CN105085570B - 一种磷酸特地唑胺化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磷酸特地唑胺化合物，所述磷酸特地唑胺化合物中含有微量的焦磷酸酯，所述磷酸特地唑胺的含量≥98％，所述焦磷酸酯的含量≤0.2％。本发明还涉及该磷酸特地唑胺化合物的制备方法，本发明所提供的磷酸特地唑胺化合物杂质种类少且含量低，尤其是二聚物的含量大大降低，水分含量少，稳定性好，通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该化合物的生物利用度明显提高，疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺化合物及其制备方法。
背景技术
革兰阳性菌所致皮肤软组织感染(SSSIs)、肺炎、败血症以及心内膜炎等感染性疾病的治疗在现代医学发达的今天仍然面临严峻挑战。以耐甲氧西林金葡菌(MRSA)为例，甲氧西林临床应用2年后即出现MRSA，此后50多年，该菌在世界各地医院中广泛传播。上世纪90年代初以来，社区获得性MRSA(CA－MRSA)出现并在全球播散，改变了MRSA感染仅发生在医院环境的旧观念。革兰阳性菌的耐药问题不仅限于MRSA，包括万古霉素耐药肠球菌(VRE)、大环内酯类耐药A组β溶血链球菌及耐青霉素肺炎链球菌带来的挑战我们都无法回避，耐药菌的不断翻新警示此类挑战将持续存在。医院获得性MRSA肺炎治疗难度大、病死率高，且常同时合并其他致病菌感染，一旦发现，需早期足量应用抗菌药物。目前，全国范围内的调查结果显示，MRSA的感染率波动在40％～90％之间，并且呈逐年增加的趋势。相关研究也发现，MRSA对越来越多的抗菌药物表现出广泛的耐药性，疗效较好的仅有万古霉素等糖肽类抗菌药物，并且当前也已经发现了耐万古霉素的MRSA，使得传统治疗方法面临着挑战。
磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate)是美国Cubist制药公司开发的一种口恶唑烷酮类抗生素，商品名为Sivextro，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。Sivextro的药用成分为磷酸泰地唑胺的钠盐，现有针剂和片剂两种剂型，于2014年6月20日获美国FDA批准上市。
Tedizolid phosphate(暂译名:特地唑胺磷酸酯，代号TR-701，中文别名为泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等)是一种新型唑烷酮类的抗菌前体药，中文化学名为[(5R)-3-{3-氟-4-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代唑烷-5-基]甲基磷酸氢酯。TR-701由韩国东亚制药公司首先研制，转让给美国Trius Therapeutics公司，随后被Cubist制药公司收购，该公司与拜耳医药保健有限公司(Bayer)达成合作开发和商业化协议。于2013年分别在美国、欧盟、加拿大和中国等国家提出新药申请，并获得美国FDA优先审评资格，2014年6月20日FDA获准TR-701上市。商品名:SivextroTM，有2种剂型:200mg静脉注射用冻干粉针剂和200mg片剂。其中，冻干粉针剂是用TR-701二钠盐配制的，而片剂由TR-701游离酸(TR-701FA)加赋形剂直接压片制成的。
CN102177156A公开了制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物，所述的纯化TR-701的方法收率低，所得的TR-701的杂质种类多(经本发明检测为8种)，杂质含量高，尤其是二聚体杂质的含量，水分含量也较高，纯度仍有待提高。
CN101982468B公开了噁唑烷酮衍生物以及含有该衍生物的药物组合物，实施例58公开了磷酸特地唑胺的制备方法，制得的磷酸特地唑胺杂质种类多(经本发明检测为19种)，杂质含量高，尤其是二聚体杂质的含量，水分含量也较高，纯度仍有待提高。
CN102439006A提供了一种TR-701FA的晶型及其制备方法，该方法避免了更多的毒性溶剂，更稳定，且不易吸湿，减少了二聚物杂质的量，但公开的TR-701FA晶型的制备方法收率低，杂质种类多(经本发明检测为18种)，杂质含量高，尤其是二聚物含量仍较高，纯度有待提高。
CN104327119A提供了一种磷酸泰地唑胺的制备方法，所得的磷酸泰地唑胺仍然存在杂质种类多(经本发明检测为18种)，杂质含量高，尤其是二聚体杂质的含量较高，水分含量也较高，纯度仍有待提高。
本发明从磷酸特地唑胺的精制方法入手，通过大量的试验研究，发明了一种新的磷酸特地唑胺的精制方法，通过对结晶溶剂、温度及搅拌等条件的筛选及控制，收率大大提高，所得磷酸特地唑胺化合物杂质种类少且含量低，尤其是二聚物的含量大大降低，水分含量少，稳定性好，通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该化合物的生物利用度明显提高，疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。
