CN101781306B - 一种来自中药提取物的血根碱的离子对化合物及其制备和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及血根碱离子对化合物的制备方法和应用。本发明中血根碱与有机酸反应，有机酸主要包括绿原酸、没食子酸、莽草酸、齐墩果酸、熊果酸、苯甲酸、水杨酸、酒石酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、苹果酸、柠檬酸、马来酸、甘草酸、甘草次酸、鼠尾草酸、对羟基桂皮酸、迷迭香酸、琥珀酸、阿魏酸、原儿茶酸、肉桂酸、咖啡酸、菊苣酸或土槿皮乙酸。血根碱与有机酸生成的离子对化合物具有抗菌生物活性，本发明涉及含有血根碱离子对化合物在药品、兽药或日化用品的应用。

Description

一种来自中药提取物的血根碱的离子对化合物及其制备和应用

技术领域

本发明涉及一种来自中药提取物的血根碱的离子对药物和制备方法，以及该药物在抗菌方面具体是在人用药、兽用药以及日化产品中的制药用途，特别是涉及含有血根碱与有机酸生成的离子对化合物用于兽药或日化用品的制备，特别指在动物抗菌方向的兽药及药物饲料添加剂的应用。

背景技术

近年来，由于人类对于抗生素的滥用，细菌对各类抗生素的耐药性一直呈现快速上升趋势。中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。例如，上海感染的金黄色葡萄球菌中，80％已经产生了对青霉素G的耐药性。凯福隆、头孢三嗪等第三代的头孢类菌抗生素的应用已日趋普遍，抗生素品种的选用明显超前。喹诺酮类抗生素进入我国仅仅20多年，耐药率已经达60％～70％。许多常用抗生素抗菌效能日渐减低，抗生素耐药已成为全球公共卫生面临的难题。世界卫生组织(World Health Organization)称，面对近半个世纪以来迅速增长的抗生素耐药问题，医学界束手无策。

在畜牧产业中，细菌的耐药性问题同样也非常严重。现代化的规模养殖使得仔猪哺乳期从5-6周缩短到3-4周，虽然最大程度发挥了母猪的繁殖性能，但不可避免地产生一些不利影响：断奶后仔猪腹泻发生频率明显增大、仔猪生长受阻、死亡率增加和额外的治疗费用加大，而增加了养殖成本。为了预防腹泻和提高生产性能，经常在断奶仔猪和生长育肥猪的日粮中添加抗菌性饲料添加剂，如抗生素或抗生素样生长促进因子。然而，最近几年公众对动物产品病原体的耐受性和抗生素残留的关注日益增加，迫使人们去开发对消费者没有危害，同时又能起到抗菌作用、预防腹泻发生的替代产品。

在现代中兽药诞生之前，几千年来中兽药为我国的畜牧业发展做出了重大贡献，例如中草药在针对动物的杀菌、消炎方面中药体现出特有的作用。基于中医药理论，大多数清热燥湿类中药均具有程度不等的杀(抑)菌活性，并已广泛应用于兽医领域，且在治疗细菌感染方面取得了一些成绩。由于中药的特殊性，细菌较少对中药产生耐药性，研究具有高效、广谱、低耐药性的中药药物，对于治疗细菌性炎症具有强烈的现实意义。其中，作为某些由来自中草药天然成分组成的生物碱与有机酸生成的离子对化合物具有生物碱和有机酸的抗菌活性，并且生物碱和有机酸可能产生协同作用，从而增强离子对化合物的抗菌活性和扩大抗菌谱，在体内发挥类似于抗生素添加剂的预防动物疾病和促进生长作用。

血根碱为苯并菲啶类生物碱，主要分布在罂粟科、芸香科、小檗科等植物中。血根碱主要从罂粟科植物如博落回、血水草、白屈菜等以及芸香科植物如双面针、飞龙掌血中提取分离得到或通过合成制备。其药理作用主要为抗菌、抗炎、杀虫、杀蛆、改善肝脏功能、抗肝纤维化、增强免疫力、抗肿瘤等，因其在药理方面的独特作用已受到高度重视。最新发现血根碱能降低四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠模型肝脏组织TGF-β1和α-SMA，从而保护肝脏。血根碱也能够抑制高糖诱导的乳鼠心肌细胞形态和功能的改变，并能抑制PKC-α、PKC-β2、NF-κB和C-fos的表达和活性，对高糖环境中的心肌细胞具有保护作用。

