CN102746323A - 一种头孢呋辛酸的新晶型及其结晶制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢呋辛酸的新晶型及其结晶制备方法。其X射线粉末衍射在衍射角2θ=8.06，9.96，10.44，11.84，12.82，16.34，19.02，20.02，21.86，23.22，25.46，25.98，33.12，34.24和36.40度处有特征峰。将头孢呋辛类原料加入乙腈混合溶剂中，溶液浓度为0.1g/ml～0.2g/ml，在25～35°C下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟后过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入盐酸溶液调节溶液pH至3～4，然后降温至10～15℃，加入头孢呋辛酸晶种，养晶1～2h；加入溶析剂水，继续降温至0～5℃，养晶1～3h；进行过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，将产品进行干燥，得到产品。本发明提供的头孢呋辛酸结晶，产品HPLC含量达到99.3%以上，晶体不聚集，粒度大，主粒度在100μm以上，粒度分布均匀，结晶过程的单程摩尔收率在88%以上。
Description
技术领域
本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种头孢呋辛酸的新晶型及其结晶制备方法。
背景技术
头孢呋辛酸（Cefuroxime acid）的化学名为(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，分子式为C16H16N4O8S,分子量为424.39，CAS号：55268-75-2，其化学结构式如下所示。
头孢呋辛酸是生产第二代抗生素头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的中间体。头孢呋辛类抗生素属于广谱抗生素，对于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有明显的抗菌活性，可用于治疗由敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、包括败血症及脑膜等其他感染。
现在头孢呋辛酸的生产主要是以7-氨基头孢烷酸为起始原料，有两种合成路线，具体合成路线在专利CN201010285976.X、CN201110030084.X中有详细介绍。此外，头孢呋辛酸也可以由不合格的头孢呋辛钠返制得到，但此种工艺路线对于提高头孢呋辛酸的稳定性并没有改善，仍旧不能解决头孢呋辛酸保存过程中的变色问题，故此工艺路线一般不以制备头孢呋辛酸为目的，而是对返制得到的头孢呋辛酸溶液直接用于合成头孢呋辛钠。专利US6235896B1是以头孢呋辛酯为原料，在以四氢呋喃的混合溶剂中，通过加入醇盐使头孢呋辛酯分解，加酸降温得到头孢呋辛酸，按照该专利方法制备的产品其X射线粉末衍射特征峰如图1所示。
头孢呋辛酸在保存过程中极易颜色加深，专利CN200910036828.1指出头孢呋辛酸在真空和5℃的条件下放置30天后变色明显。头孢呋辛酸其色级及稳定性对于头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的质量有很大影响。针对头孢呋辛酸的稳定性问题，研究人员主要通过优化生产工艺、制备相关溶剂化物来进行解决。专利CN201010101490.6就是通过优化头孢呋辛酸的生产工艺来制备高纯头孢呋辛酸，其结晶过程所选用的溶剂体系是以四氢呋喃为主的混合溶剂，其溶剂的毒性较高，对生产安全标准要求较高。专利CN200610082543.8则是通过制备头孢呋辛酸 的乙腈溶剂化物来提高头孢呋辛酸的稳定性，采用大量乙腈稀释含有头孢呋辛酸的有机溶剂混合物溶液来制备头孢呋辛酸的乙腈溶剂化物，其所述溶剂混合物至少含有乙酸乙酯和二氯甲烷两种溶剂中的一种。由于乙腈的回收对设备的要求较高，而此制备过程对于乙腈的需求量又很高，其生产成本相对较高。
头孢呋辛酸产品普遍存在晶形差，外观无光泽，粒度小且聚结严重，生产过程中造成过滤、干燥困难，人工劳动强度大。此外，目前头孢呋辛酸及其溶剂化物生产过程中所采用的溶剂毒性较大，且成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢呋辛酸的新晶型及其结晶制备方法。
本发明提供的头孢呋辛酸结晶产品的新晶型用X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ=8.06，9.96，10.44，11.84，12.82，16.34，19.02，20.02，21.86，23.22，25.46，25.98，33.12，34.24和36.40度处有特征峰，如图2所示。
本发明提供的头孢呋辛酸结晶产品的新晶型其红外吸收光谱在3396.02,3296.58,3198.12,3055.02,2905.10,1977.83,1772.81,1536.88cm-1有特征峰，其红外吸收特征光谱如图3所示。
本发明头孢呋辛酸晶型的结晶制备方法如下：
