CN103242363A - 氟苯尼考磷酸二酯及盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新化合物氟苯尼考磷酸二酯及盐及其制备方法，其结构式如下，其制备方法是以氟苯尼考（Florfenicol）为起始原料，在碱性条件下与三氯氧磷反应，生成氟苯尼考磷酸二酯。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体的是涉及具有良好水溶性的氟苯尼考磷酸二酯及盐及其制备方法。
背景技术
氟苯尼考（Florfenicol）亦称氟洛芬和氟甲砜霉素，是由美国Schering-Plough公司在八十年代后期成功研制的一种新型兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，1990年首次在日本上市。
氟苯尼考水溶性极差（约1mg/ml），利用率低，不能充分发挥药效，在一定程度上限制了其在兽医临床上的应用。
目前我国解决氟苯尼考水溶性的问题普遍采用物理方法，如助溶剂微粉化、β-环糊精包合、羟丙基β-环糊精包合、PVPK分散体、PEG6000分散体、超微、研磨等方法，这些方法的助溶效果普遍不理想，一般都存在溶解速度慢、溶出度小等缺点，难以满足制剂和浓配使用的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提出一种水溶性好的氟苯尼考磷酸二酯及盐及其制备方法，氟苯尼考磷酸二酯的水溶性远远优于氟苯尼考，是一种在体内可迅速有效转化为氟苯尼考的前药。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：氟苯尼考磷酸二酯，其结构式如下：
氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，包括有以下工艺过程：
1）将氟苯尼考溶于溶剂中，加入碱性化合物作为缚酸剂，搅拌10～30min后将反应瓶置于冰水浴中继续搅拌20～30min，然后缓慢滴加三氯氧磷，1～2h滴加完毕，于冰水浴中继续搅拌1h后自然升至室温继续搅拌6～12h，反应原料的摩尔比为：氟苯尼考：缚酸剂：三氯氧磷=1：1～4：1～2，TLC显示原料已反应完毕，加水，于室温下搅拌过夜；
2）于冰浴下向步骤1）所得物质中加入NaOH第一次调节pH值，于40℃水浴中减压蒸馏回收溶剂，再于10℃以下用NaOH第二次调节pH值，用乙酸乙酯提取，水相用HCl第三次调pH值，用乙酸乙酯提取，合并提取液；
3）将步骤2）所得物质用无水硫酸钠干燥，再加入活性炭于室温下搅拌过夜；
4）将步骤3）所得物质过滤，旋干溶剂后向固体中加入环己烷，脱溶后得白色固体氟苯尼考磷酸二酯。
按上述方案，所述的第一次调节pH值6～7，第二次调节pH值10～12，均采用质量百分比浓度10%的NaOH，第三次调pH值3～4，采用质量百分比浓度15%HCl。
按上述方案，步骤1）所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮或二氯甲烷。
按上述方案，步骤1）所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺、三正丁胺、碳酸钾。缚酸剂为催化剂，是为了加速酰化反应的速度。
本发明还提供了氟苯尼考磷酸二酯的盐，其有利于所述氟苯尼考磷酸二酯的稳定存储，其结构式如下：
其中M+选自Na+、K+、NH4 +和质子化的胺。
将权利要求1所述的氟苯尼考磷酸二酯与包括药学上可接受的一价阳离子的碱的水溶液混合即可，所述的药学上可接受的一价阳离子的碱的水溶液为NaOH、KOH、NH4OH或质子化的胺的水溶液。
本发明所涉及的反应方程式：
将氟苯尼考转化为氟苯尼考磷酸二酯提高了水溶性（约700mg/ml），扩大了使用范围，具有较大的发展前景。
本发明得到的氟苯尼考磷酸二酯水溶性好有较高的溶解度，可方便的制成可溶性粉剂、口服液和注射剂，该发明合成方法简单，使用的原料普通易得，原料的成本较低，并且反应条件简单，操作简便，便于实现工业化生产，生产中使用的乙酸乙酯溶剂可以回收套用，使生产成本更低。该发明得到的氟苯尼考磷酸二酯用于预防和治疗动物的细菌感染性疾病其疗效优于氟苯尼考，给对象口服或注射用药后，氟苯尼考磷酸二酯具有很好的全身和局部耐受性，刺激性小，体内损失小，进入血液循环量大，并被迅速有效转化为酯和游离的氟苯尼考，酯克服了细菌的抗药性和耐药性，游离的氟苯尼考在动物体内的吸收及生物利用度都很高，体内抑菌活性强，半衰期长，效果显著，治愈率高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的氟苯尼考磷酸二酯经注射后氟苯尼考在血浆中随时间的浓度曲线。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但是此说明不会构成对本发明的限制。
