CN103301089B - 一种泛昔洛韦胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种泛昔洛韦胶囊制剂，包含胶囊壳和内容物，所述的内容物是泛昔洛韦缓释微丸，所述的泛昔洛韦缓释微丸按如下方法制备而成：将泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素溶解在乙醇中，搅拌条件下加到含有表面活性剂的液体石蜡中，逐渐升温至38-42℃，保温搅拌4-8h，升温至68-72℃，搅拌0.5-2h，减压过滤，得泛昔洛韦缓释微丸。本发明制剂不但大幅度减少了缓释材料的用量，而且消除了药物的突释现象。

Description

一种泛昔洛韦胶囊制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种抗病毒药物制剂，尤其涉及一种泛昔洛韦胶囊制剂及其制备方法。
背景技术
泛昔洛韦(famcictovir，FCV)是第二代开环核苷类抗病毒药,它是为改善喷昔洛韦(penciclovir，PCV)的生物利用度而研制的前药，是喷昔洛韦的二乙酰基-6-去氧类似物，口服在肠壁吸收后迅速去乙酰化和氧化为等分子喷昔洛韦，临床上广泛用于治疗带状疱疹和生殖器疱疹。泛昔洛韦片每天服药3次，每次250-500mg，且有呕吐、头痛、发烧等不良反应。为了减少服药次数，提高患者用药的依存性，降低不良反应的发生，开发了泛昔洛韦缓释胶囊。
CN102920662A公开了一种泛昔洛韦缓释微丸、其制备方法及应用。该泛昔洛韦缓释微丸由包含泛昔洛韦的药物小丸和包裹在药物小丸外的缓释包衣层组成；泛昔洛韦缓释微丸先通过挤出滚圆法制成药物小丸，再喷雾包缓释包衣液；固体聚合物选自丙烯酸树脂，优选为优特奇RSPO、PLPO、NE30D或L30D-55；该制剂的释放度范围为：10-30％(1.5小时)，30-70％(3小时)和≥70％(8小时)。CN102920663A公开了一种泛昔洛韦缓释微丸、其制备方法及应用；该泛昔洛韦缓释微丸由作为核心的空白丸芯、包裹在丸芯外的含泛昔洛韦的主药层和包裹在主药层外的缓释包衣层组成；该泛昔洛韦缓释微丸采用喷雾方法制备；固体聚合物选自丙烯酸树脂，优选为尤特奇RSPO、PLPO、NE30D或L30D-55；该制剂的释放度范围为：10-30％(1.5小时)，30-90％(3小时)和≥90％(8小时)。上述专利工艺均为制备微丸或小丸包衣，辅料用量多、种类多，且生产工艺复杂，不利于产业化。CN102028666A公开了一种含泛昔洛韦的缓释片，其中泛昔洛韦：缓释材料：普通辅料为1:0.2-20:10-200，缓释材料是丙烯酸树脂与纤维素，因为采用普通湿法制粒，故缓释材料用量较大；并且缓释片与缓释小丸相比，释放一致性差，容易造成药物突释或释放不均一。
综上所述，现有制备泛昔洛韦胶囊的技术均是通过制备小丸后包衣来控制释放速度，由于单纯药物难以成丸，故需增加大量微晶纤维素等辅料，利用挤出滚圆等技术制备小丸，或者在空白丸心上药，导致辅料种类多，用量大，不利于降低生产成本。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种辅料种类及用量较少的泛昔洛韦胶囊制剂及其制备方法。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，创造性地将乙基纤维素与高取代羟丙基纤维素联用，利用液中干燥法制备成泛昔洛韦缓释微丸，取得了意想不到的效果，不但大幅度减少了缓释材料的用量，而且消除了药物的突释现象，并最终获得了如下技术方案：
一种泛昔洛韦胶囊制剂，包含胶囊壳和内容物，所述的内容物是泛昔洛韦缓释微丸，所述的泛昔洛韦缓释微丸按如下方法制备而成：将泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素溶解在乙醇中，搅拌条件下加到含有表面活性剂的液体石蜡中，逐渐升温至38-42℃，保温搅拌4-8h，升温至68-72℃，搅拌0.5-2h，减压过滤，得泛昔洛韦缓释微丸。
优选地，上述的泛昔洛韦胶囊制剂，其中所述的泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：0.2-2：0.04-0.6。
进一步优选地，上述的泛昔洛韦胶囊制剂，其中所述的泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：0.6-1.2：0.1-0.3。
再进一步优选地，上述的泛昔洛韦胶囊制剂，其中所述的泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：1：0.2。
本发明上述的泛昔洛韦胶囊制剂，其中所述的表面活性剂为司盘80和/或司盘85；所述的表面活性剂优选为司盘85。
另外，上述的泛昔洛韦胶囊制剂，其中所述的表面活性剂在液体石蜡中的含量在0.2-2%（v/v）。
本发明的第二个目的在于提供一种上述的泛昔洛韦胶囊制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素溶解在乙醇中，搅拌条件下加到含有表面活性剂的液体石蜡中，逐渐升温至38-42℃，保温搅拌4-8h，升温至68-72℃，搅拌0.5-2h，减压过滤，得泛昔洛韦缓释微丸；将所述缓释微丸作为内容物填充胶囊壳，得泛昔洛韦胶囊。
在上述的泛昔洛韦胶囊制剂的制备方法中，所述的表面活性剂优选为司盘80和/或司盘85。
在上述的泛昔洛韦胶囊制剂的制备方法中，其中所述的表面活性剂在液体石蜡中的含量在0.2-2%（v/v）。
与现有技术相比，本发明涉及的泛昔洛韦胶囊制剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步：（1）辅料种类少、用量少，生产成本低；（2）工艺简单，符合大生产要求；（3）药物的释放解决零级释药。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备工艺：
处方量称取泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到含有0.5%（v/v）司盘80的液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得泛昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。
实施例2
制备工艺：
处方量称取泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到含有2%（v/v）司盘80的液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得泛昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。
实施例3
制备工艺：
处方量称取泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到含有0.5%（v/v）司盘80的液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得泛昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。
对比实施例1
制备工艺：
处方量称取泛昔洛韦、乙基纤维素和低粘度羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到含有0.5%（v/v）司盘80的液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得泛昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。
对比实施例2
制备工艺：
处方量称取过100目筛的泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素，加入适量乙醇制粒，干燥，过20目筛，充填胶囊壳。
对比实施例3
制备工艺：
处方量称取泛昔洛韦、尤特奇RSPO、高取代羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到含有0.5%（v/v）司盘80的液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得泛昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。
对比实施例4
制备工艺：
处方量称取泛昔洛韦、乙基纤维素、高取代羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得泛昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。
实施例4释放度测定试验
分别取实施例1-3和对比实施例1-4制备的泛昔洛韦胶囊，照中国药典2010年版二部附录XD第一法测定，采用溶出度测定法第一法的装置，以0.1mol/L盐酸750ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经1.5小时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液1，及时在操作容器中补充0.1mol/L盐酸10ml，并同时在0.1mol/L盐酸中加入37℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值6.8±0.05)；
于3小时与8小时分别取溶液10ml，滤过，并及时在操作容器中补充pH6.8缓冲液(0.1mol/L盐酸：0.2mol/L磷酸钠为3∶1)10ml。精密量取3、8小时取样续滤液5.0ml，置25ml量瓶中，用上述pH6.8缓冲液稀释至刻度，作为供试品溶液。分别另取泛昔洛韦对照品25mg，精密称定，分别用0.1mol/L盐酸和pH6.8缓冲液溶解并稀释成每ml含25μg的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶剂的三组供试品溶液和上述两种溶剂的对照品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在305nm波长处测定吸收度，分别计算出每粒胶囊在不同时间的释放量。
样品 1.5h释放度（%） 3h释放度（%） 8h释放度（%）
实施例1 28.7 68.2 100.4
实施例2 12.5 33.6 74.1
实施例3 20.4 50.5 98.2
对比实施例1 65.5 97.4 100.6
对比实施例2 40.6 87.2 98.9
对比实施例3 23.5 85.2 99.6
对比实施例4 68.2 89.5 99.9
通过上述表格中的试验数据可以看出，本发明实施例1-3制备的制剂具有良好的缓释效果；而对比实施例1用低粘度羟丙基纤维素代替高取代羟丙基纤维素，释放度测定时，低粘度羟丙基纤维素迅速溶解，形成空洞，药物迅速释放；对比实施例2未制备微囊，普通制粒，药物未被乙基纤维素包裹成囊，故释放偏快；对比实施例3用尤特奇RSPO代替乙基纤维素，尽管盐酸中1.5h释放较好，但在pH6.8缓冲液中释放迅速；对比实施例4不加司盘80，制备微囊的包裹率小，大部分药物附着在微囊表面，故前期释放较快。