发明内容
本发明的第一目的在于克服现有技术的不足，提供一种纯度高、杂质少的磷酸特地唑胺化合物。
本发明的第二目的在于提供一种上述磷酸特地唑胺化合物的制备方法。
为了实现本发明的目的，特采用如下技术方案：
一种磷酸特地唑胺化合物，其特征在于，所述磷酸特地唑胺化合物中含有微量的焦磷酸酯，所述磷酸特地唑胺的含量≥98％，所述焦磷酸酯的含量≤0.2％，所述的磷酸特地唑胺化合物的结构式为：
焦磷酸酯的结构式为：
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量≥99％，所述焦磷酸酯的含量为0.05％-0.11％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量≥99％，所述焦磷酸酯的含量≤0.11％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量≥99％，所述焦磷酸酯的含量为0.06％-0.10％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量≥99％，所述焦磷酸酯的含量为0.13％-0.19％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量≥99％，所述焦磷酸酯的含量为0.14％-0.18％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量≥99％，所述焦磷酸酯的含量为0.15％-0.17％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量≥99.5％，所述焦磷酸酯的含量≤0.05％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量≥99.5％，所述焦磷酸酯的含量≤0.03％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量≥99.6％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量≥99.7％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量≥99.8％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物的二甲亚砜溶液在20℃时的比旋度为-45°—-50°。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物含氯代物杂质为0％-0.001％。
优选的，所述磷酸特地唑胺化合物含双磷酸酯杂质为0％-0.001％。
氯代物杂质的结构式为：
双磷酸酯杂质的结构式为：
优选的，所述杂质中二聚物的含量≤0.2％，过烷基化磷酸化杂质的含量≤0.2％，特地唑胺的含量≤0.2％，光学异构体杂质的含量≤0.5％，
所述二聚物的结构式为：
所述过烷基化磷酸化杂质的结构式为：
和/或
所述特地唑胺的结构式为：
所述光学异构体杂质的结构式为：
优选的，所述杂质中二聚物的含量≤0.06％，过烷基化磷酸化杂质的含量为≤0.04％，特地唑胺的含量为≤0.05％，光学异构体杂质的含量≤0.04％。
优选的，所述二聚物的含量为0.01％-0.07％。
优选的，所述二聚物的含量为0.02％-0.06％。
优选的，所述过烷基化磷酸化杂质的含量为0.005％-0.07％。
优选的，所述过烷基化磷酸化杂质的含量为0.01％-0.05％。
优选的，所述特地唑胺的含量为0.005％-0.06％。
优选的，所述特地唑胺的含量为0.01％-0.05％。
优选的，所述特地唑胺的含量为≤0.045％。
优选的，所述光学异构体杂质的含量为0.005％-0.06％；
优选的，所述光学异构体杂质的含量为0.01％-0.05％；
本发明提供的磷酸特地唑胺化合物杂质种类少且含量低，尤其是二聚物的含量大大降低，水分含量少，稳定性好，通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该化合物的生物利用度明显提高，疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。
本发明还提供了一种所述的磷酸特地唑胺化合物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
1)将磷酸特地唑胺粗品加入到水、甲醇的混合溶剂中，边搅拌边加入；
2)加热回流溶清后经0.45μm的微孔滤膜过滤，降温，保温；
3)再进一步降温，放置3-4小时，抽滤，滤饼以水、甲醇的混合溶剂洗涤，水和甲醇的体积比为1:2；
4)在一定的温度下真空干燥，得磷酸特地唑胺化合物。
上述制备方法步骤1)中所述搅拌速度为360～720转/分钟，加入速度为40～80毫升/分钟。
上述制备方法步骤1)中所述混合溶剂与磷酸特地唑胺粗品的体积质量比为20-30ml:1g，水和甲醇的体积比为1:2。
上述制备方法步骤2)中所述降温是指在1-2小时内将温度降到室温，所述保温是指在室温保持3小时；步骤3)中所述降温是指以5℃/h的速度降温至0—-5℃。