实施例1：
O,O-二[1R,2S-1-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2,2-乙酰氨基)-3-氟丙基]磷酸酯(氟苯尼考磷酸二酯)的制备
反应方程式如下：
将氟苯尼考（30g，83.76mmol）、吡啶（13.90g，175.90mmol）和乙腈（120mL）依次加入500mL三口烧瓶中，搅拌10min后将反应瓶置于冰水浴中继续搅拌20min，然后缓慢滴加三氯氧磷（9.0mL，96.32mmol）溶于乙腈（40mL）的溶液中，1h滴毕，于冰水浴中继续搅拌1h后自然升至室温继续搅拌8-10h，TLC显示原料已反应完毕，加入10mL水，于室温下搅拌过夜。
于冰浴下向所得反应液中加入质量百分比浓度10%NaOH至pH6～7，于40℃水浴中减压蒸馏回收大部分溶剂，再于10℃以下用质量百分比浓度10%NaOH调pH至11-12，乙酸乙酯（200mL×4）提取，水相用质量百分比浓度15%HCl调pH3-4，混合萃取液(200mL EA×4)提取，合并提取液，采用无水硫酸钠干燥，再加入50g活性炭于室温下搅拌过夜，过滤，旋干溶剂后向固体中加入100mL环己烷（100mL），旋干环己烷后得28.91g白色固体氟苯尼考磷酸二酯(化学)，收率88%。化合物m.p为190～195℃。
[1H]NMR(TMS为内标,d6DMSO,400MHz):δ：3.17(s,6H),δ：4.21～4.39(m,4H),δ：4.51～4.68(m,2H),δ：5.45(d,2H,J=12),δ：6.42(s,2H),δ：7.43(d,4H,J=8),δ：7.74(d,4H,J=8),δ：8.88(d,2H,J=8)。
ESMS(负离子)：m/z=777。
实施例2：
O,O-二[1R,2S-1-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2,2-乙酰氨基)-3-氟丙基]磷酸酯(氟苯尼考磷酸二酯)的制备
将氟苯尼考（30g，83.76mmol）、吡啶（6.5g，84mmol）和乙腈（100mL）依次加入500mL三口烧瓶中，搅拌10min后将反应瓶置于冰水浴中继续搅拌20min，然后缓慢滴加三氯氧磷（13g，84mmol）溶于乙腈（30mL）的溶液中，其余反应及处理与实施例1相同。得到产品23g，产品收率：71%。
实施例3：
O,O-二[1R,2S-1-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2,2-乙酰氨基)-3-氟丙基]磷酸酯(氟苯尼考磷酸二酯)的制备
将氟苯尼考（30g，83.76mmol）、吡啶（13.90g，175.90mmol）和THF（150mL）依次加入500mL三口烧瓶中，搅拌10min后将反应瓶置于冰水浴中继续搅拌20min，然后缓慢滴加三氯氧磷（9.0mL，96.32mmol）溶于THF（50mL）的溶液中，1h滴毕，于冰水浴中继续搅拌1h后自然升至室温继续搅拌12h，TLC显示原料已反应完毕，加入20mL水，于室温下搅拌过夜。其余处理方法与实施例1相同，得到产品21g，收率64%。
实施例4：
O,O-二[1R,2S-1-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2,2-乙酰氨基)-3-氟丙基]磷酸酯(氟苯尼考磷酸二酯)的制备
将氟苯尼考（30g，83.75mmol）、三乙胺（17.7g，175.90mmol）和乙腈（150mL）依次加入500mL三口烧瓶中，搅拌10min后将反应瓶置于冰水浴中继续搅拌20min，然后缓慢滴加三氯氧磷（14.8g，96.32mmol）溶于乙腈（50mL）的溶液中，1h滴毕，于冰水浴中继续搅拌1h后自然升至室温继续搅拌12h，TLC显示原料已反应完毕，加入20mL水，于室温下搅拌过夜。其余处理方法与实施例1相同，得到产品18g，收率55%。
实施例5：
