CN102690299A - 一种串联反应制备三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明目的是提供一种季铵盐氯化的串联反应方法制备三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法，采用串联反应完成三步生产工艺，第一步反应是蔗糖C-6羟基的酯化；第二步反应是蔗糖C-6乙酸酯化物的氯化；第三步反应时三氯蔗糖-6-乙酸酯的分离纯化。本发明具有工艺操作简单，反应温度要求低，反应时间短，技术性能好，不产生氯化氢和二氧化硫气体，三废少，后处理方便的优点，反应体系可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。

Description

一种串联反应制备三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法

技术领域

本发明涉及一种串联反应技术制备三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法，尤其是在串联反应中利用季铵盐进行蔗糖-6-乙酸酯的氯化方法。     

背景技术

三氯蔗糖是一种白色粉末状产品，极易溶于水，在20℃水中的溶解度为

28.2ｇ/dL，在酸性溶液中化学稳定性高，而且经过长期的药理、毒理、生理理化等严格试验，证明三氯蔗糖对人是安全的。由于甜味纯正，极类似于天然产品蔗糖，是蔗糖甜度的600倍，且没有其它甜味剂带来的不愉快后味；不被人体吸收，不产生热能，而且代谢不和胰岛素发生作用，可供糖尿病人、肥胖病人和老年人等食用；不会引起龋变，有助于牙齿健康等优点，使之具有广阔的应用优势。三氯蔗糖在1976年由英国Tate＆LYle公司合成成功，于1988年投入市场，由于其优异的性能特点被认为是迄今为止人类已开发的一种最具竞争力的高甜度甜味剂，已被包括中国在内的30多个国家批准作为甜味剂使用，是目前高甜度甜味剂的研究热点之一。因此，对该类药物的传统工艺进行改进具有良好的经济效益和重要的社会效益。

目前国内大部分厂家已停止生产，仅江苏捷康等少数几家还在生产，且产量远远不能满足市场的需求。其制备方法有基团保护法、酶-化学联合法、单酯法、棉子糖法等四种。目前国内生产厂家多采用单酯法生产。此工艺难点在第二步氯化反应，国内工艺多数以DMF作溶剂，氯代试剂进行氯化，反应温度要求高，反应时间长，由于在反应过程中产生氯化氢和二氧化硫气体，如果不能及时有效排除，会导致产品碳化，操作难道加大。因此，对传统工艺进行技术改造具有重要的应用价值。 

串联反应成了有机化学家的研究热点，串联反应又称多米诺反应，是指在同一条件下形成两键或多键的过程，该过程的下一步反应是在上一步反应之后，因此串联反应是一个反应时间分辨的过程。多组分串联反应和传统的分步合成相比有着很大的优越性，它可以极大的减少反应步骤，省去很多复杂繁琐的分离过程。串联反应的质量和重要性与反应中成键的数目及形成分子的复杂性有关。目前，串联反应已经成功的应用于精细化学品的合成和不对称合成中，并逐渐运用到具有光学活性的天然产物药物的合成中。

 

发明内容

本发明目的是提供一种季铵盐氯化的串联反应方法制备三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法。

本发明的目的是这样来实现的，采用串联反应完成以下三步生产工艺。第一步反应是蔗糖C-6羟基的酯化；第二步反应是蔗糖C-6乙酸酯化物的氯化；第三步反应时三氯蔗糖-6-乙酸酯的分离纯化。工艺路线如下：

本发明采用的技术方案是：

蔗糖和原乙酸三甲酯在对甲苯磺酸的作用下，对蔗糖的C-4和C-6位的羟基关环生成环状蔗糖原乙酸酯进行保护，然后加适量去离子水，开环分别得到C-4和C-6乙酸酯，利用三叔丁胺，将C-4乙酸酯完全转化为Ｃ-6位蔗糖乙酸酯；然后加入苄基氯，使苄基氯与三叔丁胺首先生成三叔丁基苄基氯化铵季铵盐，利用季铵盐进行氯化反应后，用乙酸乙酯萃取制得三氯蔗糖-6-乙酸酯产物。