Claims (7)

1.一种泛昔洛韦胶囊制剂，包含胶囊壳和内容物，其特征在于：所述的内容物是泛昔洛韦缓释微丸，所述的泛昔洛韦缓释微丸按如下方法制备而成：将泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素溶解在乙醇中，搅拌条件下加到含有表面活性剂的液体石蜡中，逐渐升温至38-42℃，保温搅拌4-8h，升温至68-72℃，搅拌0.5-2h，减压过滤，得泛昔洛韦缓释微丸，所述的泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：0.2-2：0.04-0.6。
2.根据权利要求1所述的泛昔洛韦胶囊制剂，其特征在于：所述的泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：0.6-1.2：0.1-0.3。
3.根据权利要求1所述的泛昔洛韦胶囊制剂，其特征在于：所述的泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：1：0.2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的泛昔洛韦胶囊制剂，其特征在于：所述的表面活性剂为司盘80和/或司盘85。
5.根据权利要求1-3任一项所述的泛昔洛韦胶囊制剂，其特征在于：所述的表面活性剂为司盘85。
6.根据权利要求1-3任一项所述的泛昔洛韦胶囊制剂，其特征在于：所述的表面活性剂在液体石蜡中的含量在0.2-2％(v/v)。
7.一种根据权利要求1-3任一项所述的泛昔洛韦胶囊制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将泛昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素溶解在乙醇中，搅拌条件下加到含有表面活性剂的液体石蜡中，逐渐升温至38-42℃，保温搅拌4-8h，升温至68-72℃，搅拌0.5-2h，减压过滤，得泛昔洛韦缓释微丸；将所述缓释微丸作为内容物填充胶囊壳，得泛昔洛韦胶囊。
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