上述制备方法步骤4)中所述温度为35℃-45℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明所提供的磷酸特地唑胺化合物杂质种类少且含量低，尤其是二聚物的含量大大降低，水分含量少，稳定性好，通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该化合物的生物利用度明显提高，疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。
(2)本发明从磷酸特地唑胺的精制方法入手，通过大量的试验研究，发明了一种新的磷酸特地唑胺的精制方法，通过对结晶溶剂、温度及搅拌等条件的筛选及控制，收率大大提高，制备方法简单易操作，提高了制备的效率，降低了制备的成本。
附图说明：
图1：实验例1得到的血药浓度曲线
具体实施方式
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
有关物质检查方法：HPLC法
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(XB-C18,4.6x300nm，5μm)检测器：UV检测器
检测波长：300nm
流动相A：0.025mol/L碳酸氢铵溶液-乙腈(95:5)
流动相B：乙腈
流速：1.0ml/min
按下表进行线性梯度洗脱：
具体试验操作：
供试品溶液：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置50ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml,置10ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液：取特地唑胺对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈-水(80:20)溶解并稀释至刻度，摇匀：精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％-20％。再精密量取供试品溶液、对照品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
比旋度测定方法：中国药典2010年版二部附录VI E旋光度测定法。
具体试验操作：
供试品溶液，取本品约0.5g,精密称定，置50ml量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
将环境温度调节为20℃，将测定管用供试品溶液冲洗数次，缓缓注入供试品溶液适量(注意勿使发生气泡)，置于旋光计内检测读数，即得供试液的旋光度。读取旋光度3次，取3次的平均数计算。
加速试验：模拟上市包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行6个月加速试验。
长期试验：模拟上市包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下进行24个月长速试验。
实施例1磷酸特地唑胺化合物的制备方法
1)将采用CN102177156A实施例7方法制得的磷酸特地唑胺粗品加入到水、甲醇的混合溶剂中，边搅拌边加入，搅拌速度为360转/分钟，加入速度为50毫升/分钟，混合溶剂与磷酸特地唑胺粗品的体积质量比为30ml:1g，水和甲醇的体积比为1:2；
2)加热回流溶清后经0.45μm的微孔滤膜过滤，在1.5小时内将温度降到室温，在室温保持3小时；
3)再进一步以5℃/h的速度降温至-3.5℃，放置3.5小时，抽滤，滤饼以水、甲醇的混合溶剂洗涤，水和甲醇的体积比为1:2；
4)在45℃的温度下真空干燥，得磷酸特地唑胺化合物。
此方法收率为98.5％，所得的磷酸特地唑胺化合物纯度为99.707，采用HPLC测定法测定杂质种类6种，二聚物的含量0.024％，水分含量为0.8％。
以下为实施例2-20，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数及检测结果见表1。
实施例1的HPLC检测数据如表2。
实施例6的HPLC检测数据如表3。
实施例11的HPLC检测数据如表4。
对比例1：采用CN102177156A实施例9方法精制得到的磷酸特地唑胺化合物的杂质种类为8种，水分含量为5.7％，纯度为99.602％，HPLC检测数据如表5。
对比例2：采用CN101982468B实施例58制得的磷酸特地唑胺化合物的杂质种类为19种，水分含量为6.4％，纯度为95.961％，HPLC检测数据如表6。
对比例3：采用CN102439006A实施例7制得的磷酸特地唑胺化合物的杂质种类为18种，水分含量为6.7％，纯度为96.063％，HPLC检测数据如表7。
对比例4：采用CN104327119A实施例1制得的磷酸特地唑胺化合物的杂质种类为18种，水分含量为5.9％，纯度为95.923％，HPLC检测数据如表8。
对比例1-4采用的粗品与实施例的粗品来源一致，即采用CN102177156A实施例7方法制得的粗品。
表2
