CN100506822C - 一种[18f]氟标记的嘌呤类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种[18F]氟标记的嘌呤类化合物，其是结构式如下式5所示的2-氨基-6-[18F]氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤。本发明还公开了上述[18F]氟标记的嘌呤类化合物的制备方法，以及其作为报告基因HSV1-tk的正电子断层显像(PET)分子探针的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种[18F]氟标记的嘌呤核苷类化合物，特别涉及2-氨基-6-[18F]氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤及其放射化学制备方法，以及其作为报告基因HSV1-tk(单纯疱疹病毒1一胸腺嘧啶脱氧核苷激酶基因)的正电子断层显像(PET)分子探针的应用。
背景技术
近年来，随着人们对嘌呤核苷及其类似物的合成及生物学评价的研究不断深入，发现该类化合物在临床上具有抗肿瘤和抗病毒活性。通过对核苷类似物的结构改造，产生一系列具有明显的抗病毒活性核苷类似物，成为抗病毒类药物研究的重要组成部分。同时，许多化合物因含氟原子而具有生理活性，将其引入化合物中，其理化性质和生理活性将会发生一定的变化。因而，含氟化合物作为生物活性更强、选择性更高的药物已被广泛应用。随着生命科学的发展，氟的放射性同位素F-18，由于其衰变发射正电子及合适的半衰期(110min)，使F-18标记的生物活性化合物的研究具有更为深刻的意义。这些化合物作为示踪剂与现代影像仪器(如PET，即正电子发射型计算机断层扫描)结合，可以实现体内一些生化过程无损伤、定位、定量分子显像，为研究体内生化过程提供了重要手段，同时也为药物代谢动力学及药效学的研究提供新的方法，是当前生物医药的研究热点。核苷类似物9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)鸟嘌呤(即Penciclovir，结构式如下式6所示)是疱疹病毒类的一种有效的选择性抑制剂，临床上主要用于治疗严重的疱疹病毒感染。目前已对Penciclovir进行结构修饰，合成了9-[(4-氟)-3-羟基甲基丁基]鸟嘌呤(即FHBG，结构式如下式7所示)、8-氟-9-(4-羟基-3-羟基甲基丁基)鸟嘌呤(即8-Fluoropenciclovir，结构式如下式8所示)的含氟化合物，取得很好药效，同时对其进行F-18标记，成为报告基因HSV1-tk(单纯疱疹病毒1—胸腺嘧啶脱氧核苷激酶基因)的PET分子探针，实现对体内报告基因HSV1-tk的PET显像，指导基因治疗方案的优化和评价基因治疗的效果。通过对一种疱疹病毒类蛋白HSV1-TK(单纯疱疹病毒1—胸腺嘧啶脱氧核苷激酶蛋白)的结构与活性的研究，嘌呤C-6位可能是与HSV1-TK结合的活性部位。Kim等(Kim，D-K；Lee，N；Kim，H-T；Im，G.-J；Kim，K-H.Bioorganic&Medicinal Chemistry，1999，7，565.)在嘌呤C-6位上引入氟原子合成了2-氨基-6-氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤(6-Fluoropenciclovir，结构式如下式1所示)，并对其进行了酯化，得到嘌呤C-6用氟取代的Penciclovir前药，并取得一定的药效。
该文献中公开的式1化合物的合成路线为：
但上述合成路线中的第一步中所用原料式3化合物不是常规试剂，不易购得，且由于三甲胺(TMA)沸点比较低(2～3℃)，一般需要在低温冷凝下加样和反应，合成条件比较苛刻，同时反应时间长达5天；而第二步，按照文献方法，在80℃下反应副反应产物多，实验较难重复。
可见，作为非放射性参比化合物的式1化合物，以及作为标记前体的式4化合物的制备困难，故影响了式1化合物的放射标记化合物的制备及其应用的研究，特别是F-18标记的2-氨基-6-[18F]氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤至今未见有报道。
发明内容
本发明的目的是解决上述课题，提供一种新的[18F]氟标记的嘌呤类化合物。
