CN102440998A - 一种复方盐酸多西环素混悬注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方盐酸多西环素的混悬注射剂及其制备工艺，本发明所述混悬剂是以盐酸多西环素和磷酸替米考星为主药，并加以适当的药物辅料，制成的混悬剂，包括：盐酸多西环素5％-20％(W/V)、磷酸替米考星5％-20％(W/V)、助悬剂0.5-2％(W/V)、抗氧化剂0.01-0.2％(W/V)、增稠剂0.1-2％(V/V)、注射用油补至100％。本发明通过特殊工艺将盐酸多西环素和磷酸替米考星均匀混悬于溶剂中，分散性好，生物利用度高。同时为扩大化生产提供了可行性途径，具有增加药效，减少用药次数，节约人力物力的优点。

Description

一种复方盐酸多西环素混悬注射剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，特别涉及一种复方盐酸多西环素混悬注射剂及其制备方法。

背景技术

盐酸多西环素又称为盐酸脱氧土霉素，是在盐酸土霉素化学结构式的R位脱掉一个氧原子，化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，分子式为：C₂₂H₂₄N₂O₈，分子量为512.93。多环并四苯羧基酰胺母核为抗菌作用的必需结构，在5、6、7位由于R1、R2、R3取代基不同而呈现不同的抗菌活性，其抗菌活性大小顺序依次为米诺环素＞多西环素＞美他环素＞金霉素＞四环素＞土霉素。多西环素盐酸盐为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭，味苦，易溶于水或甲醇，微溶于乙醇或丙酮，几乎不溶于氯仿和乙醚，溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液，1％水溶液pH为2.0～3.0，但是多西环素在酸性或碱性条件下均极不稳定，容易发生分解。多西环素抗菌谱基本同土霉素，抗菌活性略强于土霉素和四环素。同其他四环素类抗生素一样，多西环素亦具有广谱抑菌作用。多西环素的抗菌作用受胃肠道内容物和胃内pH值的影响，与钙盐、铁盐或含金属离子钙、镁、铝、铋、铁等药物(包括中草药)同用时可与多西环素形成不溶性络合物，减少药物的吸收。

替米考星是泰乐菌素的一种水解产物的半合成畜禽专用抗生素，药用常为其磷酸盐，本品抗菌谱广，对革兰氏阳性菌，某些革兰氏阴性菌、支原体，螺旋体等均有较强的抑制作用，磷酸替米考星注射给药后肺组织中的药物浓度高，具有良好的组织穿透力，注射给药半衰期长，适合家畜肺炎和乳腺炎等疾病的治疗。

专利(CN101062014A，2007年10月31日公开)提供一种兽用复方盐酸多西环素长效注射液，主要由盐酸多西环素、盐酸林可霉素或盐酸克林霉素、抗氧剂、金属络合剂、注射用溶媒等组成，主要优点是组方合理，疗效优于各单方制剂，但其生产工艺要求较高，操作过程复杂，而且制剂不稳定，易氧化，不适于普通药厂的推广使用。专利(CN101416974，2009年4月29日公开)提供了一种长效盐酸多西环素注射液的制备方法，主要由盐酸多西环素、丙二醇、氯化镁、硫代硫酸钠、注射用水组成，该专利的制备工艺要求较为简单，其制剂具有用量少，半衰期长和不良反应少的优点。但是其制剂容易在制备和储存过程中发生氧化分解，并有析出现象，对注射部位的组织刺激性大等缺点。

考虑到目前养殖场以支原体感染为主多种细菌混合感染突出并且难以防治的问题，本发明将具有广谱抗菌作用的多西环素对于支原体敏感的替米考星通过特殊工艺制作成复方制剂，可以有效的防治畜禽的支原体和其他多种细菌的混合感染，并且本发明考虑到上述盐酸多西环素长效注射液的不足，易氧化，注射给药时组织刺激性大的现象，本专利发明了复方盐酸多西环素混悬剂，解决了盐酸多西环素易氧化的弊端。本产品使用方便，便于养殖户直接给予病猪注射，更有利于病猪能够及时有效的缓解病情，达到治疗效果。

