CN104496991A - 高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法 - Google Patents

高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法 Download PDF

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邹向阳
陈小琴
李鸣海
陈静玉
马立新
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Abstract

本发明涉及一种高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法，包括以下步骤：制备2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的碱性水溶液；用盐酸将水层的pH值调至8.0～10.0，过滤掉体系中的固体,滤液继续用盐酸调至中性,然后减压浓缩除去甲醇及水，浓缩残留物中加入丙酮，搅拌析晶，过滤，烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤。本发明的有益效果是：制备得到的2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤质量好，HPLC纯度在99.5％以上，炽灼残渣小于3.0％，具有操作较为简单、能耗低的特点，适合于大规模工业化生产，为中间体生产泛昔洛韦和喷昔洛韦，可确保产品质量符合欧美药典标准要求。

Description

高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法。
背景技术
喷昔洛韦和泛昔洛韦是目前市场上广泛应用的抗病毒药物，主要通过抑制病毒DNA复制发挥抗病毒作用，适用于严重带状疱疹患者和原发性生殖器疱疹等病毒感染的治疗。泛昔洛韦是第一个在美国获准用于唇疱疹和生殖器疱疹的口服药品，也是减少带状疱疹后神经痛的惟一抗病毒药物，进一步研究发现，泛昔洛韦具有广谱抗病毒作用，对疱疹病毒、乙肝病毒、巨细胞病毒、EB病毒等均有活性。因喷昔洛韦是泛昔洛韦在人体内的活性代谢产物，其适应症与泛昔洛韦相同。
在目前广泛采用的泛昔洛韦和喷昔洛韦制备方法中，都要先制备得到2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤这一关键中间体，由2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤制备泛昔洛韦还需两步反应，制备喷昔洛韦只需一步反应，因此2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的品质对泛昔洛韦和喷昔洛韦的质量有比较大的影响。
目前2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法：以2-氨基-6-氯-9-(3-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基)嘌呤或者它们的混合物为起始原料，经硼氢化钠还原，然后加入配量的水淬灭反应，分出水层，用盐酸将水层调至中性，然后减压浓缩掉甲醇和绝大部分水，接着冷冻结晶析出固体，经过滤得到2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤。化学反应式如下：
因2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤在水中溶解度比较大，需冷冻结晶，所以此方法能耗高、收率低，制备得到的2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤中含有15～25％的无机盐，HPLC纯度一般在92～96％之间。应用这样品质的2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤制备泛昔洛韦和喷昔洛韦，都需要经过多次精制产品质量才能合格，致使最终产品原料成本上升，同时也不利于GMP管理。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氨基-6-氯-9-(3-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基)嘌呤投入反应瓶中，加入二氯甲烷和硼氢化钠，室温下慢慢加入甲醇，搅拌反应4～6小时，加入水，搅拌15～20分钟，分出水层，得到2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的碱性水溶液；
(2)用盐酸将水层的pH值调至8.0～10.0，搅拌30～60分钟，过滤，滤饼弃去，用盐酸将滤液调至中性，减压浓缩除去甲醇及绝大部分水；
(3)向步骤(2)的浓缩残留物中加入丙酮，0～10℃搅拌析晶3～5小时；
(4)过滤，烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤，HPLC纯度大于99.5％，炽灼残渣小于3.0％。
进一步地，步骤(2)中用盐酸将水层的pH值调至8.5～9.5，搅拌45～50分钟。
进一步地，步骤(3)中的丙酮的用量为浓缩残留物重量的7～9倍，析晶时间为4小时。
本发明的有益效果是：制备得到的2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤质量好，HPLC纯度在99.5％以上，炽灼残渣小于3.0％，具有操作较为简单、能耗低的特点，适合于大规模工业化生产，为中间体生产泛昔洛韦和喷昔洛韦，可确保产品质量符合欧美药典标准要求。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