将头孢呋辛类原料加入乙腈混合溶剂中，溶液浓度为0.1g/ml～0.2g/ml，在25～35°C下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟后过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入盐酸溶液调节溶液pH至3～4，然后降温至10～15℃，加入头孢呋辛酸晶种，养晶1～2h；加入溶析剂水，继续降温至0～5℃，养晶1～3h；然后进行过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，将产品进行干燥，得到头孢呋辛酸结晶产品。
所述的头孢呋辛类原料为含有头孢呋辛钠、头孢呋辛酸的一种或二种的混合物，其中混合物原料中头孢呋辛钠：头孢呋辛酸（摩尔比）=1～5:1。
所述的乙腈混合溶剂为乙腈和水、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或几种的混合溶剂，其中乙腈在混合溶剂中的体积分数为10%～25%。
所述的加入头孢呋辛酸晶种用量为原料重量的0.1%～5%。
所述的溶析剂用量为乙腈混合溶剂体积的1～10倍。
所述洗涤溶剂为水或乙酸乙酯。
所述的干燥条件是30～50℃温度，真空度为0.05MPa～0.09MPa，干燥时间5～12小时。
本发明提供的头孢呋辛酸晶体，其结晶度高，晶形完整，粒度大，热稳定性好，保存时间长，晶浆易过滤、洗涤和干燥，工人的劳动强度低。
本发明提供的头孢呋辛酸结晶制备方法，产品HPLC含量达到99.3%以上，晶体不聚集，粒度大，主粒度在100μm以上，粒度分布均匀，结晶过程的单程摩尔收率在88%以上。
附图说明
图1：按照文献（US6235896B1）工艺制备得到的头孢呋辛酸的X射线粉末衍射图谱；
图2：头孢呋辛酸新晶型的X射线粉末衍射图谱；
图3：头孢呋辛酸新晶型的红外吸收光谱；
图4：头孢呋辛酸新晶型的扫描电镜照片（放大100倍）。
具体实施方式
实施例1
将5g头孢呋辛钠加入盛有50ml乙腈和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂（体积比为1:9）的容器中，在25℃恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，加入6mol/l盐酸溶液调节溶液pH为3，降温至15℃，加入0.25g晶种，养晶1h，加入溶析剂水50ml，继续降温至5℃，养晶1h后抽滤，用10ml纯水洗涤滤饼，在30℃下真空度0.08MPa干燥5h。最终晶体产品摩尔收率为88.3%。HPLC纯度为99.3%，主粒度为120μm。
所得产品的XRD图谱如图2所示，红外吸收光谱如图3所示，扫描电镜照片如图4所示。
实施例2
将5g头孢呋辛酸加入盛有30ml乙腈和丙酮混合溶剂（体积比为1:5）的容器中，在30℃恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，加入3mol/l盐酸溶液调节溶液pH为3.5，降温至15℃，加入0.15g晶种，养晶2h，加入溶析剂乙酸乙酯100ml，继续降温至2℃，养晶3h后抽滤，用10ml乙酸乙酯洗涤滤饼，在40℃下真空度0.05MPa干燥12h。最终晶体产品摩尔收率为90.2%。HPLC纯度为99.5%，主粒度为130μm。
产品XRD在8.06，9.96，10.45，11.84，12.82，16.33，19.02，20.03，21.86，23.22，25.46，25.99，33.12，34.22和36.40度处有特征峰，红外吸收光谱在3396.03,3296.60,3198.15,3055.01,2905.13,1977.81,1772.84,1536.87cm-1处有特征峰。
实施例3
将25g头孢呋辛钠加入盛有125ml乙腈和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂（体积比为1:4）的容器中，在35℃恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，加入6mol/l盐酸溶液调节溶液pH为3.8，降温至10℃，加入0.025g晶种，养晶1.3h，加入溶析剂水550ml，继续降温至0℃，养晶2.5h后抽滤，用40ml纯水洗涤滤饼，在50℃下真空度0.09MPa干燥7h。最终晶体产品摩尔收率为91.5%。HPLC纯度为99.4%，主粒度为110μm。
产品XRD在8.07，9.96，10.44，11.85，12.82，16.34，19.03，20.02，21.86，23.21，25.46，25.98，33.14，34.24和36.40度处有特征峰，红外吸收光谱在3396.01,3296.56,3198.10,3055.02,2905.12,1977.83,1772.83,1536.86cm-1处有特征峰。
实施例4
将25g头孢呋辛混合物（头孢呋辛钠和头孢呋辛酸的摩尔比为1:1）加入盛有160ml乙腈和N,N-二甲基乙酰胺、丙酮混合溶剂（体积比为1:5:4）的容器中，在35℃恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌50分钟后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，加入6mol/l盐酸溶液调节溶液pH为4，降温至13℃，加入0.10g晶种，养晶1.5h，加入溶析剂水800ml，继续降 温至3℃，养晶3h后抽滤，用40ml乙酸乙酯洗涤滤饼，在50℃下真空度0.06MPa干燥9h。最终晶体产品摩尔收率为91.1%。HPLC纯度为99.6%，主粒度为120μm。