| Peak# | 杂质/化合物名称 | Ret.Time | RRet.Time | Area | Area％ | Resolution | Tailing Factor | Theoretical Plate# |
| 1 | 去甲基杂质 | 7.145 | 0.521 | 13630 | 0.051 | 0.000 | 1.046 | 234236 |
| 2 | 焦磷酸酯杂质 | 12.932 | 0.942 | 42828 | 0.161 | 28.187 | 1.151 | 137501 |
| 3 | 磷酸特地唑胺 | 13.722 | 1.000 | 26564654 | 99.707 | 4.225 | 1.567 | 54779 |
| 4 | 过烷基化磷酸化杂质 | 15.136 | 1.103 | 4353 | 0.016 | 7.315 | 1.849 | 158452 |
| 5 | 光学异构体杂质 | 16.772 | 1.222 | 4223 | 0.016 | 11.101 | 1.106 | 221334 |
| 6 | 二聚物杂质 | 17.661 | 1.287 | 6435 | 0.024 | 6.049 | 1.128 | 218004 |
| 7 | 特地唑胺 | 21.422 | 1.561 | 6658 | 0.025 | 22.910 | 1.226 | 11110 |
| 总计 | 26642781 | 100.000 |
表3
| Peak# | 杂质/化合物名称 | Ret.Time | RRet.Time | Area | Area％ | Resolution | Tailing Factor | Theoretical Plate# |
| 1 | 去甲基杂质 | 6.885 | 0.505 | 14848 | 0.060 | 0.000 | 1.186 | 246517 |
| 2 | 焦磷酸酯杂质 | 12.849 | 0.943 | 40190 | 0.164 | 25.308 | 1.418 | 136525 |
| 3 | 磷酸特地唑胺 | 13.627 | 1.000 | 24494775 | 99.683 | 4.276 | 1.710 | 58895 |
| 4 | 过烷基化磷酸化杂质 | 14.999 | 1.101 | 3934 | 0.016 | 7.357 | 1.977 | 163297 |
| 5 | 光学异构体杂质 | 16.587 | 1.217 | 4127 | 0.017 | 10.976 | 1.341 | 221782 |
| 6 | 二聚物杂质 | 17.458 | 1.281 | 5635 | 0.023 | 6.043 | 1.446 | 224248 |
| 7 | 特地唑胺 | 21.259 | 1.560 | 9281 | 0.038 | 23.848 | 1.284 | 6874 |
| 总计 | 24572790 | 100.000 |
表4
| Peak# | 杂质/化合物名称 | Ret.Time | RRet.Time | Area | Area％ | Resolution | Tailing Factor | Theoretical Plate# |
| 1 | 去甲基杂质 | 6.887 | 0.506 | 13215 | 0.053 | 0.000 | 1.218 | 245662 |
| 2 | UNK | 12.600 | 0.925 | 10111 | 0.041 | 24.907 | 1.120 | 140318 |
| 3 | 焦磷酸酯杂质 | 12.842 | 0.943 | 30680 | 0.123 | 1.761 | 1.699 | 134406 |
| 4 | 磷酸特地唑胺 | 13.620 | 1.000 | 24859606 | 99.637 | 4.265 | 1.663 | 58727 |
| 5 | 过烷基化磷酸化杂质 | 14.994 | 1.101 | 4908 | 0.020 | 11.547 | 1.337 | 245700 |
| 6 | 光学异构体杂质 | 16.581 | 1.217 | 9005 | 0.036 | 7.514 | 1.959 | 181113 |
| 7 | 二聚物杂质 | 17.455 | 1.282 | 13655 | 0.055 | 6.282 | 1.450 | 232830 |
| 8 | 特地唑胺 | 21.259 | 1.561 | 8967 | 0.036 | 24.053 | 1.238 | 7220 |
| 总计 | 24950146 | 100.000 |
表5
| Peak# | 杂质/化合物名称 | Ret.Time | RRet.Time | Area | Area％ | Resolution | Tailing Factor | Theoretical Plate# |
| 1 | 去甲基杂质 | 7.080 | 0.520 | 4481 | 0.018 | 0.000 | 1.264 | 223970 |
| 2 | UNK | 12.575 | 0.924 | 4686 | 0.018 | 25.063 | 1.129 | 245788 |