本发明的[18F]氟标记的嘌呤类化合物，其是结构式如下式5所示的2-氨基-6-[18F]氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤。
本发明的另一目的是提供上述[18F]氟标记的嘌呤类化合物的制备方法。
所述的制备方法是通过将式4化合物核苷氯化铵盐作为标记前体，进行常规[18F]氟标记。
优选地，该制备方法包括下列步骤：含K2CO3，K222、18F-F-的混合物与标记前体式4化合物核苷氯化铵盐在N，N-二甲基酰胺(DMF)溶剂中，在加热条件下反应，反应温度约为20～80℃，反应时间约为5～30分钟。
更佳地，所述反应温度为40～60℃，反应时间为15～25分钟。
本发明的制备方法为一步法放射性合成方法，其以式4化合物核苷氯化铵盐为标记前体，与F-18离子一步反应，得到产物。其较佳合成路线如下所示。
更佳地，反应中产物的分离纯化使用一个Silica Sep-pak(Plus)柱，反应混合物通过Silica Sep-pak(Plus)柱后，再用有机溶剂淋洗该Silica Sep-pak(Plus)柱，然后把溶剂在油浴中用氮气吹干后，得到产物式5化合物。
更佳地，本发明提供一种更简便的制备标记前体式4化合物，以及作为非放射性参比化合物的式1化合物的新方法，其较佳合成路线如下所示。
其中，式4化合物可由式3化合物2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤与三甲胺乙醇溶液在四氢呋喃(THF)和N，N-二甲基酰胺混合溶剂中进行反应制得。
优选地，所述反应包括以下步骤：将式3化合物溶于四氢呋喃(THF)和N，N-二甲基酰胺混合溶剂中，置于-20～0℃盐冰水浴中，通氮气保护等无水无氧条件下；取三甲胺乙醇溶液逐滴加入上述体系，搅拌反应，慢慢升至室温，反应过夜。TLC跟踪反应至原料基本反应完全后停止反应，过滤，用无水乙醚洗涤，在真空下干燥，得到白色固体式4化合物。
其中，上述混合溶剂中四氢呋喃和N，N-二甲基酰胺的体积比优选为2～5：1。
而为了简便，本发明中三甲胺乙醇溶液采用市售产品，其中三甲胺与乙醇的体积比为1：2。
本发明所说的室温通常为10～25℃。
更佳地，式3化合物可由易得的原料式2化合物2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤经水解脱去两个乙酰基反应制得。
所说水解反应包括将式2化合物2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤溶解于THF，加入K2CO3置于0～20℃下搅拌反应，TLC跟踪反应至原料基本反应完全。停止反应，旋转蒸发除去反应溶剂，得淡黄色固体，用乙醇洗涤，经硅胶柱分离，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白色固体式3化合物。
优选地，在上述体系中加入甲醇和水混合溶液水解脱去两个乙酰基，同时保存6位上的氯原子，可得到高产率的式3化合物；该甲醇和水的体积比优选为1:1。
而本发明的式1化合物2-氨基-6-氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤的制备方法包括将式4化合物溶于N，N-二甲基酰胺，加入无水氟化钾，置于20～60℃，进行搅拌反应。TLC跟踪反应至原料基本反应完全。反应结束后，过滤，旋转蒸发除去部分溶剂，经硅胶柱分离，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白色固体式1化合物。
在上述由式3化合物制得式4化合物的步骤中，本发明用三甲胺乙醇溶液代替无水三甲胺，避免了低温冷凝的苛刻条件，而且反应时间也大大缩短(通常一天就可以)。
而在式4化合物合成式1化合物的步骤中，本发明人发现反应温度对此反应影响比较大，当反应温度低于60℃时，核苷氯化铵盐稳定，与氟化试剂反应只生成式1化合物；但当反应温度大于60℃时，则该核苷氯化铵盐会分解，生成副产物。
当然，本发明中的式4化合物、式1化合物也可由其他方法，如上述文献中公开的方法来制备。
由此可见，本发明的制备方法工艺简单，无高温、高压等特殊要求，普通反应设备即可完成，产品纯化采用过滤、柱分离等方法，简单易行，产品纯度较高。