O,O-二[1R,2S-1-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2,2-乙酰氨基)-3-氟丙基]磷酸酯钠(氟苯尼考磷酸二酯单钠盐)的制备
将实施例2得到的氟苯尼考磷酸二酯(7.8g,10mmol)分成小份加入到0.2mol/L的氢氧化钠水溶液(50ml，10mmol)中，搅拌使其完全溶解，并将其冻干，从而得到8.2g白色固体为目标物。
试验1：实验性雏鸡大肠杆菌病的临床治疗试验
供试品采用本发明实例1方法制得的氟苯尼考磷酸酯进行初步试验（人工诱发雏鸡大肠杆菌病治疗试验。
试验对象1选13日龄试雏鸡10000只，试验对象2选5日龄供试雏鸡10000只，各平分5组，每组2000只，对照Ⅰ组：健康对照组，没有发病，不用给药，仅进行临床观察；对照Ⅱ组：感染大肠杆菌的不给药阳性对照组；对照Ⅲ组：对照药品组，已经发病或有发病症状的鸡2000只，使用10%氟苯尼考可溶性粉进行治疗，按1g成品兑水1L饮水给药，试验期5天。对照Ⅰ组：试验药品组，10%氟苯尼考磷酸酯可溶性粉组，已经发病或有发病症状的鸡2000只，按1g成品兑水1L饮水给药，试验期5天。试验Ⅱ组：试验药品组，10%氟苯尼考磷酸酯可溶性粉组，已经发病或有发病症状的鸡2000只，按1g成品兑水1L饮水给药，试验期5天。其中除试验Ⅰ组外所有组鸡都通过人工的方式感染大肠杆菌，然后通过饮服方式给药。
发病式样结果：攻毒后5～24小时试验鸡出现典型症状后，按规定用药，连续给药5天，试验期14天，每天定时观察各组鸡的采食、饮水、精神状况、临床症状、记录死亡情况，并对病死鸡进行剖检和细菌分离。试验鸡感染与用药见表1和表2。
表1：氟苯尼考磷酸酯对13日龄试雏鸡10000只大肠杆菌病疗效
| 组别 | 病鸡数/羽 | 治愈数/羽 | 治愈率/% | 死亡率/% |
| 对照Ⅰ组（2000只） | 0 | — | — | 0.2% |
| 对照Ⅱ组（2000只） | 2000只 | — | — | 89.1% |
| 对照Ⅲ组（2000只） | 2000只 | 1924 | 96.2% | 1.05% |
| 试验Ⅰ组（（2000只） | 2000只 | 1950 | 97.5% | 0.65% |
| 试验Ⅱ组（2000只） | 2000只 | 1962 | 98.1% | 0.50% |
表2：氟苯尼考磷酸酯对5日龄试雏鸡10000只大肠杆菌病疗效
| 组别 | 病鸡数/羽 | 治愈数/羽 | 治愈率/% | 死亡率/% |
| 对照Ⅰ组（2000只） | 0 | — | — | 1.1% |
| 对照Ⅱ组（2000只） | 2000只 | — | — | 95.3% |
| 对照Ⅲ组（2000只） | 2000只 | 1862 | 93.1% | 1.45% |
| 试验Ⅰ组（（2000只） | 2000只 | 1908 | 95.4% | 0.75% |
| 试验Ⅱ组（2000只） | 2000只 | 1902 | 95.1% | 0.65% |
由表1、表2可知：氟苯尼考磷酸酯对发病鸡的治愈率可达95～98%，死亡率在1%以下，氟苯尼考的治愈率可达93%～97%，死亡率在2%以下，证明氟苯尼考磷酸酯的效果比氟苯尼考原料药好，氟苯尼考磷酸酯饮水吸收好，安全无毒，药效确切。
试验2：前药验证证明
管碟法测氟苯尼考磷酸酯体外抑菌活性：
将氟苯尼考磷酸酯（实施例1制备）溶于灭菌纯化水至浓度为50mg/ml和100mg/ml，同时称取氟苯尼考适量溶于甲醇后，用灭菌灭菌纯化水稀释成浓度为40mg/ml和80mg/ml。
取直径约为90mm高16-17mm的平底双碟，做好标记（下（带标记）—氟苯尼考高含量；上—氟苯尼考低含量；右（带标记）—氟苯尼考磷酸酯高含量；左—氟苯尼考磷酸酯低含量），趁热分别注入灭菌后的六号培养基20ml，在碟底内均匀摊布，放置水平台面上使凝固，作为底层。另取灭菌后的营养琼脂培养基放冷至40-45℃，加入适量大肠杆菌悬液（每100ml营养琼脂培养基取0.8ml大肠杆菌悬液），摇匀后在每个培养皿中分别加入10ml，使在底层上均匀摊布，作为菌层。在培养基中等距离分散对应标记处放置牛津杯4个。
在靠近标记的牛津杯中用移液枪移取50微升的对应样品溶液，在37℃下培养约16h，取出，用游标卡尺测量抑菌圈直径，可以在双碟底部垫一张黑纸，在灯光下测量。
结果：氟苯尼考磷酸酯没有抑菌圈生长，氟苯尼考高低浓度的都出现明显的抑菌圈生长，说明氟苯尼考磷酸酯在体外没有活性。