发明内容

基于以上原因，本发明公开了复方盐酸多西环素的混悬注射剂及其制备工艺，本发明通过特殊工艺将盐酸多西环素和磷酸替米考星混悬于注射用油中，其分散性好，便于贮存。

发明人经过长期试验，付出创造性劳动，获得了如下实施方式：

1、一种复方盐酸多西环素的混悬注射剂，其特征在于，所述混悬剂是以盐酸多西环素和磷酸替米考星为主药，并加以适当的药物辅料，制成的混悬剂，包括：盐酸多西环素5-20％(W/V)、磷酸替米考星5-20％(W/V)、助悬剂0.5-2％(W/V)、抗氧化剂0.01-0.2％(W/V)、增稠剂0.1-2％(V/V)、注射用油加至100％(V/V)。

2、所述助悬剂包括但不限于羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，硬脂酸铝，单硬脂酸铝，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上组合。

3、所述助悬剂为单硬脂酸铝。

4、所述增稠剂包括吐温-80，司盘-80，大豆磷脂，卵磷脂中的一种或几种混合物。

5、所述增稠剂为大豆磷脂。

6、所述抗氧化剂包括但不限于维生素C棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、去甲双清愈创钼酸、没食子酸丙酯的一种或两种以上组合。

7、所述抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚和二丁基羟基甲苯。

8、所述注射用油选自注射用大豆油、茶油、精制玉米油。

9、所述注射用油为注射用大豆油。

10、一种复方盐酸多西环素混悬注射剂，其制备是通过下述技术路线实现的：

A、按处方量称取各组分，备用。

B、将注射用油和助悬剂混合，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热3-4小时，制成凝胶。

C、在搅拌状态下，加入抗氧化剂，并将凝胶冷却至40℃以下，制备成油胶，备用。

D、取处方量的盐酸多西环素和磷酸替米考星，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌。

E、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的增稠剂，加入容器中，用剩余油胶加至处方量，边加边搅拌。

F、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在40℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

本发明的有益效果是：

1、动物用复方盐酸多西环素混悬剂不但保持了原料药的全部有效成分，由于“粒径”极大地缩小，有效成分的释出量和释出速度大为提高，生物利用度高，组织刺激性低。

2、由于生物利用度的提高，疗效确切。

3、本发明所得的复方盐酸多西环素注射液加强了药物对动物支原体疾病的疗效。

4、使用方便，生产工艺简单，易于扩大化生产。

具体实施方式：

实施例1

组方：

组分                  用量

盐酸多西环素          2000g

磷酸替米考星          2000g

单硬脂酸铝            200g

大豆磷脂              10g

叔丁基对羟基茴香醚    10g

二丁基羟基甲苯        10g

注射用大豆油          加至10L

制备方法：

A、按处方量称取各组分，备用。

B、将注射用大豆油和硬脂酸铝混合，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热3-4小时，制成凝胶。

C、在搅拌状态下，加入叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯，并将凝胶冷却至40℃以下，制备成油胶，备用。

D、取处方量的盐酸多西环素和磷酸替米考星，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌。

E、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的大豆磷脂，加入容器中，用剩余油胶加至处方量，边加边搅拌。

F、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在40℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

实施例2

组方：

组分                        用量

盐酸多西环素                500g

磷酸替米考星                500g

聚乙烯吡咯烷酮              50g

吐温-80                     200g

维生素C棕榈酸酯             1g

注射用茶油                        加至10L

制备方法：

A、按处方量称取各组分，备用。

B、将注射用大豆油和聚乙烯吡咯烷酮混合，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热3-4小时，制成凝胶。

C、在搅拌状态下，加入维生素C棕榈酸酯，并将凝胶冷却至40℃以下，制备成油胶，备用。

D、取处方量的盐酸多西环素和磷酸替米考星，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌。

E、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温80，加入容器中，用剩余油胶加至处方量，边加边搅拌。

F、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在40℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

实施例3

组方：

组分                         用量

盐酸多西环素                 1000g

磷酸替米考星                 1000g

硬脂酸铝                     100g

大豆磷脂                     60g

司盘-80                      40g

叔丁基对羟基茴香醚           5g

二丁基羟基甲苯               5g

精制玉米油                   加至10L

制备方法：

A、按处方量取各组分，备用。

B、将精制玉米油和硬脂酸铝混合，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热3-4小时，制成凝胶。

C、在搅拌状态下，将凝胶冷却至40℃以下，制备成油胶，备用。

D、取处方量的盐酸多西环素，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌，边研搅拌边加入叔丁基对羟基茴香醚和二丁基羟基甲苯。

E、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的司盘-80和大豆磷脂，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。

F、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在40℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

实施例4本发明混悬剂的沉降体积比试验

1材料与方法

1.1材料：上述实施例一所制得的混悬剂。

1.2方法

检测方法为2005版《中国兽药典》混悬剂项下标准：

注射用混悬剂照下述方法检查，沉降体积比应不低于0.90。

检查法：除另有规定外，用具塞量筒取供试品50ml，密塞，用力阵摇1分钟，记下混悬物的开始高度H₀，静置3小时，记下混悬物的最终高度H。

按下式计算：

沉降体积比＝H/H₀

照上法检查沉降体积比，应符合规定。

2实验结果

表1混悬剂的混悬情况及沉降体积比

从表1可见，本发明所述的一种含有盐酸多西环素的动物用混悬剂，沉降体积比符合混悬剂的规定，适用于动物直接注射使用。

实施例5本发明混悬剂与溶液剂的稳定性对比

1材料与方法

1.1材料试验药品：实施例1所制得的混悬剂；对照药品：按照专利(CN101062014A，2007年10月31日公开)自制兽用复方盐酸多西环素长效注射液，含量为10％。

1.2方法分别取试验药品和对照药品各25瓶，依据《兽药稳定性试验技术规范(试行)》，进行了药物的加速试验六个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，进行含量测定。

1.3含量测定方法取试验药品或对照药品0.2g，精密称定，置50mL容量瓶中，以0.01moL/L盐酸溶液稀释至刻度，超声溶解15分钟后用0.45um的滤膜过滤，精密量取续滤液5mL，置50mL容量瓶中，加0.01moL/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取多西环素对照品适量，加0.01moL/L盐酸溶液制成含多西环素0.08mg/mL的溶液，作为对照溶液。液相色谱检测条件为：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(pH值适用范围应大于8)；以0.05moL/L草酸氨溶液-二甲基甲酰胺-0.2moL/L磷酸氢二铵溶液(65∶30∶5)，用氨试液调节pH值为8.0±0.2为流动相，柱温35℃，检测波长为280nm。分别精密量取供试品和对照品溶液各20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。按照外标法以峰面积计算供试品中多西环素的含量。另取本品，同时测定其相对密度，将供试品的量换算成mL数计算，即得。

2试验结果

实施例5药物稳定性试验结果(n＝4)

结果显示，实施例1制得的混悬剂的药物稳定性要明显优于市场购得的长效盐酸多西环素长效注射液的稳定性。说明本制剂是稳定的。

实施例6临床试验

1.材料和方法

1.1试验材料

1.1.1试验药物试验药品：实施例1，连用3次；对照药物：按照专利(CN101062014A，2007年10月31日公开)自制兽用复方盐酸多西环素长效注射液，含量为10％。

1.1.2试验动物天津市宁和某养猪场，20头已经确诊为支原体肺炎的猪，发病日龄80天。

1.2试验方法：将自然发病的20头猪只，分成I、II、III、IV、V五组，每组4头猪，I为感染不治疗组；II组为感染实施例1低剂量组(每公斤体重0.025ml肌肉注射，每三天一次，连用三次)；III组为感染实施例1中剂量组(每公斤体重0.05ml肌肉注射，每三天一次，连用三次)；IV组为感染实施例1高剂量组(每公斤体重0.1ml肌肉注射，每三天一次，连用三次)；V组为感染对照药物组，对照药物为按照专利自制的兽用复方盐酸多西环素长效注射液，含量为10％，按照每公斤体重0.1ml肌肉注射，每三天一次，连用三次。