本发明的式5化合物在转染了报告基因HSV1-tk的C6-tk细胞中摄取率比对照组C6细胞高5.5～18.8倍，其细胞摄取率的增加是由于细胞中HSV1-tk表达量的增加，说明式5化合物可以应用活体内HSV1-tk的表达的显像。肿瘤模型裸鼠注射式5化合物15min后，式5化合物在C6-tk肿瘤比C6肿瘤中聚集值高，其比值最高为1.69，说明式5化合物对转染报告基因HSV1-tk的C6-tk肿瘤有特异性聚集。micro-PET显像实验表明：注射式5化合物15min后，其在C6-tk肿瘤和对照组C6肿瘤中摄取差异明显(其比值为1.5左右)，可以用于报告基因HSV1-tk的PET显像。因此，本发明的式5化合物可作为报告基因HSV1-tk(单纯疱疹病毒1—胸腺嘧啶脱氧核苷激酶基因)的正电子断层显像(PET)分子探针的应用，其灵敏度高、选择性好。
附图说明
图1为本发明式5化合物在体外细胞C6及C6-tk中的摄取率实验图；其中，A：式5化合物在细胞C6及C6-tk的摄取率与孵育时间关系曲线；B：式5化合物的摄取率与细胞C6-tk浓度关系图。
图2为本发明式5化合物在肿瘤模型裸鼠体内生物分布图。
图3为肿瘤模型鼠的式5化合物的PET15min静态显像图。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1 式3化合物2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤的合成
取式2化合物(358mg，1mmol)，溶解于12ml THF，加入10ml K2CO3(150mg，1mmol)甲醇和水混合溶液(MeOH/H2O体积比＝1：1)，置于0℃下搅拌反应，TLC跟踪(展开剂：10％乙醇/二氯甲烷，体积比＝1：9)反应至原料基本反应完全。停止反应，旋转蒸发除去反应溶剂，得淡黄色固体，用25ml乙醇洗涤，再用少量的THF溶解。经硅胶柱(10％乙醇/二氯甲烷，体积比＝1：9作淋洗液)分离，收集Rf值为0.36组分，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白色固体式3化合物，收率78.4％。
实施例2～3 式3化合物的合成
反应温度分别为15℃和20℃，余同实施例1，得到白色固体式3化合物，收率分别为70.8％，64.5％。
实施例4 式4化合物核苷氯化铵盐的合成
取式3化合物(813mg，3mmol)溶于40ml混合溶剂(THF/DMF体积比＝3：1)置于0℃冰水浴中，通氮气保护。取9ml三甲胺乙醇溶液逐滴加入上述体系，搅拌反应。反应慢慢升至室温，反应过夜，有白色固体生成。TLC跟踪(展开剂：10％甲醇/二氯甲烷，体积比＝1：9)反应至原料基本反应完全。停止反应，过滤，用无水乙醚(10ml×2)洗涤，在真空下干燥，得到白色固体式4化合物，收率90.5％。
实施例5 式4化合物核苷氯化铵盐的合成
取式3化合物(813mg，3mmol)溶于40ml混合溶剂(THF/DMF体积比＝4：1)置于-20℃盐冰水浴中，通氮气保护。取12ml三甲胺乙醇溶液逐滴加入上述体系，搅拌反应。反应慢慢升至室温，反应过夜，有白色固体生成。余同实施例4，得到白色固体式4化合物，收率86.8％。
实施例6 式1化合物2-氨基-6-氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤的合成
取式4化合物(165mg，0.5mmol)溶于5ml DMF，加入无水KF(240mg，5mmol)，置于60℃搅拌反应，TLC跟踪(展开剂：10％甲醇/二氯甲烷，体积比＝1：9)反应至原料基本反应完全。反应结束后，过滤，旋转蒸发除去部分溶剂，经硅胶柱(淋洗液为10％甲醇/二氯甲烷溶液，体积比＝1：9)分离，收集Rf值为0.45组分，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白色固体式1化合物，收率87.3％。
实施例7～8 式1化合物2-氨基-6-氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤的合成
反应温度分别为20℃、40℃，余同实施例6，得到式1化合物，收率分别为70.8，72.6％。
实施例9 式5化合物2-氨基-6-[18F]氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤的放射性合成