产品XRD在8.06，9.98，10.44，11.85，12.82，16.34，19.04，20.02，21.86，23.22，25.46，25.98，33.14，34.24和36.42度处有特征峰，红外吸收光谱在3396.04,3296.61,3198.09,3055.04,2905.12,1977.85,1772.83,1536.90cm-1处有特征峰。
实施例5
将7g头孢呋辛混合物（头孢呋辛钠和头孢呋辛酸的摩尔比为2.5:1）加入盛有40ml乙腈和N,N-二甲基乙酰胺、乙醇混合溶剂（体积比为1:2:1）的容器中，在25℃恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，加入6mol/l盐酸溶液调节溶液pH为3.5，降温至10℃，加入0.25g晶种，养晶1.2h，加入溶析剂乙酸乙酯400ml，继续降温至1℃，养晶2h后抽滤，用10ml乙酸乙酯洗涤滤饼，在40℃下真空度0.07MPa干燥12h。最终晶体产品摩尔收率为90.7%。HPLC纯度为99.3%，主粒度为140μm。
产品XRD在8.06，9.98，10.45，11.84，12.82，16.34，19.02，20.02，21.87，23.23，25.45，25.96，33.15，34.24和36.42度处有特征峰，红外吸收光谱在3396.05,3296.55,3198.13,3055.04,2905.07,1977.86,1772.81,1536.83cm-1处有特征峰。
实施例6
将6g头孢呋辛混合物（头孢呋辛钠和头孢呋辛酸的摩尔比为5:1）加入盛有50ml乙腈和N,N-二甲基乙酰胺、水混合溶剂（体积比为1:3:1）的容器中，在25℃恒定温度下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，过滤，脱色。将滤液移入结晶器中，加入6mol/l盐酸溶液调节溶液pH为3，降温至12℃，加入0.18g晶种，养晶1h，加入溶析剂水300ml，继续降温至0℃，养晶3h后抽滤，用10ml乙酸乙酯洗涤滤饼，在30℃下真空度0.09MPa干燥5h。最终晶体产品摩尔收率为89.7%。HPLC纯度为99.4%，主粒度为150μm。
产品XRD在8.06，9.96，10.45，11.84，12.82，16.34，19.03，20.02，21.87，23.21，25.45，25.98，33.13，34.24和36.40度处有特征峰，红外吸收光谱在3396.03,3296.55,3198.12,3055.02,2905.08,1977.86,1772.81,1536.85cm-1处有特征峰。
本发明公开和提出的头孢呋辛酸新晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (9)
1.一种头孢呋辛酸晶体新晶型，其特征是所述的头孢呋辛酸晶体的X射线粉末衍射在衍射角2θ=8.06，9.96，10.44，11.84，12.82，16.34，19.02，20.02，21.86，23.22，25.46，25.98，33.12，34.24和36.40度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的头孢呋辛酸晶体，其特征是其红外吸收光谱在3396.02,3296.58,3198.12,3055.02,2905.10,1977.83,1772.81,1536.88cm-1有特征峰。
3.如权利要求1所述的头孢呋辛酸晶体新晶型，其结晶制备方法如下：
将头孢呋辛类原料加入乙腈混合溶剂中，溶液浓度为0.1g/ml～0.2g/ml，在25～35℃下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟后过滤，脱色；滤液移入结晶器中，加入盐酸溶液调节溶液pH至3～4，然后降温至10～15℃，加入头孢呋辛酸晶种，养晶1～2h；加入溶析剂水，继续降温至0～5℃，养晶1～3h；然后进行过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，将产品进行干燥，得到头孢呋辛酸结晶产品。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的头孢呋辛类原料为含有头孢呋辛钠、头孢呋辛酸的一种或二种的混合物，其中混合物原料中头孢呋辛钠：头孢呋辛酸（摩尔比）=1～5:1。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的乙腈混合溶剂为乙腈和水、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种或几种的混合溶剂；其中乙腈在混合溶剂中的体积分数为10%～25%。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的加入头孢呋辛酸晶种用量为原料重量的0.1%～5%。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的溶析剂用量为乙腈混合溶剂体积的1～10倍。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的洗涤溶剂为水或乙酸乙酯。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征是干燥条件是30～50℃温度，真空度为0.05MPa～0.09MPa，干燥时间5～12小时。
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