疗效判定标准

治愈率：试验结束后病情、食欲、临床症状完全恢复正常的病猪占该组总病猪的比例。

有效率：试验结束后病情、食欲、临床症状有所好转和恢复正常的病猪占该组总病猪的比例。

死亡率：试验结束后，因感染死亡的病猪占该组总病猪的比例。

2试验结果：

20头发病猪分别用药后，逐日观察临床疗效，其结果记录如下(详见表中的实验疗效结果)。第III和第IV组：第1天下午，有发病症状；第2天，4头症状消失，全部恢复食欲；第3天，所有病猪症状消失；第5天，全部恢复健康；第9天，无复发。各组猪的死亡率、治愈率、有效率、平均增重量见表。

实施例6临床验证试验疗效结果

2.1治愈率与有效率实施例高、中剂量组和感染对照组的治愈率较高，均为100％，有效率也较高，均为100％。

2.2增重量以实施例1高剂量组最高，其次为实施例1中剂量组。根据给药前及试验结束时的猪体重，计算每只猪的增重量，然后算出每组试验猪的平均增重量。统计学分析，用药组增重与感染对照组存在显著差异。并且实施例1的低剂量组和中剂量组注射部位的组织损伤要明显轻于感染对照组。

3结论

3.1实施例用于治疗猪混合感染具有良好的治疗效果，其中剂量组治愈率、有效率显著优于对照组。其中增重效果要以高剂量组效果最好，但是考虑到经济因素推荐临床应用中剂量组即可。

3.2经对健康猪的安全性试验(推荐剂量3倍注射用3次)表明，使用期间未见临床异常表现，对健康猪无明显影响，说明本制剂是安全的。

Claims (10)

1.一种复方盐酸多西环素的混悬注射剂，其特征在于，所述混悬剂是以盐酸多西环素和磷酸替米考星为主药，并加以适当的药物辅料，制成的混悬剂，包括：盐酸多西环素5-20％(W/V)、磷酸替米考星5-20％(W/V)、助悬剂0.5-2％(W/V)、抗氧化剂0.01-0.2％(W/V)、增稠剂0.1-2％(V/V)、注射用油补至100％(V/V)。

2.根据权利要求1所述的一种复方盐酸多西环素混悬注射剂，其特征在于，所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，硬脂酸铝，单硬脂酸铝，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上组合。

3.根据权利要求2所述的一种复方盐酸多西环素混悬注射剂，其特征在于，所述助悬剂为单硬脂酸铝。

4.根据权利要求1所述的一种复方盐酸多西环素混悬注射剂，其特征在于，所述增稠剂选自吐温-80，司盘-80，大豆磷脂，卵磷脂中的一种或几种混合物。

5.根据权利要求4所述的一种复方盐酸多西环素混悬注射剂，其特征在于，所述增稠剂为大豆磷脂。

6.根据权利要求1所述的一种复方盐酸多西环素混悬注射剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自维生素C棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、去甲双清愈创钼酸、没食子酸丙酯的一种或两种以上组合。

7.根据权利要求6所述的一种复方盐酸多西环素混悬注射剂，其特征在于，所述抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯。

8.根据权利要求1所述的一种复方盐酸多西环素混悬注射剂，其特征在于，所述注射用油选自注射用大豆油、茶油、精制玉米油。

9.根据权利要求8所述的一种复方盐酸多西环素混悬注射剂，其特征在于，所述注射用油为注射用大豆油。

10.一种复方盐酸多西环素混悬注射剂，其特征在于，其制备是通过下述技术路线实现的：

A、按处方量称取各组分，备用；

B、将注射用油和助悬剂混合，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热3-4小时，制成凝胶；

C、在搅拌状态下，加入抗氧化剂，并将凝胶冷却至40℃以下，制备成油胶，备用；

D、取处方量的盐酸多西环素和磷酸替米考星，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌；

E、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的增稠剂，加入容器中，用剩余油胶加至处方量，边加边搅拌；

F、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在40℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶，封口，即得。