取100μL[18F]F-溶液加入到包含有K222(10-12mg)和碳酸钾(1-2mg)的反应瓶中，将该反应瓶浸入90℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uL HPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于0.5mL DMF于含有上述干燥[18F]F-的反应容器中，加入标记前体式4化合物(3.8mg)，40℃下密闭反应25分钟，反应结束后冷却至室温，把含有产品的DMF反应液用1mL注射器注入一个silica Sep-pak(Plus)柱。丢弃淋出液，然后再用4mL混合溶剂(甲醇：二氯甲烷＝1：1)冲洗反应瓶，然后淋洗该silica Sep-pak(Plus)柱，收集淋洗液于另一个容器瓶，在于90～100℃油浴中用氮气吹干混合溶剂。再溶于2ml磷酸缓冲溶液(PBS，pH＝7.4)体系。得到产品2-氨基-6-[18F]氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤，取100μL产品注入HPLC柱，产物保留时间tR＝3.4分钟，放化产率40％，最终产物的放化纯度高于98％。
实施例10 式5化合物的放射性合成
取100μL[18F]F-溶液加入到包含有K222(10-12mg)和碳酸钾(1-2mg)的反应瓶中，将该反应瓶浸入100℃油浴，通入氮气(1mL/min)吹干，加入500uL HPLC乙腈蒸发至干，重复三次。加入溶于1.0mL DMF于含有上述干燥[18F]F-的反应容器中，加入标记前体式4化合物(5.2mg)，60℃下密闭反应15分钟，反应结束后冷却至室温，余同实施例11。放化产率47％，最终产物的放化纯度高于98％。
本制备方法中的原料：式2化合物2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤为常州康丽制药有限公司产品；无水四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基酰胺(DMF，extra dry)、Kryptofix2.2.2(K222)购于Acros化学试剂公司；无水氟化钾、33％三甲胺(TMA)乙醇溶液购于国药化学试剂公司；其它试剂均为分析纯购于国药化学试剂公司，所有试剂未经纯化直接使用。[18F]F-的生产是采用旋风-30回旋加速器通过小体积[18O]H2O完成18O(p，n)18F核反应而得。
本发明最终产物及主要中间体的理化性质及光谱数据如下：
式3化合物2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤
m.p.141.6～142.0℃；UV-vis(EtOH)λmax：223nm，248nm和310nm；IR(KBr)V：3320，3200，2930，1610，1570，1380，1060cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.15(s，1H，C8H)，6.90-6.80(s，2H，NH2)，4.55-4.50(m，2H，OH)，4.05-4.15(t，2H，NCH2，J＝7.3Hz)，3.30-3.50(m，4H，OCH2)，1.70-1.80(m，2H，CH2CH)，1.40-1.50(m，1H，CH2CH)；MS m/z(％)：271(M+，72)，240(57)，170(100)。
式4化合物核苷氯化铵盐
m.p.168.1～170.5℃；UV-vis(EtOH)λmax：225nm，245nm，320nm；IR(KBr)V：3310，2920，1630，1570，1480，1320，1040cm-1；1H-NMR(D2O)δ：8.40(s，1H，C8H)，4.20-4.30(t，2H，NCH2，J＝7.42Hz)，3.70(s，9H，NCH3)，3.55-3.65(m，4H，OCH2)，1.85-1.90(m，2H，CH2CH)，1.65-1.60(m，1H，CH2CH)；MS m/z(％)：280(M-CH3Cl，92)，249(100)，191(80)。
式1化合物2-氨基-6-氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤
m.p.173.5～175.4℃；UV(EtOH)λmax：306nm；IR(KBr)V：3320，3310，2930，1660，1570，1410，1220，1030，783，625cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.10(s，1H，C8H)，6.85(s，2H，NH2)，4.50-4.60(m，2H，OH)，4.15-4.05(t，2H，4′H-CH2，J＝7.42)，3.45-3.30(m，4H，OCH2)，1.80-1.70(m，2H，CH2CH)，1.50-1.35(m，1H，CH2CH)；19F-NMR(DMSO-d6)δ：-74.12(s，1F)；MS m/z(％)：255(M+，26)，224(27)，153(100)。
试验实施例1 本发明式5化合物的体外细胞实验
在6孔细胞培养皿每个孔置入固定细胞数(0.5百万个)的细胞株，每盘中上三个孔放入C6-tk细胞(含有HSV1-tk基因表达的鼠源的神经胶质瘤细胞C6，取自上海市肿瘤研究所)，下三个孔放入C6细胞(鼠源的神经胶质瘤细胞，取自上海市肿瘤研究所)，于37℃中培养24hr，当天实验前确定每盘的细胞都贴壁生长，以确定细胞生长良好。实验步骤如下：
①在每个孔中加入固定放射性活度10μCi的式5化合物；
②将加好式5化合物的细胞培养液(C6细胞在含10％胎牛血清、1％青霉素—链霉素双抗的DMEM培养液中培养，C6-tk细胞在含10％胎牛血清、1％青霉素—链霉素双抗和0.1mg/ml的G418的DMEM培养液中培养)于37℃恒温下，于五个不同时间点(0、30、60、120、180分钟)分别取出进行后续试验步骤；
③当孵育时间结束后，丢弃培养液，再用250μl冷的磷酸缓冲液(PBS，pH＝7.4)冲洗每一个孔，再将PBS吸出，重复2～3次；
④加入500μ0.25％胰酶至每一孔中，于37℃中消化约5min，加入1mL培养基(C6细胞为含10％胎牛血清、1％青霉素—链霉素双抗的DMEM培养液，C6-tk细胞为含10％胎牛血清、1％青霉素—链霉素双抗和0.1mg/ml的G418的DMEM培养液)。轻轻吹打，以确保细胞完全打下，之后将细胞吸出，置于相应的试管中。之后再利用500μl磷酸缓冲液冲洗每一个孔，将磷酸缓冲液吸出置于前面已盛有细胞悬浮液的相对应的试管中，重复此动作两次以将此细胞充分收集；
⑤在每一个含有细胞的试管取50μl溶液用台酚蓝指示液计数细胞个数。另外准备一支试管加入与步骤①中相同的式5化合物，并将最后的总体积利用细胞培养液补足2.5ml，以作为加入总活度计测定值的依据；
⑥将所有试管送至γ-counter计，读取活度，分析试验数据。
式5化合物在C6和C6-tk细胞中的表达用每百万细胞中摄取的放射性量占整个放射性的比值(％dose/106cells)，其实验结果如图1所示。
实验结果表明：本发明式5化合物在C6细胞和C6-tk细胞孵育30～180min，式5化合物在C6-tk细胞摄取率比C6细胞的高5.5～18.8倍，能较快地进入细胞，180min后高达8.6±0.4％dose/106cells，而在对照组C6细胞中摄取率变化不大并且比较低，最高为0.45±0.03％dose/106cells；同时式5化合物在体外细胞中摄取率的增加与C6-tk的浓度加大成线性比例(R2＝0.947)，表明式5化合物的细胞摄取率的增加是由于HSV1-tk的表达量的增加。该实验证明了C6-tk细胞对式5化合物有特异性吸收，其主要原因是C6-tk中有报告基因HSV1-tk的表达，并与其表达量成正比例。
试验实施例2 本发明式5化合物的生物分布实验
肿瘤模型裸鼠的建立方法：处于对数生产期的C6及C6-tk细胞经PBS洗涤、消化，加入其培养基溶液里，制得其悬浮液。将实验Balb/C裸鼠麻醉，然后在Balb/C裸鼠的左腿上部的皮下注射对照组含有一百万个C6细胞及其培养基，而在右腿上部的皮下注射实验组一百万个C6-tk细胞及其培养基。生长几天形成实体瘤后以供式5化合物生物学评价和micro-PET显像实验使用。
对3只种植了C6-tk及C6细胞的肿瘤模型裸鼠尾静脉注射20μCi的式5化合物制剂，15min后处死，立即解剖，采集感兴趣的脏器组织：心、肺、肾、肝、胰腺、胃、脾、小肠、肿瘤(左)、肿瘤(右)，分别称重、计数，进行衰变校正之后，将各个组织样品的计数均与标准计数比较。结果表示为％ID/g±SD(每克组织的放射性占注射剂量的百分含量)，即为各个脏器对式5化合物的相对吸收值。各个脏器对式5化合物的相对吸收值如图2所示。
图中可见式5化合物在肝、肾中吸收比较高。在C6-tk肿瘤和C6肿瘤中吸收值也比较高，分别为1.91±0.30和1.51±0.20，其比值最高为1.69，说明式5化合物在转染报告基因HSV1-tk的C6-tk肿瘤有较高的特异性吸收，可以尝试将式5化合物用于报告基因HSV1-tk的早期PET显像。