血根碱分子式：C₂₀H₁₄O₄N⁺；分子量：332.32，结构式如下：

在使用来自中草药(罂粟科植物如博落回、血水草、白屈菜等以及芸香科植物如双面针、飞龙掌血)中提取分离得到或通过合成制备的血根碱的研究中，除了使用单一血根碱成分用于临床或畜牧生产中，目前也出现了将血根碱与其他成分进行联合使用的趋势。例如，中国专利申请200610136957.4、“血根碱或白屈菜红碱在血吸虫病防治上的应用”中提到将血根碱与白屈菜红碱分别进行盐化处理并混合后以用于防治血吸虫病，获得了良好的协同治疗效应，同时盐化处理也提高了药物的生物利用度。然而，上述方法集中于将二者进行混合或是单一处理，通过联合使用来产生协同作用，并且所获得的联合药物并不是单一药物，其理化稳定性和生物利用度均不如纯化合物成分。

中国专利CN 100572380C公开了一种从中药黄连中提取的小檗碱和另一种中药成分鱼腥草素钠盐通过化合反应来生成一种小檗碱离子对化合物。该方法所制备的离子对化合物后，扩大了小檗碱的抗菌谱，增强了抗菌效果，减少耐药菌株的产生，并且增加了小檗碱的脂溶性，为增加小檗碱的生物利用度提供了可能，从而有望提高小檗碱的临床疗效。然而，该方法必须选择两种理化性质相似、且药理作用相同的大分子基团进行化合，进入体内后两种分子分别离解发挥药效，对于本发明而言意味着必须选择一种与血根碱具有理化性质相似、且药理作用相同的中药提取物的化合物进行处理，这不但提高了生产成本、加大了反应难度，同时还得根据中草药的“君、臣、佐、使”药分关系来确定两种药用成分的主次/比例关系，以及必须依靠众多的临床实验加以证明这两种药用活性成分能否产生协同效应，这无疑增加了研发血根碱复合药物的难度。

综合所述，目前需要提供一种能够提高血根碱的生物利用度、扩大血根碱的抗菌谱、增强血根碱药效、同时引入廉价高效的其他药用成分的方法及其血根碱复合药物的产品。

发明内容

本发明人基于通过多年对来自中草药(罂粟科植物如博落回、血水草、白屈菜等以及芸香科植物如双面针、飞龙掌血)提取物的血根碱研究积累，突破对于血根碱开发的传统思路，即不再局限于选择适于血根碱的合适载体或配伍剂，也不再于对血根碱选择理化性质相似、且药理作用相同的其他药用化合物来进行处理，而是创造性的选择一种既能够增强血根碱的抑菌协同效应、增强血根碱作为药用成分的稳定性，特别是显著提高生物利用度的一种中药单一成分、同时属于廉价高效且易进行化合反应的简单化合物。本发明将血根碱与有机酸盐二者非常规地通过分子间静电引力作用结合成新的配对化合物(即离子对化合物)，从而最终获得一种来自中药的新的离子对化合物。简单而言，即发明人通过长期的工作积累，意外发现可以选择一些与血根碱具有相同杀菌效应的有机酸基团，将其与血根碱进行化合反应，从而获得能实现本发明目的的血根碱复合有机酸的离子对化合物。另一方面，本发明通过大量实验选择了多种适于本发明目的的有机酸。

因此，本发明第一个目的是首次提供一种来源于中草药(罂粟科植物如博落回、血水草、白屈菜等以及芸香科植物如双面针、飞龙掌血)或化合生成的血根碱的离子对化合物，其具有通式I所示的结构，

通式I

其中，有机酸RCOO^-选自具有抗菌活性的绿原酸、没食子酸、莽草酸、齐墩果酸、熊果酸、苯甲酸、水杨酸、酒石酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、苹果酸、柠檬酸、马来酸、甘草酸、甘草次酸、鼠尾草酸、对羟基桂皮酸、迷迭香酸、琥珀酸、阿魏酸、原儿茶酸、肉桂酸、咖啡酸、菊苣酸或土槿皮乙酸。

