sodium | |
| CN103910750B (zh) | 一种头孢唑肟钠化合物 | |
| CN101768172A (zh) | 用于抗感染的普卢利沙星的光学活性化合物和制备方法 | |
| CN104829467A (zh) | 盐酸氨溴索二水化合物 | |
| CN103242363A (zh) | 氟苯尼考磷酸二酯及盐及其制备方法 | |
| CN103159649A (zh) | 磺酰胺类化合物的制备及其应用 | |
| CN106397412A (zh) | 5‑羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160617 Address after: 100176 No. 6, Hongda Middle Road, Beijing economic and Technological Development Zone, Beijing Patentee after: YOUCARE PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Patentee after: Beijing Yuekangyuantong Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 100176 No. 6, Hongda Middle Road, Beijing economic and Technological Development Zone, Beijing Patentee before: YOUCARE PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Qi Inventor after: Zhang Qibo Inventor after: Yang Lei Inventor before: Li Qi Inventor before: Yang Lei |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100176 No. 6, Hongda Middle Road, Beijing economic and Technological Development Zone, Beijing Co-patentee after: Beijing Yuekangyuantong Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: Yuekang Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 100176 No. 6, Hongda Middle Road, Beijing economic and Technological Development Zone, Beijing Co-patentee before: Beijing Yuekangyuantong Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee before: YOUCARE PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100176 No. 6, Hongda Middle Road, Beijing economic and Technological Development Zone, Beijing Co-patentee after: Beijing Yuantong Kangbai Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: Yuekang Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 100176 No. 6, Hongda Middle Road, Beijing economic and Technological Development Zone, Beijing Co-patentee before: Beijing Yuekangyuantong Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee before: Yuekang Pharmaceutical Group Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200619 Address after: 100176 Beijing city Hondar Daxing District economic and Technological Development Zone, Road No. 6 Patentee after: Yuekang Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 100176 No. 6, Hongda Middle Road, Beijing economic and Technological Development Zone, Beijing Co-patentee before: Beijing Yuantong Kangbai Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee before: Yuekang Pharmaceutical Group Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |