CN107898767B

CN107898767B - 一种犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片及其制备方法

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Publication number: CN107898767B
Application number: CN201810003877.4A
Authority: CN
Inventors: 李旭; 李振; 穆守臣; 安佳运; 许静; 高昆; 胡何
Original assignee: Linyi University
Current assignee: Linyi University
Priority date: 2018-01-03
Filing date: 2018-01-03
Publication date: 2021-07-20
Anticipated expiration: 2038-01-03
Also published as: CN107898767A

Abstract

本发明公开了一种犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片及其制备方法，属于兽药制剂领域。该咀嚼片是由以下重量百分比的原料制成：盐酸二甲双胍40%～60%、骨架型材料28%～40%、粘合剂0.5%～3%、填充剂5%～10%、润滑剂0.5%～2%、风味剂2%～5%。本发明所得咀嚼片犬用药的顺从性好，生物利用度高，生物半衰期长，可减少兽医临床用药次数，且制备方法简单，适合工业化生产。

Description

一种犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明具体涉及一种犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片及其制备方法，属于兽药制剂领域，主要用于宠物犬的临床治疗。

背景技术

糖尿病是由于胰岛素相对或绝对缺乏，致使糖代谢发生紊乱的一种内分泌疾病。以多尿、烦渴、体重减轻及糖尿为特征，是犬最常见的代谢内分泌病，主要发生于中、老龄的犬，其患病率正在逐年升高，目前，患病率约为5.8%。

盐酸二甲双胍是临床上常用的治疗2型糖尿病药物之一，其机制是提高外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，缓解胰岛素抵抗，减少胃肠道对葡萄糖的吸收。该药物普通制剂在胃内停留时间短，口服生物利用度仅为50%～60%，生物半衰期约2 h，体内维持时间短，临床需要口服多次用药，使血药浓度波动较大。

缓释制剂按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次用药的间隔时间有所延长的制剂。这种制剂使人体维持此种血药浓度达较长的时间，从而避免普通制剂频繁给药所出现的峰谷现象，使药物的安全性、有效性、适应性有所提高，既减少了用药次数，大大方便了长期用药的宠物。

目前，患者临床常用的剂型主要有盐酸二甲双胍片、缓释片、肠溶片、胶囊等，关于兽用的盐酸二甲双胍制剂未见报道。普通盐酸二甲双胍缓释制剂在胃内释放起始量过大（2小时累积释放百分率＞40％，即突释效应)，造成了对胃黏膜的刺激，进而可能引发恶心、呕吐等一系列消化道反应。为更好地发挥盐酸二甲双胍降血糖作用，提高生物利用度，减少用药次数，减轻不良反应，延长体内代谢时间，达到药物持久而平和地释放的目的，诱导犬主动用药，提高犬用药的顺从性，本发明将盐酸二甲双胍制备成缓释咀嚼片。

发明内容

本发明的目的是提供一种犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片。所得咀嚼片犬用药的顺从性好，生物利用度高，生物半衰期长，可减少兽医临床用药次数。

本发明的另一目的是提供一种盐酸二甲双胍缓释咀嚼片的制备方法。该方法制备工艺简单，适合工业化生产。

本发明采用以下技术方案：

一种犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片，它是由以下重量百分比的原料制成：盐酸二甲双胍40%～60%、骨架型材料28%～40%、粘合剂0.5%～3%、填充剂5%～10%、润滑剂0.5%～2%、风味剂2%～5%。

优选的，所述的犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片，它是由以下重量百分比的原料制成：盐酸二甲双胍43%、骨架型材料37%、粘合剂3%、填充剂10%、润滑剂2%、风味剂5%。

优选的，所述骨架型材料为巴西棕榈蜡、微晶蜡、硬脂酸、十六醇、十八醇或单硬脂酸甘油脂中的一种和羟丙基甲基纤维素K15M、海藻酸钠、卡波姆934、聚丙烯酸树脂

号中的一种或两种按照1：0.8~1的质量比组成。

优选的，所述粘合剂为5%的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液。

优选的，所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种。

优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种。

优选的，所述风味剂为牛肉粉、鸡肉粉、鸡肝粉中的一种或两种。

一种上述的犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片得制备方法，包括如下步骤：

1）称取处方量的盐酸二甲双胍微粉化，过50~100目筛，称取处方量填充剂、润滑剂和风味剂微粉化，过100目筛，备用；

2）称取处方量的巴西棕榈蜡、微晶蜡、硬脂酸、十六醇、十八醇或单硬脂酸甘油脂中的一种，置水浴锅中，加热50-85℃熔融，加入处方量80%的步骤1）中的盐酸二甲双胍微粉，搅拌15min，混合均匀，冷却，粉碎过20目筛，制备颗粒；