在一个实施方案中，所述的有机酸RCOO^-优选自绿原酸、没食子酸、莽草酸、齐墩果酸、鼠尾草酸、迷迭香酸、苯甲酸或水杨酸。

本发明第二个目的是提供制备上述单一化合物(即离子对化合物)的方法，包括根据以下反应式进行制备所述的离子对化合物：

其中血根碱盐与有机酸钠盐反应完全后，产生沉淀，沉淀过滤、干燥得到所述的离子对化合物，血根碱盐酸盐来自中药提取物的血根碱或化学合成的血根碱制成的盐酸盐。

在一个实施方案中，上述反应中将血根碱盐和有机酸钠盐分别在60℃-100℃下制成水溶液或饱和水溶液，过滤后再进行混合产生沉淀，过滤，干燥沉淀得到所述的离子对化合物，将所得的离子对化合物通过有机溶剂进行重结晶纯化。

本发明第三个目的是提供另一种制备上述单一化合物(即离子对化合物)的方法，包括：

(1)将血根碱盐水溶液与有机酸钠盐水溶液混合，产生沉淀，沉淀经过滤、干燥得离子对化合物；

(2)将源自中药提取物的血根碱或化学合成的血根碱溶解于有机溶剂中，然后加入有机酸搅拌直至反应完全，浓缩干燥得离子对化合物；

(3)将血根碱盐、有机酸钠盐分别溶解于水中，然后将两种溶液按等摩尔比进行混匀、搅拌得到大量沉淀，沉淀经过滤、干燥得离子对化合物；或将源自中药提取物的血根碱或化学合成的血根碱溶解于有机溶剂中，并将有机酸溶解于有机溶剂中，然后将两种溶液按等摩尔比进行混合、搅拌直至反应完全，浓缩干燥得离子对化合物；

上述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或氯仿溶剂。

在一个实施方案中，上述方法还包括将所得的离子对化合物通过有机溶剂进行重结晶纯化。

在一个实施方案中，上述反应还可以是血根碱盐为盐酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐或磷酸盐；所述有机酸钠盐是由有机酸与NaOH、Na₂CO₃或NaHCO₃反应所得。

本发明第四个目的提供一种上述方法所制备的血根碱的离子对化合物在制备抗菌消炎药物中的用途，其中在一个实施方案中，所述的药物是人用药或兽用药。

本发明第五个目的提供含有上述血根碱的离子对化合物的除菌或消炎性日化产品，其中在一个实施方案中，所述的日化产品是化妆品、洗涤用品、口腔用品或身体清洁用品、香味剂、除臭剂、驱虫灭害产品或其他日化产品等。

本发明第六个目的是提供含有上述血根碱的离子对化合物的饲料添加剂或药物饲料添加剂，其中在一个实施方案中，所述的饲料或饲料添加剂是家禽、牲畜或水产饲料添加剂或药物饲料添加剂。

定义：

除非特别指明，本发明所述的“离子对化合物”，或“离子对药物”，是指大分子有机酸和有机碱通过分子间静电吸引结合而生成的水不溶性化合物，具有亲水性小，亲脂性大的特点，其光谱也与形成离子对化合物之前不同。离子对化合物的形成改变了单体分子溶解性、稳定性等理化性质，并可发挥各自活性，有可能产生协同作用，从而影响药物疗效；同时又易于穿透亲脂性的细胞膜，改善吸收。

“有机酸”是指一些具有酸性的有机化合物。最常见的有机酸是羧酸，其酸性源于羧基(-COOH)。除非特别指明，本发明所述的“有机酸”，又名“具有抗菌活性的有机酸”是某些中草药的有效成分，多数具有抗真菌、抗细菌、抗病毒等生物活性。有机酸对动物胃肠的微生物区系有着不同的作用，因为主要有害微生物生长的适宜pH值环境多为中性，而乳酸杆菌等有益微生物适宜在酸性环境中生长繁殖，有机酸通过降低胃肠道环境的pH值来达到间接降低有害病菌数量的作用，另外，有机酸还可以通过破坏病菌的细胞膜、抑制细菌的基础代谢功能、调节细菌内的pH值和有毒阴离子在细菌内的聚集，达到抗菌作用。由于pH值、浓度和解离状态的不同，不同有机酸具有不同的抗菌效果。

以下表1列出了本发明中所涉及的具有抗菌活性的有机酸结构式

表1有机酸的机构式

“除菌或消炎性日化产品”，指含有本发明离子对药物的化妆品、洗涤用品、口腔用品或身体清洁用品、香味剂、除臭剂、驱虫灭害产品或其他日化产品。常见的日化产品包括：美容化妆品、清洁化妆品、护肤品、发用化妆品、药皂或香皂或洗手液、洗涤剂或洗涤液或洗衣粉、消毒液或消毒剂、洗手液或除垢剂、牙膏、漱口水、鞋油、地板蜡等。

“含有上述血根碱的离子对化合物的饲料添加剂或药物饲料添加剂”指用于预防动物疾病的非营养性饲料添加剂，这类添加剂对动物没有营养作用，但是可以通过防治疫病、促进动物消化吸收等作用来达到促进动物生长、提高饲料报酬，降低饲料成本，获取更大经济效益之目的。常见的“含有上述血根碱的离子对化合物的饲料添加剂”包括：抑菌促生长剂(抗生素、抗菌剂等)、激素类添加剂、酶类添加剂、微生物添加剂、驱虫药物添加剂、中药添加剂、镇静类添加剂等。

有益效果

1.本发明所制备的血根碱离子对化合物具有亲水性小，亲脂性大的特点，改变了单体分子溶解性理化性质，又易于穿透亲脂性的细胞膜，改善吸收；

2.所制备的血根碱离子对化合物既可发挥各自活性，也有产生协同作用，从而提高了生物利用度，进一步提升药物疗效；

3.本发明利用血根碱与绿原酸，没食子酸、苯甲酸等有机酸生成的离子对化合物，大大增加了血根碱的稳定性，有利于长期保存和体内使用；

4.通过将血根碱离子对化合物的抗菌活性测定、生物利用度研究和毒理学研究发现，该离子对化合物可增强血根碱抗菌效果、提高了血根碱的生物利用度，并为扩大血根碱的抗菌谱提供了可能，减少耐药菌株的产生。

具体实施方式

如前所述，根据前面所公开的内容，本领域的专业人员可最大限度地应用本发明。应当指出，本发明旨在提供一种新的抗菌消炎药物。在以下具体实施方式部分提供了足以证实所述药物的疗效之后，本领域技术人员根据制药用途、日化产品用途以及饲料用途的常规技术，完全可以预料出本发明的血根碱离子对化合物能够用于上述领域且能实现预期功能，因此下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

血根碱制备工艺：以博落回提取物或其他含血根碱的植物提取物为原料，加入适量水，加热至60～90℃溶解，滤过，滤液流经装好的大孔吸附树脂层析柱中，再分别用不同浓度的乙醇-水溶液梯度洗脱，分别收集主要含有血根碱的洗脱液，再用乙醇或甲醇在适当条件下进行结晶，晶体加热溶解于甲醇或乙醇中，加入盐酸或硫酸与血根碱成盐生成血根碱盐酸盐或血根碱硫酸氢盐，所得血根碱的盐酸盐或硫酸氢盐的纯度达98％以上(HPLC)。

实施例1：血根碱盐酸盐与莽草酸钠生成的离子对化合物的制备方法

将血根碱盐酸盐(由湖南省中药提取工程研究中心提供)10.0g溶于1000mL水中，加热至90℃以上，直至血根碱盐酸盐全都溶解，制成血根碱盐酸盐水溶液(A)；将莽草酸钠盐1.1g溶于200mL水中配制成莽草酸钠盐水溶液(B)；

在90℃以上条件下将(B)缓慢加入到(A)中，90℃不断搅拌，反应30min，冷却至室温，过滤沉淀，用纯净水充分洗涤沉淀，沉淀60℃真空干燥，即得淡黄色晶体，进行¹H-NMR、¹³C-NMR、MS分析得到的化合物为血根碱莽草酸的离子对化合物。

实施例2：血根碱与鼠尾草酸生成的离子对化合物的制备方法

将血根碱(由湖南省中药提取工程研究中心提供)10.0g溶于2000mL乙醇中，搅拌溶解。然后直接加入鼠尾草酸10.0g，常温下搅拌45min，浓缩，干燥得到沉淀物，再用乙酸乙酯精制得到淡黄色晶体，通过进行¹H-NMR、¹³C-NMR、MS分析得到的化合物为血根碱鼠尾草酸的离子对化合物。

实施例3：血根碱盐酸盐与迷迭香酸钠生成的离子对化合物的制备方法

取血根碱盐酸盐(由湖南省中药提取工程研究中心提供)4.5g溶于1L水中，然后加入4.0g迷迭香酸钠，于80℃搅拌30min，冷却后，过滤沉淀，洗涤，干燥，再进一步用甲醇精制得到淡黄色晶体。通过进行¹H-NMR、¹³C-NMR、MS分析得到的化合物为血根碱迷迭香酸钠的离子对化合物。

实施例4：血根碱与绿原酸生成的离子对化合物的制备方法

取血根碱(由湖南省中药提取工程研究中心提供)3.5g溶解于甲醇溶剂中，再直接加入3.5g绿原酸。常温搅拌30min，浓缩，干燥，再进一步用乙醇精制得到淡黄色晶体。通过进行¹H-NMR、¹³C-NMR、MS分析得到的化合物为血根碱绿原酸的离子对化合物。

实施例5：血根碱盐酸盐与苯甲酸钠生成的离子对化合物的制备方法

取血根碱盐酸盐(由湖南省中药提取工程研究中心提供)4.5g溶于1L水中，然后加入1.5g苯甲酸钠，于80℃搅拌30min，冷却后，过滤沉淀，洗涤，干燥，再进一步用甲醇精制得到淡黄色晶体。通过进行¹H-NMR、¹³C-NMR、MS分析得到的化合物为血根碱绿原酸的离子对化合物。

实施例6：血根碱与没食子酸生成的离子对化合物的制备方法

取血根碱3.5g溶解于丙酮溶剂中，再取没食子酸2.0g溶解于丙酮中，将两者溶液混合，常温下搅拌30min。浓缩，干燥，将所得沉淀用乙酸乙酯精制得淡黄色晶体。通过进行¹H-NMR、¹³C-NMR、MS分析得到的化合物为血根碱没食子酸的离子对化合物。

实施例7：血根碱与水杨酸生成的离子对化合物的制备方法

取水杨酸1.4g溶解乙酸乙酯100ml中，然后加入.3.5g血根碱，常温下搅拌45min，浓缩，干燥，将所得沉淀用甲醇精制的淡黄色晶体。通过进行¹H-NMR、¹³C-NMR、MS分析得到的化合物为血根碱水杨酸的离子对化合物。

实施例8：血根碱离子对化合物的体外抗菌活性测定

将上述所制备的血根碱与绿原酸生成的离子对化合物、血根碱与水杨酸生成的离子对化合物、血根碱与苯甲酸生成的离子对化合物、血根碱与没食子酸生成的离子对化合物、血根碱与迷迭香酸生成的离子对化合物生成的离子对化合物与血根碱进行抑菌活性测定。

菌种系湖南省微生物研究所分离鉴定所得，菌种分别是：大肠杆菌，金黄色葡萄球菌试验样品的配置浓度均为2000μg/mL；抗菌过程中设相应溶解基质对照；采用琼脂平板扩散法和试管稀释法测定。

MIC测定方法：取无菌试管13支，排成一排，除第1管加入1.8mLMH用肉汤稀释1000倍的菌液，其余每管加入MH肉汤1mL，在第1管加入抗菌药物原液0.2mL混匀，然后吸取1mL至第2管，混匀后再吸取1mL至第3管，如此连续倍比稀释至第12管，并从第12管中吸取1mL弃去，第13管为不含药物的生长对照。37℃培养24h，以无细菌生长的最低浓度为最小抑菌浓度(MIC)。

表2体外抗菌实验结果n＝6

注：A：血根碱；AL：血根碱与绿原酸生成的离子对化合物；AS：血根碱与水杨酸生成的离子对化合物；AB：血根碱与苯甲酸生成的离子对化合物；AM：血根碱与没食子酸生成的离子对化合物；AD：血根碱与迷迭香酸生成的离子对化合物。

经体外抗菌活性测定实验，上述研究血根碱离子对化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌具有较强的抑菌作用，其MIC均低于血根碱，说明由于血根碱与有机酸存在的协同作用，增强了血根碱和有机酸生成的离子对化合物的抗菌效果。

实施例9：血根碱离子对化合物的生物利用度试验

采用HPLC-UV法研究血根碱、血根碱与绿原酸生成的离子对化合物、血根碱与水杨酸生成的离子对化合物、血根碱与苯甲酸生成的离子对化合物、血根碱与没食子酸生成的离子对化合物、血根碱与迷迭香酸生成的离子对化合物生成的离子对化合物共5种离子对化合物以灌胃方式给药后的血药浓度，比较药代动力学参数，以揭示药物在动物体内动态变化的规律及其生物利用度。

仪器与试剂：Agilent 1100高效液相色谱仪，Quat Pump泵，VWD紫外-可见检测器，Agilent全自动进样器，Agilent色谱工作站。移液器，GILSON；FZQ-2型涡旋混合器(江苏泰县医疗器械厂)；TGL-16G高速离心机(上海安亭科学仪器厂)。甲醇、乙腈、冰醋酸均为色谱纯，盐酸、乙酸乙酯为分析纯，水为亚沸蒸馏水。