| 3 | 焦磷酸酯杂质 | 12.846 | 0.943 | 9840 | 0.039 | 2.007 | 0.914 | 138273 |
| 4 | 磷酸特地唑胺 | 13.616 | 1.000 | 25266115 | 99.602 | 4.170 | 1.640 | 54382 |
| 5 | 过烷基化磷酸化杂质 | 14.986 | 1.101 | 11159 | 0.044 | 7.068 | 1.194 | 8724 |
| 6 | UNK | 16.060 | 1.180 | 2924 | 0.012 | 7.333 | 1.372 | 213755 |
| 7 | 光学异构体杂质 | 16.523 | 1.213 | 35932 | 0.142 | 3.317 | 1.319 | 143745 |
| 8 | 二聚物杂质 | 17.452 | 1.282 | 19328 | 0.076 | 6.570 | 1.576 | 237578 |
| 9 | 特地唑胺 | 21.326 | 1.566 | 12527 | 0.049 | 24.579 | 2.493 | 151315 |
| 总计 | 25366992 | 100.000 |
表6
| Peak# | 杂质/化合物名称 | Ret.Time | RRet.Time | Area | Area% | Resolution | Tailing Factor | Theoretical Plate# |
| 1 | UNK | 12.607 | 0.924 | 2125 | 0.009 | 0.000 | 1.069 | 85045 |
| 2 | 焦磷酸酯杂质 | 12.848 | 0.942 | 47362 | 0.198 | 5.885 | 0.784 | 248306 |
| 3 | 开环杂质 | 13.158 | 0.965 | 6817 | 0.029 | 2.029 | 1.181 | 88076 |
| 4 | 磷酸特地唑胺 | 13.641 | 1.000 | 22927977 | 95.923 | 2.425 | 1.686 | 61286 |
| 5 | 过烷基化磷酸化杂质 | 15.006 | 1.100 | 307761 | 1.288 | 2.389 | 1.331 | 250643 |
| 6 | UNK | 15.907 | 1.166 | 9909 | 0.041 | 1.595 | 1.097 | 158578 |
| 7 | 光学异构体杂质 | 16.708 | 1.225 | 10773 | 0.045 | 6.699 | 1.119 | 474285 |
| 8 | UNK | 17.095 | 1.253 | 2078 | 0.009 | 2.569 | 1.245 | 166531 |
| 9 | 二聚物杂质 | 17.462 | 1.280 | 69695 | 0.292 | 7.368 | 2.133 | 159940 |
| 10 | UNK | 17.967 | 1.317 | 2624 | 0.011 | 2.429 | 1.476 | 67817 |
| 11 | 双磷酸酯杂质 | 19.893 | 1.458 | 212864 | 0.891 | 5.346 | 1.171 | 257510 |
| 12 | UNK | 20.048 | 1.470 | 4125 | 0.017 | 1.238 | 1.603 | 559414 |
| 13 | UNK | 20.248 | 1.484 | 6120 | 0.026 | 1.645 | 1.215 | 354654 |
| 14 | UNK | 20.434 | 1.498 | 6301 | 0.026 | 1.336 | 1.260 | 329613 |
| 15 | 特地唑胺 | 21.262 | 1.559 | 259851 | 1.087 | 9.181 | 1.158 | 307043 |
| 16 | UNK | 27.274 | 1.999 | 8286 | 0.035 | 34.869 | 1.162 | 378974 |
| 17 | 氯代物杂质 | 28.467 | 2.087 | 9286 | 0.039 | 6.255 | 1.219 | 212324 |
| 18 | UNK | 32.964 | 2.417 | 2382 | 0.010 | 18.571 | 1.274 | 437051 |
| 19 | UNK | 34.299 | 2.514 | 6217 | 0.026 | 5.166 | 1.520 | 159840 |
| 总计 | 23902554 | 100.000 |
表7
| Peak# | 杂质/化合物名称 | Ret.Time | RRet.Time | Area | Area％ | Resolution | Tailing Factor | Theoretical Plate# |
| 1 | UNK | 12.625 | 0.925 | 8717 | 0.035 | 0.000 | 1.160 | 125616 |
| 2 | 焦磷酸酯杂质 | 12.863 | 0.942 | 30876 | 0.123 | 1.732 | 0.725 | 269787 |