3）称取处方量的羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、卡波姆、聚丙烯酸树脂

号中的一种或两种，依次加处方量20%的步骤1）中盐酸二甲双胍微粉、填充剂、步骤2）制备得到的颗粒和5%聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液，搅拌15min，混合均匀，制备软材，过20目筛，制备颗粒，50℃干燥1～3小时，整粒；

4）在上述步骤3）所得产物中加入处方量的润滑剂和风味剂，混合均匀后，压制成片，即得产品。

本发明的有益效果是：本发明制备的盐酸二甲双胍缓释咀嚼片可诱导犬主动用药，提高盐酸二甲双胍的顺从性，稳定性好，缓释效果显著。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。

实施例1 犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片制备例1

盐酸二甲双胍缓释咀嚼片处方：

盐酸二甲双胍：53%

骨架型材料： 35%

粘合剂： 2%

填充剂： 6.5%

润滑剂： 1.5%；

风味剂： 3%；

骨架型材料为单硬脂酸甘油脂中和羟丙基甲基纤维素K15M，按照1：1的质量比组成。

粘合剂为5%的聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液。

填充剂为甘露醇。

润滑剂为硬脂酸镁。

风味剂为牛肉粉。

上述犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

1）称取处方量的盐酸二甲双胍微粉化，过60目筛，称取处方量填充剂、润滑剂和风味剂微粉化，过100目筛，备用；

2）称取处方量的单硬脂酸甘油脂，置水浴锅中，加热至80℃熔融，加入处方量80%的步骤1）中的盐酸二甲双胍微粉，搅拌15min，混合均匀，冷却，粉碎过20目筛，制备颗粒；

3）称取处方量的羟丙基甲基纤维素K15M，依次加处方量20%的步骤1）中盐酸二甲双胍微粉、填充剂、步骤2）制备得到的颗粒和5%聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液，搅拌15min，混合均匀，制备软材，过20目筛，制备颗粒，50℃干燥1～3小时，整粒；

实施例2 犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片制备例2

盐酸二甲双胍：43%

骨架型材料： 37%

粘合剂： 3%

填充剂： 10%

润滑剂： 2%

风味剂： 5%

骨架型材料为十六醇和卡波姆934，按照1：0.8的质量比组成。

粘合剂为5%聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液。

填充剂为微晶纤维素。

润滑剂为微粉硅胶。

风味剂为鸡肝粉。

2）称取处方量的十六醇，置水浴锅中，加热60℃熔融，加入处方量80%的步骤1）中的盐酸二甲双胍微粉，搅拌15min，混合均匀，冷却，粉碎过20目筛，制备颗粒；

3）称取处方量的卡波姆934，依次加处方量20%的步骤1）中盐酸二甲双胍微粉、填充剂、步骤2）制备得到的颗粒和5%聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液，搅拌15min，混合均匀，制备软材，过20目筛，制备颗粒，50℃干燥1～3小时，整粒；

实施例3 犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片制备例3

盐酸二甲双胍：60%；

骨架型材料： 30%

粘合剂： 1.5%

填充剂： 5%

润滑剂： 1%

风味剂： 2.5%

骨架型材料为巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素K15M和聚丙烯酸树脂

号（1:1），按照1：0.8的质量比组成。

粘合剂为5%聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液。

填充剂为甘露醇。

润滑剂为微粉硅胶。

风味剂为牛肉粉与鸡肉粉，比例为1:1。

本发明所述之犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

1）称取处方量的盐酸二甲双胍微粉化，过80目筛，称取处方量填充剂、润滑剂和风味剂微粉化，过100目筛，备用；

2）称取处方量的巴西棕榈蜡，置水浴锅中，加热85℃熔融，加入处方量80%的步骤1）中的盐酸二甲双胍微粉，搅拌15min，混合均匀，冷却，粉碎过20目筛，制备颗粒；

3）称取处方量的羟丙基甲基纤维素K15M和聚丙烯酸树脂

号（1:1），依次加处方量20%的步骤1）中盐酸二甲双胍微粉、填充剂、步骤2）制备得到的颗粒和5%聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液，搅拌15min，混合均匀，制备软材，过20目筛，制备颗粒，50℃干燥1～3小时，整粒；

实施例4 犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片制备例4

盐酸二甲双胍： 50%

骨架型材料： 35%

粘合剂： 2%

填充剂： 8%

润滑剂： 2%

风味剂： 3%

骨架型材料为硬脂酸、聚丙烯酸树脂

号。二者比例为1:0.9。

粘合剂为5%聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液。

填充剂为微晶纤维素。

润滑剂为微粉硅胶。

风味剂为鸡肝粉。

1）称取处方量的盐酸二甲双胍微粉化，过100目筛，称取处方量填充剂、润滑剂和风味剂微粉化，过100目筛，备用；

2）称取处方量的硬脂酸，置水浴锅中，加热60℃熔融，加入处方量80%的步骤1）中的盐酸二甲双胍微粉，搅拌15min，混合均匀，冷却，粉碎过20目筛，制备颗粒；

3）称取处方量的聚丙烯酸树脂

号，依次加处方量20%的步骤1）中盐酸二甲双胍微粉、填充剂、步骤2）制备得到的颗粒和5%聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液，搅拌15min，混合均匀，制备软材，过20目筛，制备颗粒，50℃干燥1～3小时，整粒；

实施例5 犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片诱食性考察

取实施例1-4和市售人用盐酸二甲双胍缓释片，分别给犬服用，实施例1-4制备的盐酸二甲双胍缓释片，具有诱食的味道，犬能够自己吃，提高了服药的顺从性。而市售的人用盐酸二甲双胍缓释片，犬不吃。

实施例6 犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片体外释放度考察

取实施例1-4和市售人用盐酸二甲双胍缓释片，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法装置，以pH6.8磷酸盐缓冲液1000ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、6h、10h、12h、16h、24h取样5ml(同时补液5ml)，滤过，分别精密量取续滤液各1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在233nm的波长处测定吸光度，按C₄H₁₁N₅·HCl的吸收系数(E1cm100％)为798计算出每片在不同时间的释放量，见表1。

由表1试验结果可见，本法制备的缓释咀嚼片在体外释放缓慢持久，较好的解决了由于主药盐酸二甲双胍极易溶于水而带来的突释问题；其缓释作用比人用盐酸二甲双胍缓释性能好，可达到减少临床使用次数的目的。

实施例7 犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片在犬体内药物代谢动学研究

采用双周期双交叉给药设计。以市售制剂盐酸二甲双胍普通片参比制剂，以实施例2制备的盐酸二甲双胍缓释咀嚼片为受试制剂。取beagle犬4只，犬编号分别为1，2，3，4，体重在 6.5～7.2kg之间，均分为2组，于给药前禁食12h，期间可自由饮水。第一周期，1，2号犬给予参比制剂，3，4号犬给予受试制剂，给予参比制剂的beagle犬，于给药后0，0.25，0.5，0.75，1，2，4，6，8，12，24，36，48h在前肢静脉丛采血3mL，置于肝素抗凝管内，4000rpm离心10min，存放在-70℃条件下备用；给予受试制剂的beagle犬，于给药后0，0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，24，36，48h在前肢静脉丛采血3mL，同法处理血浆。经过1周洗净期后，进行交叉给药，3，4号犬给予参比制剂，1，2号犬给予受试制剂。取样时间与血浆样品处理方式同前。采用高效液相色谱法（HPLC）测定血样的血药浓度，采用DAS3.0软件拟合处理，得出药物代谢动力学参数，见表2。

试验结果表明，本发明犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片具有缓释长效作用，可使药物在动物机体内代谢时间延长4.46倍。此外，本发明的咀嚼片可诱导犬主动用药，提高犬用药的顺从性，生物利用度高，生物半衰期长，可减少兽医临床用药次数。

Claims

1.一种犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2）称取处方量的硬脂酸置水浴锅中，加热50-85℃熔融，加入处方量80%的步骤1）中的盐酸二甲双胍微粉，搅拌15min，混合均匀，冷却，粉碎过20目筛，制备颗粒；

3）称取处方量的聚丙烯酸树脂III号，依次加处方量20%的步骤1）中盐酸二甲双胍微粉、填充剂、步骤2）制备得到的颗粒和5%聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液，搅拌15min，混合均匀，制备软材，过20目筛，制备颗粒，50℃干燥1～3小时，整粒；

4）在上述步骤3）所得产物中加入处方量的润滑剂和风味剂，混合均匀后，压制成片，即得产品;

所述的犬用盐酸二甲双胍缓释咀嚼片是由以下重量百分比的原料制成：盐酸二甲双胍40%～60%、骨架型材料28%～40%、粘合剂0 .5%～3%、填充剂5%～10%、润滑剂0.5%～2%、风味剂2%～5%；

所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种；

所述的硬脂酸与聚丙烯酸树脂III号的质量比为1:0.9。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，它是由以下重量百分比的原料制成：盐酸二甲双胍43%、骨架型材料37%、粘合剂3%、填充剂10%、润滑剂2%、风味剂5%。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述粘合剂为5%的聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述风味剂为牛肉粉、鸡肉粉、鸡肝粉中的一种或两种。