试验实施例3 本发明式5化合物的PET显像
PET显像研究利用R4Micro-PET(美国Concorde微系统有限公司，分辨率大约为1mm，床高5.7cm，扫描宽度7.8cm)获得3D重建，测量结果经分散、随机计数、死时间校正，通过滤波反投影法重建冠状面、横断面、矢状面断层图像进行分析。模型肿瘤裸鼠注射麻醉剂戊巴比妥钠(0.2ml，浓度为4mg/ml)，麻醉后，尾静脉注射探针式5化合物制剂20μCi，在15min后，固定在显像台，用micro-PET扫描10min。式5化合物在种植了C6-tk及C6细胞的肿瘤模型裸鼠的micro-PET显像如图3所示。
从图中可见，在注射式5化合物15min后，能看出式5化合物在C6-tk肿瘤和对照组C6肿瘤中的区别，其比值为1.5左右。说明式5化合物可以用于报告基因HSV1-tk的早期PET显像。
Claims (10)
1、一种[18F]氟标记的嘌呤类化合物，其是结构式如下式5所示的2-氨基-6-[18F]氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤
2、如权利要求1所述的嘌呤类化合物的制备方法，其包括由下列式4化合物核苷氯化铵盐作为标记前体，
进行常规[18F]氟标记。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于其包括下列步骤：含K2CO3，K222、18F-F-的混合物与标记前体式4化合物核苷氯化铵盐在N，N-二甲基酰胺溶剂中，在加热条件下反应，反应温度为20～80℃，反应时间为5～30分钟。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为40～60℃，反应时间为15～25分钟。
5、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于该式4化合物可由式3化合物2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤与三甲胺乙醇溶液
在有机溶剂中进行反应制得。
6、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述反应包括以下步骤：将式3化合物溶于四氢呋喃和N，N-二甲基酰胺混合溶剂中，置于-20～0℃盐冰水浴中，通氮气保护；取三甲胺乙醇溶液逐滴加入上述体系，搅拌反应，慢慢升至室温，反应过夜。
7、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于该混合溶剂中四氢呋喃和N，N-二甲基酰胺的体积比为2～5：1。
8、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于该式3化合物由式2化合物2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤
经水解脱去两个乙酰基反应制得，该水解反应包括以下步骤：将式2化合物溶于无水四氢呋喃，置于0～20℃下，加入碳酸钾的甲醇和水混合溶液进行反应。
9、如权利要求2～8任一项所述的制备方法，其特征在于其还包括将[18F]氟标记反应产物采用Silica Sep-pak(Plus)柱进行分离纯化的步骤。
10、如权利要求1所述的[18F]氟标记的嘌呤类化合物在制备报告单纯疱疹病毒1—胸腺嘧啶脱氧核苷激酶基因的正电子断层显像分子探针中的应用。
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| The synthesis of a new probe for PET imaging reporter geneHSV1-tk :2-amino-6-[18F]fluoro-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbutyl)purine(6-[18F]fluoropeniclovir). Hancheng Cai et al.J Label Compd Radiopharm,Vol.49 . 2006 * |
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