| 3 | 开环杂质 | 13.172 | 0.965 | 7143 | 0.029 | 2.012 | 1.183 | 90695 |
| 4 | 磷酸特地唑胺 | 13.652 | 1.000 | 24041742 | 96.063 | 2.380 | 1.659 | 57024 |
| 5 | 过烷基化磷酸化杂质 | 15.018 | 1.100 | 80486 | 0.322 | 7.162 | 2.174 | 154828 |
| 6 | UNK | 15.917 | 1.166 | 9844 | 0.039 | 6.197 | 1.091 | 151242 |
| 7 | 光学异构体杂质 | 16.716 | 1.224 | 12641 | 0.051 | 6.009 | 1.228 | 214659 |
| 8 | UNK | 16.842 | 1.234 | 342704 | 1.369 | 1.003 | 1.331 | 262625 |
| 9 | UNK | 17.098 | 1.252 | 2048 | 0.008 | 1.725 | 1.184 | 152212 |
| 10 | 二聚物杂质 | 17.467 | 1.279 | 15546 | 0.062 | 2.366 | 1.349 | 306592 |
| 11 | UNK | 17.974 | 1.317 | 3340 | 0.013 | 2.523 | 1.390 | 73318 |
| 12 | 双磷酸酯杂质 | 19.899 | 1.458 | 247012 | 0.987 | 9.375 | 1.157 | 300569 |
| 13 | UNK | 20.056 | 1.469 | 4328 | 0.017 | 1.251 | 1.611 | 572971 |
| 14 | UNK | 20.251 | 1.483 | 5268 | 0.021 | 1.602 | 1.227 | 348826 |
| 15 | UNK | 20.437 | 1.497 | 5358 | 0.021 | 1.340 | 1.201 | 335348 |
| 16 | 特地唑胺 | 21.270 | 1.558 | 191402 | 0.765 | 5.351 | 1.171 | 249793 |
| 17 | UNK | 27.269 | 1.997 | 6704 | 0.027 | 34.665 | 1.156 | 384678 |
| 18 | 氯代物杂质 | 28.473 | 2.086 | 7362 | 0.029 | 6.180 | 1.137 | 476381 |
| 19 | UNK | 34.300 | 2.512 | 4588 | 0.018 | 28.246 | 1.437 | 283780 |
| 总计 | 25027108 | 100.000 |
表8
| Peak# | 杂质/化合物名称 | Ret.Time | RRet.Time | Area | Area％ | Resolution | Tailing Factor | Theoretical Plate# |
| 1 | UNK | 12.604 | 0.924 | 4739 | 0.019 | 0.000 | 1.101 | 106598 |
| 2 | 焦磷酸酯杂质 | 12.842 | 0.942 | 9787 | 0.040 | 1.657 | 1.091 | 148471 |
| 3 | 开环杂质 | 13.152 | 0.965 | 6874 | 0.028 | 2.006 | 1.185 | 89790 |
| 4 | 磷酸特地唑胺 | 13.636 | 1.000 | 23336428 | 95.961 | 2.459 | 1.680 | 62480 |
| 5 | 过烷基化磷酸化杂质 | 15.001 | 1.100 | 75969 | 0.312 | 6.993 | 2.108 | 121496 |
| 6 | UNK | 15.903 | 1.166 | 10790 | 0.044 | 5.805 | 1.242 | 211445 |
| 7 | 光学异构体杂质 | 16.705 | 1.225 | 39722 | 0.163 | 5.833 | 0.761 | 238637 |
| 8 | UNK | 16.831 | 1.234 | 6512 | 0.027 | 1.004 | 1.455 | 350999 |
| 9 | UNK | 17.093 | 1.254 | 2088 | 0.009 | 1.845 | 1.204 | 160058 |
| 10 | 二聚物杂质 | 17.461 | 1.281 | 322024 | 1.324 | 2.374 | 1.329 | 251285 |
| 11 | UNK | 17.967 | 1.318 | 2921 | 0.012 | 2.394 | 1.413 | 64625 |
| 12 | 双磷酸酯杂质 | 19.892 | 1.459 | 254698 | 1.047 | 9.041 | 1.156 | 308735 |