在反应瓶中投入2-氨基-6-氯-9-(3-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤12g、二氯甲烷120ml和硼氢化钠4g，30℃以下滴加甲醇30.4g，滴加完毕后于30℃左右保温反应4小时。保温毕，加水30ml，搅拌约20分钟后静置分相，分出有机相，用水20ml提取一次，合并水相，用盐酸调至pH＝8.5～9.5，调毕，室温下搅拌45分钟。过滤掉体系中的固体，用盐酸将滤液调至中性，减压浓缩掉甲醇和大部分水，得浓缩液约40g，加入丙酮320g，5～10℃搅拌结晶4小时，过滤，滤饼减压烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤7.3g，纯度(HPLC)99.52％，炽灼残渣2.63％。
实施例2
在反应瓶中投入2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基)嘌呤12g、二氯甲烷120ml和硼氢化钠4.3g，30℃以下滴加甲醇30.4g，滴加完毕后于30℃左右保温反应4小时。保温毕，加水30ml，搅拌约20分钟后静置分相，分出有机相，用水20ml提取一次，合并水相，用盐酸调至pH＝8.5～9.5，调毕，室温下搅拌45分钟。过滤掉体系中的固体，用盐酸将滤液调至中性，减压浓缩掉甲醇和大部分水，得浓缩液约40g，加入丙酮320g，5～10℃搅拌结晶4小时，过滤，滤饼减压烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤7.7g，纯度(HPLC)99.56％，炽灼残渣2.55％。
实施例3
在反应瓶中投入2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基)嘌呤12g、二氯甲烷120ml和硼氢化钠4.3g，30℃以下滴加甲醇30.4g，滴加完毕后于30℃左右保温反应4小时。保温毕，加水30ml，搅拌约20分钟后静置分相，分出有机相，用水20ml提取一次，合并水相，用盐酸调至pH＝8.5～9.5，调毕，室温下搅拌45分钟。过滤掉体系中的固体，用盐酸将滤液调至中性，减压浓缩掉甲醇和大部分水，得浓缩液约40g，加入丙酮280g，5～10℃搅拌结晶4小时，过滤，滤饼减压烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤7.2g，纯度(HPLC)99.61％，炽灼残渣2.37％。
实施例4
在反应瓶中投入2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基)嘌呤12g、二氯甲烷120ml和硼氢化钠4.3g，30℃以下滴加甲醇30.4g，滴加完毕后于30℃左右保温反应4小时。保温毕，加水30ml，搅拌约20分钟后静置分相，分出有机相，用水20ml提取一次，合并水相，用盐酸调至pH＝8.5～9.5，调毕，室温下搅拌50分钟。过滤掉体系中的固体，用盐酸将滤液调至中性，减压浓缩掉甲醇和大部分水，得浓缩液约40g，加入丙酮360g，5～10℃搅拌结晶4小时，过滤，滤饼减压烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤7.8g，纯度(HPLC)99.53％，炽灼残渣2.75％。
实施例5
在反应瓶中投入2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基)嘌呤12g、二氯甲烷120ml和硼氢化钠4.3g，30℃以下滴加甲醇30.4g，滴加完毕后于30℃左右保温反应4小时。保温毕，加水30ml，搅拌约20分钟后静置分相，分出有机相，用水20ml提取一次，合并水相，用盐酸调至pH＝8.0～8.5，调毕，室温下搅拌50分钟。过滤掉体系中的固体，用盐酸将滤液调至中性，减压浓缩掉甲醇和大部分水，得浓缩液约40g，加入丙酮320g，5～10℃搅拌结晶4小时，过滤，滤饼减压烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤6.8g，纯度(HPLC)99.56％，炽灼残渣2.92％。
实施例6
在反应瓶中投入2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤12g、二氯甲烷120ml和硼氢化钠4.3g，30℃以下滴加甲醇30.4g，滴加完毕后于30℃左右保温反应4小时。保温毕，加水30ml，搅拌约20分钟后静置分相，分出有机相，用水20ml提取一次，合并水相，用盐酸调至pH＝8.5～9.5，调毕，室温下搅拌50分钟。过滤掉体系中的固体，用盐酸将滤液调至中性，减压浓缩掉甲醇和大部分水，得浓缩液约40g，加入丙酮320g，5～10℃搅拌结晶4小时，过滤，滤饼减压烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤7.5g，纯度(HPLC)99.51％，炽灼残渣2.61％。

Claims (3)

1.一种高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)将2-氨基-6-氯-9-(3-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基)嘌呤投入反应瓶中，加入二氯甲烷和硼氢化钠，室温下慢慢加入甲醇，搅拌反应4～6小时，加入水，搅拌15～20分钟，分出水层，得到2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的碱性水溶液；
(2)用盐酸将水层的pH值调至8.0～10.0，搅拌30～60分钟，过滤，滤饼弃去，用盐酸将滤液调至中性，减压浓缩除去甲醇及水；
(3)向步骤(2)的浓缩残留物中加入丙酮，0～10℃搅拌析晶3～5小时；
(4)过滤，烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤，HPLC纯度大于99.5％，炽灼残渣小于3.0％。
2.如权利要求1所述的高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中用盐酸将水层的pH值调至8.5～9.5，搅拌45～50分钟。
3.如权利要求1所述的高品质2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中的丙酮的用量为浓缩残留物重量的7～9倍，析晶时间为4小时。
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