具体地，本发明的一种串联反应制备三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法，包括如下步骤：

1）将蔗糖和原乙酸三甲酯在催化剂的作用下进行搅拌反应；

2）加入去离子水进行搅拌；

3）加入三叔丁胺进行搅拌；

4）加入苄基氯进行反应；

5）用乙酸乙酯萃取、浓缩、重结晶得到产物。

所述的方法，步骤1）中蔗糖和原乙酸三甲酯的摩尔比是8-12∶12-16，优选10∶14。

所述的方法，步骤1）中所述的催化剂是对甲苯磺酸，其用量为为蔗糖质量百分数的1～20%，优选为5～15%。

所述的方法，步骤1）在35～45℃搅拌反应4～6小时，优选在40℃搅拌反应5小时。

所述的方法，步骤2）中去离子水的用量为蔗糖质量百分数的1～20%，优选为5～10%。

所述的方法，步骤2）中在室温搅拌1～3小时，优选2小时。

所述的方法，步骤3）中三叔丁胺的用量为蔗糖与三叔丁胺的摩尔数比为1∶2～5，优选为1∶2～3。

所述的方法，步骤3）中在室温搅拌4～6小时，优选5小时。

所述的方法，步骤4）中苄基氯的用量为蔗糖与苄基氯的摩尔数比为1∶2～5，优选为1∶2～3。

所述的方法，步骤4）中的反应温度为90～120℃，优选100～110℃，反应时间1～10小时，优选3～6小时。

本发明的一种串联反应制备三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法，在反应过程中，将多组分进行串联反应，具有工艺操作简单，反应温度要求低，反应时间短，技术性能好，不产生氯化氢和二氧化硫气体，三废少，后处理方便的优点，反应体系可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。

 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

在250毫升三口瓶中，加入蔗糖34.2克（0.1摩尔），原乙酸三甲酯16.8克（0.14摩尔）和对甲苯磺酸6.8克，40℃搅拌反应5小时，然后加适量去离子水4毫升，室温搅拌2小时，再加入三叔丁胺92.5克（0.5摩尔），在室温搅拌5小时后，加入苄基氯63.3克（0.5摩尔），在100℃反应10小时，用乙酸乙酯100×3毫升萃取，浓缩，重结晶制得三氯蔗糖-6-乙酸酯产物19克，收率48%。熔点：75～77℃；产品经HPLC检测纯度达到98.0%以上。

实施例2

在250毫升三口瓶中，加入蔗糖34.2克（0.1摩尔），原乙酸三甲酯16.8克（0.14摩尔）和对甲苯磺酸5.1克，40℃搅拌反应5小时，然后加适量去离子水5毫升，室温搅拌2小时，再加入三叔丁胺55.5克（0.3摩尔），在室温搅拌5小时后，加入苄基氯38克（0.3摩尔），在110℃反应6小时，用乙酸乙酯100×3毫升萃取，浓缩，重结晶制得三氯蔗糖-6-乙酸酯产物19克，收率48%。熔点：75～77℃；产品经HPLC检测纯度达到98.0%以上。

实施例3

在250毫升三口瓶中，加入蔗糖34.2克（0.1摩尔），原乙酸三甲酯16.8克（0.14摩尔）和对甲苯磺酸0.5克，40℃搅拌反应5小时，然后加适量去离子水3毫升，室温搅拌2小时，再加入三叔丁胺55.5克（0.3摩尔），在室温搅拌5小时后，加入苄基氯38克（0.3摩尔），在90℃反应10小时，用乙酸乙酯100×3毫升萃取，浓缩，重结晶制得三氯蔗糖-6-乙酸酯产物19克，收率48%。熔点：75～77℃；产品经HPLC检测纯度达到98.0%以上。

实施例 4

在250毫升三口瓶中，加入蔗糖34.2克（0.1摩尔），原乙酸三甲酯16.8克（0.14摩尔）和对甲苯磺酸3.4克，40℃搅拌反应5小时，然后加适量去离子水6.4毫升，室温搅拌2小时，再加入三叔丁胺55.5克（0.3摩尔），在室温搅拌5小时后，加入苄基氯38克（0.3摩尔），在120℃反应5小时，用乙酸乙酯100×3毫升萃取，浓缩，重结晶制得三氯蔗糖-6-乙酸酯产物19克，收率48%。熔点：75～77℃；产品经HPLC检测纯度达到98.0%以上。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种串联反应制备三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法，其特征在于包括如下步骤：

1）将蔗糖和原乙酸三甲酯在催化剂的作用下进行搅拌反应；

2）加入去离子水进行搅拌；

3）加入三叔丁胺进行搅拌；

4）加入苄基氯进行反应；

5）用乙酸乙酯萃取、浓缩、重结晶得到产物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）中蔗糖和原乙酸三甲酯的摩尔比是8-12∶12-16，优选10∶14。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）中所述的催化剂是对甲苯磺酸，其用量为为蔗糖质量百分数的1～20%，优选为5～15%。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1）在35～45℃搅拌反应4～6小时，优选在40℃搅拌反应5小时。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）中去离子水的用量为蔗糖质量百分数的1～20%，优选为5～10%。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2）中在室温搅拌1～3小时，优选2小时。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）中三叔丁胺的用量为蔗糖与三叔丁胺的摩尔数比为1∶2～5，优选为1∶2～3。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3）中在室温搅拌4～6小时，优选5小时。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4）中苄基氯的用量为蔗糖与苄基氯的摩尔数比为1∶2～5，优选为1∶2～3。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4）中的反应温度为90～120℃，优选100～110℃，反应时间1～10小时，优选3～6小时。