试验3：体内生物活性测定
将实施例1制备的氟苯尼考磷酸酯制备成浓度为30mg/ml氟苯尼考磷酸酯注射液，然后将该注射液静脉注射入3只称重为1～1.5kg体重的鸡中，提供大约为18mg/kg体重的剂量。给药每隔15分钟收集一次血浆样品，用高效液相色谱仪检测血浆中氟苯尼考的浓度。发现注射氟苯尼考磷酸酯注射液后血浆中氟苯尼考迅速增加（见图1）。这些数据证明氟苯尼考磷酸酯在鸡中被迅速分解成氟苯尼考。
试验4：氟苯尼考磷酸二酯水溶性的测定
常温下，取6支50ml规格洁净干燥的比色管，每支管中分别加入10ml纯化水，根据《中国兽药典》（2010版）性状项下的溶解度测定法检测氟苯尼考磷酸二酯的溶解度，分别在管中加入不同量的固体氟苯尼考磷酸二酯（实施例1制备），振摇后观察，实验数据及结果如下表3。
表3：氟苯尼考磷酸二酯溶解度检测
由表3实验数据可以得出：氟苯尼考磷酸二酯的溶解度大于700mg/mL。
试验5：氟苯尼考磷酸酯前药水溶液中的稳定性加速
试验品采用本发明实施例1方法制得的氟苯尼考磷酸酯。
在30%氟苯尼考磷酸酯水溶液40℃加速试验6个月中，发现含量下降了15%，分析主要为由于其水溶液PH为1.65，PH较低，导致氟苯尼考磷酸酯降解。将30%氟苯尼考磷酸酯水溶液调为不同的PH值，精确调准30%氟苯尼考磷酸酯水溶液含量标示量为100.0%。然后密封，在60℃实验10天，分别在第0天、第5天和第10天用高效液相色谱法检测氟苯尼考磷酸酯含量和有关物质，同时再分别在检测样品中加入适量氟苯尼考鉴别有无氟苯尼考产生，结果见表4，这些数据证明30%氟苯尼考磷酸酯水溶液稳定性和PH值有直接关系，PH在4～7时较稳定，其中，以PH4.5～5.0最稳定，在PH低于4或高于5时，分别有两种不同于氟苯尼考的有关物质产生（RT0.3和RT0.8）。
表4：30%氟苯尼考磷酸酯水溶液稳定性实验结果表
Claims (7)
1.氟苯尼考磷酸二酯，其结构式如下：
2.权利要求1所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，包括有以下工艺过程：
1）将氟苯尼考溶于溶剂中，加入碱性化合物作为缚酸剂，搅拌10～30min后将反应瓶置于冰水浴中继续搅拌20～30min，然后缓慢滴加三氯氧磷，1～2h滴加完毕，于冰水浴中继续搅拌1h后自然升至室温继续搅拌6～12h，反应原料的摩尔比为：氟苯尼考：缚酸剂：三氯氧磷=1：1～4：1～2，TLC显示原料已反应完毕，加水，于室温下搅拌过夜；
2）于冰浴下向步骤1）所得物质中加入NaOH第一次调节pH值，于40℃水浴中减压蒸馏回收溶剂，再于10℃以下用NaOH第二次调节pH值，用乙酸乙酯提取，水相用HCl第三次调pH值，用乙酸乙酯提取，合并提取液；
3）将步骤2）所得物质用无水硫酸钠干燥，再加入活性炭于室温下搅拌过夜；
4）将步骤3）所得物质过滤，旋干溶剂后向固体中加入环己烷，脱溶后得白色固体氟苯尼考磷酸二酯。
3.按权利要求2所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其特征在于所述的第一次调节pH值6～7，第二次调节pH值10～12，均采用质量百分比浓度10%的NaOH，第三次调pH值3～4，采用质量百分比浓度15%HCl。
4.按权利要求2或3所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其特征在于步骤1）所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮或二氯甲烷。
5.按权利要求2或3所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其特征在于步骤1）所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺、三正丁胺、碳酸钾。
6.氟苯尼考磷酸二酯的盐，其结构式如下：
其中M+选自Na+、K+、NH4 +和质子化的胺。
7.权利要求6所述的氟苯尼考磷酸二酯的盐的制备方法，其特征在于将权利要求1所述的氟苯尼考磷酸二酯与包括药学上可接受的一价阳离子的碱的水溶液混合即可，所述的药学上可接受的一价阳离子的碱的水溶液为NaOH、KOH、NH4OH或质子化的胺的水溶液。
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