实验动物：成年Beagle犬，体重(9kg±0.6kg)，雌雄各半。色谱条件色谱柱：反相C18柱：Lichrospher CR(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-1％的冰醋酸水溶液(10∶90)；流速：1.0mL·min^-1；柱温：30℃；波长：284nm；进样量：20μL。

血浆样品处理：取血浆样品0.5mL，加入1％冰醋酸50mL，涡旋混匀，再加入(3mol·L^-1)盐酸溶液300mL，边加边涡旋，加入乙酸乙酯萃取4次，每次2mL，分离乙酸乙酯层，合并，于37℃水浴下N₂吹干，残渣用甲醇200mL溶解，离心，取上清液备用。进样20μL，记录峰面积，采用外标标准曲线法以峰面积比值定量。

样品采集与处理：给药前采集空白血样，给药组于0，0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，4.0，5.0，7.0，9.0，12.0，24.0h在下肢静脉取血5mL，将采集到的血样置含肝素离心管中，离心(2000r·min^-1)10min，取上层血浆-20℃储存。

药代动力学参数的计算：DAS软件拟合计算，确定房室模型，主要药动学参数见表3。

表3Beagle犬灌胃药物后的主要药代动力学参数

注：A：血根碱；AL：血根碱与绿原酸生成的离子对化合物；AS：血根碱与水杨酸生成的离子对化合物；AB：血根碱与苯甲酸生成的离子对化合物；AM：血根碱与没食子酸生成的离子对化合物；AD：血根碱与迷迭香酸生成的离子对化合物。

结果表明，血根碱离子对化合物组与血根碱组比较，Tmax缩短，Cmax提高，生物利用度大大提高。

实施例10：血根碱与莽草酸离子对化合物对于家畜白痢疾病的作用

根据将实施例1的方法，制备的血根碱与莽草酸离子对化合物。

按0.05％的重量比降血根碱与莽草酸离子对化合物与饲料混合，用于喂养10只仔猪(其中6只为白痢仔猪)，统计5天内的出现白痢的仔猪数目，得到表4.

表4药物对家畜白痢疾病的治疗作用

由表4可知，处理组的仔猪3天后基本上不再有白痢仔猪，并且仔猪的白痢症状得到明显的改善。相比之下，对照组的健康仔猪在第4天全部患上白痢症。

实施例11：血根碱与莽草酸离子对化合物对于家禽白痢疾病的作用

根据将实施例1的方法，制备的血根碱与莽草酸离子对化合物。

按0.01％的重量比降血根碱与莽草酸离子对化合物与饲料混合，用于喂养30只商品代罗曼蛋鸡(其中15只为白痢鸡)，统计5天内的出现白痢的鸡数目，得到表5。

表5药物对家禽白痢疾病的治疗作用

由表5可知，处理组3天后基本上不再有白痢鸡，并且白痢症状得到明显的改善。相比之下，对照组健康鸡在第4天全部患上白痢症。

综合所述，本发明的血根碱离子对化合物具有亲水性小，亲脂性大的特点，改变了血根碱单体分子溶解性、稳定性等理化性质；通过对血根碱、有机酸和该离子对化合物的抗菌活性测定，发现血根碱和有机酸存在协同作用，两者生成的离子对化合物的抗菌效果明显增强；另外，通过对血根碱和该离子对化合物生物利用度研究，发现有机酸与血根碱生成离子对化合物的生物利用度明显增加，从而可有效地提高血根碱的临床疗效。因此，本发明的血根碱离子对化合物具有广阔的制药用途前景，并且还可用于动物饲料、日化产品的生产中。

Claims (3)

1.一种血根碱的离子对化合物在制备抗菌消炎药物、除菌或消炎性日化产品或饲料添加剂或药物饲料添加剂中的用途，其特征在于将血根碱盐酸盐与有机酸钠盐通过以下反应式完全反应后，产生沉淀，沉淀过滤、干燥得到具有通式I所示结构的所述离子对化合物

其中，有机酸RCOO-选自具有抗菌活性的绿原酸、没食子酸、莽草酸或迷迭香酸。

2.权利要求1所述的离子对化合物的用途，其中所述的药物是人用药或兽用药。

3.权利要求1所述的离子对化合物的用途，其中所述的饲料添加剂或药物饲料添加剂是牲畜或水产的饲料添加剂或药物饲料添加剂。