| 13 | UNK | 20.046 | 1.470 | 4202 | 0.017 | 1.263 | 1.611 | 622882 |
| 14 | UNK | 20.246 | 1.485 | 5823 | 0.024 | 1.684 | 1.230 | 357032 |
| 15 | UNK | 20.433 | 1.498 | 5960 | 0.025 | 1.334 | 1.215 | 321541 |
| 16 | 特地唑胺 | 21.260 | 1.559 | 205211 | 0.844 | 5.261 | 1.174 | 249249 |
| 17 | UNK | 27.270 | 2.000 | 7678 | 0.032 | 34.478 | 1.146 | 374265 |
| 18 | 氯代物杂质 | 28.464 | 2.087 | 5451 | 0.022 | 5.647 | 1.490 | 216754 |
| 19 | UNK | 32.962 | 2.417 | 2343 | 0.010 | 19.572 | 0.948 | 375717 |
| 20 | UNK | 34.295 | 2.515 | 9373 | 0.039 | 6.428 | 1.115 | 471408 |
| 总计 | 24318594 | 100.000 |
表9杂质/化合物名称
对实施例2-5所制得的磷酸特地唑胺化合物进行HPLC检测，所得结果同实施例1；对实施7-10所制得的磷酸特地唑胺化合物进行HPLC检测，所得结果同实施6；对实施12-20所制得的磷酸特地唑胺化合物进行HPLC检测，所得结果同实施11。由上述试验结果可知本发明所提供的磷酸特地唑胺化合物杂质种类少且含量低，尤其是二聚物的含量大大降低，水分含量少。
经过6个月加速试验及24个月长期试验后，本发明的产品杂质种类不变，水分含量保持在1.0％以下，纯度均保持在99.6％以上。而对比例则变化较大，对比例1杂质种类增加至11种，水分含量增加至8.0％，纯度降低至95％以下；对比例2杂质种类不变，水分含量增加至8.4％，纯度降低至90.2％；对比例3杂质种类增加至20种，水分增加至7.8％，纯度降低至91.3％。对比例4经过6个月加速试验，杂质种类不变，水分增加至为8.3％，纯度降低至91.0％。
实验例1：生物利用度试验
1材料与方法
1.1药品和试剂
试验品：实施例1、对比例1；碳酸氢铵溶液、乙腈为色谱纯试剂，其他试剂均为分析纯。
1.2仪器Waters481系列HPLC仪(美国Waters公司)；TGL-16G高速冷冻离心机(上海医用仪器厂)；离心沉淀机(上海手术器械厂)；XW-80型旋涡混合器。
1.3研究对象
健康志愿者10名，男性，年龄(22.5±1.5)a，身高(175±3)cm，体重(66±4)kg。肝肾功能、血尿常规和ECG正常。试验前l月开始至试验结束，禁服任何其他药物，试验期间禁烟、酒、茶及含上述成分的食品和饮料。
1.4给药方案和血样采集
受试者随机分成2组，分别给药200mg，l周后进行同体交叉给药。给药前第1晚餐后开始禁食，第二天早上给药，200ml温开水送服，给药后2小时内不喝水，不吃食物。给药前抽取空白血，给药后7、14、20、30、45、60、75、90、120、150、180和210min分别抽取肘静脉血2ml，收集于加有肝素钠的离心管内，3000r/min离心10min，分离得血浆。取0.5ml血浆，加15μl冰醋酸，-20℃冷冻备用。
1.5血样预处理及HPLC测定条件
取上述血样，加入0.5ml甲醇沉淀蛋白，混合lmin，高速离心(14000r/min，4℃)30min，取上清液50μl，HPLC测定。
测定条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(XB-C18,4.6x300nm，5μm)，柱温30℃，流动相为0.025mol/L碳酸氢铵溶液-乙腈(95:5)，流速1.0ml/min。
1.6数据处理
将受试者的血药浓度-时间数据进行有关药物动力学参数求算，以梯形面积法计算血药浓度-时间曲线下面积(AUC)，以消除相时间对浓度的对数进行回归的直线斜率计算半衰期(t1/2)，峰浓度(Cmax)和达峰时间(tmax)为实测值，得到血药浓度曲线如图1所示。
2统计分析
采用PKS药动学程序分析血药浓度数据，同类参数间进行t检验，P<0.05表示差异有显著性。结果表明实施例和对比例的主要药动学参数Cmax、t1/2、MRT、AUC和tmax差异有显著性(P<0.05)。
对其他实施例进行了相同的生物利用度试验，得到的结果同实施例1，对其他对比例进行了相同的生物利用度试验，得到的结果同对比例1，由此可以看出本发明的本发明制备的磷酸特地唑胺化合物的生物利用度显著高于现有技术。
实验例2：治疗MRSA肺炎的疗效和安全性评价
1.1一般资料
选取耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)肺炎患者72例，所有患者均经临床症状、体征、实验室检查、影像学检查诊断为重症肺炎，并且其痰液细菌培养结果均为MRSA感染。排除对磷酸特地唑胺过敏的患者。将所有患者按随机数字表法均分为实施例1组和对比例1组。实施例1组男性22例，女性14例，年龄56～78岁，平均(69.00±8.42)岁；对比例1组男性21例，女15例，年龄53～72岁，平均(67.00±9.15)岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
1.2治疗方法
常规给予两组患者基础治疗，如化痰、止咳、营养支持等。两组患者分别服用磷酸特地唑胺200mg/qd。两组患者疗程均为10d。
1.3疗效和安全性评价
根据原卫生部2004年颁发的《抗菌药物临床应用指导原则》将临床疗效分为4个级别。痊愈：治疗后患者的症状、体征、实验室及病原学检查均正常；显效：治疗后病情明显好转，但上述4个检查项目中有1个未完全恢复正常；进步：治疗后病情得到改善，但不明显；无效：治疗后72h病情未见明显好转甚至有加重趋势，需换用其他抗菌药物治疗。总有效率＝(痊愈例数+显效例数)/总例数×100％。细菌学疗效的评定可分为5个级别。清除：患者治疗结束后取标本进行病原菌培养的结果为阴性；假定清除：患者治疗结束后的症状显著改善，但是未能收集到标本；未清除：患者治疗结束后症状部分改善，标本病原菌培养结果仍为阳性；替换：标本的病原菌培养结果中MRSA被清除，但是又检查出其他病原菌，临床无症状且不需要治疗；再感染：标本病原菌培养结果中MRSA被清除，但是又检查出其他病原菌，且出现症状需要临床再治疗。细菌清除率＝(清除例数+假定清除例数)/总例数×100％。安全性评价方面，对患者在治疗过程中的一切与用药有关的不良反应进行记录，同时进行血、尿常规及肝、肾功能的检测。按照与药物有关、可能有关、可能无关、无关和无法评价5级来评价临床不良反应及实验室检查结果异常与所用药物之间的关系，将与药物有关、可能有关定位为不良反应，分别计算两组患者不良反应发生率。
1.4统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件处理数据。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验和Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者临床疗效比较治疗结束后，实施例1组患者的总有效率显著高于对比例1组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，详见表10。
表10两组患者临床疗效比较(例)
2.2两组患者细菌学疗效比较
治疗结束后，实施例1组患者的细菌清除率显著高于对比例1组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，详见表11。
表11两组患者细菌学疗效比较(例)
2.3两组患者不良反应比较
治疗过程中实施例1组1例患者发生腹泻，1例患者发生头痛，总的不良反应发生率为5.56％。对比例1组2例患者发生腹泻，2例患者发生恶心，1例患者发生呕吐，1例患者发生头痛，1例患者发生头晕，1例患者发生血小板减少，1例患者发生血红蛋白减少，总的不良反应发生率为25.00％。两组患者不良反应发生率比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，详见表12。发生血小板减少的患者均已应用药物超过12d，停药后恢复正常；其余发生不良反应的患者均选择继续用药，对症治疗后不良反应症状好转。
表12两组患者不良反应比较(例)
对实施例2-20所制得的磷酸特地唑胺化合物也进行了相同试验，总有效率在91％-96％，细菌清除率在94％-98％，不良反应发生率均小于6％。对比例2-4也进行了相同的试验，总有效率为68％-85％，细菌清除率为75％-82％，不良反应发生率均小于23％-31％，实施例与对比例的比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，由此可以看出本发明的本发明制备的磷酸特地唑胺化合物的疗效及不良反应均优于现有技术，对MRSA抗菌活性显著提高。
Claims (3)
1.一种磷酸特地唑胺化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）将磷酸特地唑胺粗品加入到水、甲醇的混合溶剂中，边搅拌边加入；
2）加热回流溶清后经0.45μm的微孔滤膜过滤，降温，保温；
3）再进一步降温，放置3~4小时，抽滤，滤饼以水、甲醇的混合溶剂洗涤，水和甲醇的体积比为1:2；
4）在一定的温度下真空干燥，得磷酸特地唑胺化合物；
步骤1）中所述搅拌速度为360～720转/分钟，加入速度为40～80毫升/分钟；步骤1）中所述混合溶剂与磷酸特地唑胺粗品的体积质量比为20-30ml:1g，水和甲醇的体积比为1:2。
2.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述降温是指在1~2小时内将温度降到室温，所述保温是指在室温保持3小时；步骤3）中所述降温是指以5℃/h的速度降温至0~-5℃。
3.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺化合物的制备方法，其特征在于步骤4）中所述温度为35℃~45℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |